Akutt megakaryoblastisk leukemi - Acute megakaryoblastic leukemia

Akutt megakaryoblastisk leukemi
AML-M7, benmargseksjon.jpg
AML-M7, benmargseksjon
Spesialitet Hematologi , onkologi

Akutt megakaryoblastisk leukemi ( AMKL ) er livstruende leukemi der ondartede megakaryoblaster sprer seg unormalt og skader forskjellige vev. Megakaryoblaster er de mest umodne forløpercellene i en blodplate- dannende slekt; de modnes til promegakaryocytter og til slutt megakaryocytter som celler kaster membranlukkede partikler, dvs. blodplater, ut i sirkulasjonen. Blodplater er kritiske for normal koagulering av blod. Mens ondartede megakaryoblaster vanligvis er de dominerende prolifererende og vevskadelige cellene, er deres tilsvarende ondartede etterkommere, promegakaryocytter og megakaryocytter, variable bidragsytere til maligniteten.

AMKL blir ofte sett på som en undertype av akutt myeloid leukemi (AML). Mer formelt er den klassifisert under AML- M7- kategorien i den fransk-amerikanske-britiske klassifiseringen og av Verdens helseorganisasjon fra 2016 i AML-ikke ellers spesifisert underkategori.

Akutt megakaryoblastisk leukemi faller inn i tre forskjellige grupper som avviker i underliggende årsaker, presentasjonsalder, respons på terapi og prognoser. Disse gruppene er: AMKL forekommer hos små barn med Downs syndrom , dvs. DS-AMKL; AMKL forekommer hos barn som ikke har Downs syndrom, dvs. ikke-DS-AMKL (også kalt pediatrisk akutt megakaryoblastisk leukemi eller pediatrisk AMKL); og AMKL forekommer hos ikke-DS voksne, dvs. voksen-AMKL. AMKL, selv om det er sjeldent, er den vanligste formen for AML i DS-AMKL, og forekommer ~ 500 ganger oftere hos barn med Downs syndrom enn hos barn uten Downs syndrom; ikke-DS-AMKL og voksen-AMLK er sjeldne, og utgjør <1% av alle personer som er diagnostisert som i AML-M7-kategorien av leukemi.

DS-AMKL

Patofysiologi

Hovedartikkel: Transient myeloproliferative disease

Personer med Downs syndrom har nesten alltid tre i stedet for de normale to kopiene av kromosom 21 . Ekstrakopiene av nøkkelkromosom 21-gener ligger til grunn for deres økte følsomhet for AMKL ved å fremme utviklingen av en bestemt type inaktiverende mutasjon i GATA1- genet. De GATA1 gen befinner seg på X-kromosomet og koder for to transkripsjonsfaktorer , GATA1 og en kortere versjon, GATA1-S. GATA1 og GATA1-S bidrar til å regulere ekspresjon av gener som styrer modning av megakaryoblaster til promegakaryocytter, megakaryocytter og blodplater, så vel som modning av erytroblaster til røde blodlegemer . GATA1-S virker mindre aktiv enn GATA1 når det gjelder å kontrollere noen av genene som fremmer megakaryoblastmodning, men mer aktiv enn GATA1 når det gjelder å stimulere megakaryoblastproliferasjon. Ulike GATA1- mutasjoner som får dette genet til å lage GATA1-S, men som ikke klarer å lage GATA1, resulterer i overdreven spredning av blodplateforløperceller, reduksjon i nivået av blodplater i sirkulasjon, mild reduksjon i nivået av sirkulerende røde blodlegemer og utvikling av forbigående myeloproliferativ sykdom (TMD). TMD er en lidelse som involverer overdreven spredning av ikke-ondartede megakaryoblaster og nedstigende celler på grunn av de siterte trunkerende mutasjonene i GATA1- genet. TMD er en nødvendig forgjenger for DS-AMKL.

Downs syndromfostre og nyfødte med en av de siterte typene GATA1-avkuttende mutasjoner er i sjeldne tilfeller asymptomatiske (dvs. stille TMD), men viser oftere i utero eller i løpet av de første månedene med levende akkumuleringer av umodne megakaryoblaster i, og noen ganger livstruende skade. til, fostrets bloddannende organ, leveren og annet vev. Mens det er dødelig i opptil 20% av tilfellene, ~ 80 av spedbarn med TMD komme seg fullstendig fra sykdommene innen 4 måneder. Imidlertid utvikler ~ 10% av individer med en historie med symptomatisk eller lydløs TMD DS-AMKL innen 4 år. I løpet av dette intervallet kan disse individene tilegne seg somatiske mutasjoner i de av deres megakaryoblaster som bærer den opprinnelige trunkerende GATA1-mutasjonen. Disse nylig ervervede mutasjonene ser ut til å skyldes interaksjoner av GATAT1-avkuttende mutasjoner med overdreven kopier av kromosom 21-gener. Genene som lider disse mutasjoner omfatter TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (som er genet for mikroRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS og SH2B3 . Minst én, men sannsynligvis flere av disse mutasjonene, enten de forekommer hos individer med lydløs eller symptomatisk TMD, antas å være ansvarlige for eller å bidra til utviklingen av DS-AMKL.

Sjeldne tilfeller av forbigående myeloproliferativ sykdom og DS-AMKL forekommer hos personer som ikke har Downs syndrom. Disse individene har vanligvis en historie med TMD og har alltid megakaryoblaster som bærer ekstra kopier av nøkkelkromosom 21-gener, avkuttende mutasjoner i GATA1 , og somatiske mutasjoner i ett eller flere av genene som er oppført i forrige avsnitt. Disse individene har ekstra kopier av bare en del av genene på kromosom 21. Denne dupliseringen av bare noen kromosom 21-gener skyldes: a) Robertsoniske translokasjoner , hvor en del av kromosom 21 er duplisert på et annet kromosom; b) delvis trisomi 21, hvor bare en del av kromosom 21 er duplisert); c) et isokromosom , hvor kromosom 21 inneholder to lange, men ingen korte armer); eller d) duplikasjoner, hvor ekstra kromosom 21-gener er på denne eller andre kromosomer. AMKL som forekommer hos disse personene er klassifisert som DS-AMKL.

Presentasjon

DS-AMKL presenteres oftest hos barn 1–2 år, men nesten alltid under 4 år som har en historie med TMD. Gitt denne historien blir disse barna vanligvis fulgt opp medisinsk med komplette blodtellingstester . og derfor ofte til stede med forhøyede blodnivåer av unormalt forekommende blodplater og blodplateforløperceller, spesielt megakaryoblaster, og reduserte blodnivåer av røde blodlegemer. DS-AMKL utvikler seg vanligvis sakte med rammede barn som gradvis utvikler stadig mer alvorlige endringer i blodtallene, og sakte utvikler symptomer på denne utviklingen som tretthet og kortpustethet på grunn av anemi. I tilfeller av avansert sykdom kan individer med DS-AMKL presentere tegn og symptomer som er mer typiske for akutte myeloide leukemiske sykdommer som leverforstørrelse, miltforstørrelse, leukemi cutis (dvs. hudknuter forårsaket av leukemiske infiltrater) eller leukostase (dvs. en nødssituasjon der overdreven økning i sirkulerende eksplosjonsceller (dvs. tidlig forløper) celler plugger mikrosirkulasjonen for å forårsake livstruende hjerte-, lunge- og nevrologiske dysfunksjoner).

Diagnose

Diagnosen av DS-AMKL hos små barn er indikert av: en historie med TMD; funn av økt tilstedeværelse av eksplosjonsceller (f.eks. ≥20% av kjernefysiske celler) som har megakaryoblastfenotypen i blod og / eller beinmarg som definert av morfologien til disse cellene i blod eller beinmargsflekker; unnlatelse av å få tak i benmargsaspirasjon på grunn av margfibrose ; og immunfenotypebaserte analyser av blodplateforløperceller, som bestemt ved strømningscytometri og immunhistokjemi . Ondartede megakaryoblaster er vanligvis mellomstore til store celler med et høyt atom-cytoplasmisk forhold . Kjerne kromatin er tett og homogen. Det er sparsomt, variabelt basofilt cytoplasma som kan være for vakuolert . En uregelmessig cytoplasmatisk grense blir ofte notert i noen av megakaryoblaster, og noen ganger er projeksjoner som ligner spirende atypiske blodplater til stede. Megakaryoblasts mangler myeloperoxidase (MPO) aktivitet og beis negativt med Sudan Svart B . De er alfa-naftylbutyratesterase-negative og manifesterer variabel alfa-naftylacetatesterase-aktivitet, vanligvis i spredte klumper eller granuler i cytoplasmaet. PAS-diastasefarging varierer fra negativ til fokal eller granulær positivitet til sterkt positiv. Immunokjemiske analyser, ofte utført av flowcytometri, av overflateantigenene på leukemiske eksplosjonsceller er positive for CD41 , CD42b , CD51 og Von Willebrand-faktor i AMKL, men ikke leukemi som involverer maligne celler som ikke er blodplater.

Der indikert og tilgjengelig, støttes diagnosen av DS-AMKL videre av; immunfenotypeanalyse ved bruk av monoklonalt antistoff rettet mot megakaryocyttbegrenset antigen ( CD41 og CD61 ) og DNA-sekvensering for å oppdage GATA1- mutasjoner som er anslått å få genet til å lage GATA1-S, men ikke GATA1-transkripsjonsfaktorer.

Behandling

De kjemoterapiregimer som brukes for alle typer AMKL er lik de som brukes for AML. En endelig bekreftelse av sikkerhet og effekt fase 3- studien besto av 4 sykluser av induksjonsbehandling med cytarabin og daunorubicin etterfulgt av et enkelt intensiveringsforløp bestående av cytarabin og L-asparaginase , og avsluttet med et konsentrasjonsforløp i sentralnervesystemet på 3 tilleggsdoser. av intratekalt cytarabin. Doseringene av cytoarabin i denne studien ble holdt lave fordi DS-AMKL-pasienter viste seg å være svært utsatt for de toksiske effektene av regimet som brukte en høyere cytarabin-dose for å behandle AML. Lavdose-cytarabinregimet oppnådde gode resultater i DS-AMKL med relativt redusert total toksisitet og anbefales for tiden som et foretrukket behandlingsregime for sykdommen.

Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (dvs. transplantasjon av stamceller avledet fra individet som ble transplantert) forbedret ikke tilbakefallfri overlevelse i en stor studie av DS-AMKL. Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (dvs. transplantasjon av stamceller avledet et annet individ) har gitt bedre sykdomsfrie overlevelsesresultater enn autolog transplantasjon, og, basert på nylige ukontrollerte studier, bør vurderes i DS-AMKL-tilfeller som har gått tilbake etter deres første cellegift- indusert fullstendig remisjon.

Prognose

Den 5-årige hendelsesfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse og total overlevelsesrate i den kliniske fase 3-studien i DS-AMKL var henholdsvis 79, 89, 84 prosent. Andre studier som bruker et behandlingsregime som ligner på det som ble brukt i fase 3 klinisk studie, rapporterer total overlevelsesrate på ~ 80% og langtidsoverlevelser på 74-91%. Imidlertid har DS-AMKL-pasienter som får tilbakefall etter cellegift, langt dårligere utsikter med 3 års total overlevelsesrate i en studie på bare 26%. Det ser også ut til å være liten rolle for stamcelletransplantasjon i DS-AMKL gitt suksessen til første cellegift og de relativt dårlige resultatene hos DS-AMKL-pasienter som fikk denne transplantasjonen.

Ikke-DS-AMKL

Patofysiologi

Den vanligste genetiske abnormiteten som forekommer i ikke-Down-AMKL er en ikke-gjensidig translokasjon mellom den korte eller p-armen i posisjon 13 på kromosom 1 (dvs. 1p13) og p-armen i posisjon 13 på kromosom 22 (dvs. 22p13). Ikke-gjensidig translokasjon er utveksling av gener mellom to kromosomer som ikke er homologer , dvs. som ikke er kopier fra mor og far av samme kromosom. Denne spesielle translokasjonen, betegnet t (1; 22) (p13; q13), forekommer hovedsakelig hos spedbarn, men ses også hos barn opp til 7 år med ikke-DS-AMKL. Denne translokasjonen involverer RBM15- genet på kromosom 1 og MKL1- genet (også kalt MRTFA) på kromosom 22 for å skape et RBM15-MKL1- fusjonsgen . Studier på mus indikerer at Mkl1- genet (bare den første bokstaven i et musegen er kapitalisert) produktet, MKL1, samhandler med transkripsjonsfaktoren SRF for å stimulere ekspresjon av forskjellige gener. MKLl kreves for modning av musemakakaryoblaster: i fravær, spres megakaryoblaster og promegakaryocytter unormalt mens megakaryocytter er få i antall og har en unormal morfologi . Musestudier indikerer også at produktet av Rbm15, RMB15, samhandler med Nuclear receptor co-repressor 1 , Nuclear receptor co-repressor 2 (også kalt SMRT) og RBPJ- kjerneproteiner for å undertrykke ekspresjonen av forskjellige gener som er involvert i modningen av blodplate-, myeloide og lymfocyttforløperceller . Som en konsekvens virker RBM15-MKL1-fusjonsproteinet på en uregulert måte for å undertrykke MKL1-målrettede gener mens de stimulerer RPBJ-målgener. Dette forårsaker en overaktiv Notch-signalvei og blant annet abnormiteter, utvidelse av fosterhematopoiesis og utvikling av AMKL hos en liten prosentandel av voksne mus. Det antas at disse hendelsene må ledsages av andre, ennå ikke definerte, onkogene (dvs. kreftfremkallende) hendelser for å forklare utviklingen av human ikke-ned AMKL. Et stort antall andre genetiske abnormiteter er assosiert med utviklingen av ikke-DS-AMLK. Disse inkluderer komplekse kromosomale omlegginger og økning i antall kopier av forskjellige gener. Foruten t (1; 22) (p13; q13) translokasjon, inkluderer vanlige genetiske abnormiteter i en studie av 372 individer diagnostisert med ikke-DS-AMKL: omlegging av gener i posisjon 23 på den lange (dvs. q) armen til kromosom 11 ; inversjon av kromosom 16 som forekommer mellom p13.3 og q24.3 betegnet som inv (16) (p13.3q24.3) som resulterer i produksjon av et CBFA2T3 - GLIS2 fusjonsprotein; og økninger i kromosontall fra en normal på 46 til hvor som helst fra 47 til> 50. Forholdet mellom disse og de mange andre genetiske abnormitetene som er oppdaget i ikke-Down-AMKL til sykdommens utvikling krever ytterligere undersøkelser.

Presentasjon

Ikke-DS-AMKL forekommer hos nyfødte, spedbarn og barn i alle aldre. Bortsett fra mangelen på Downs syndrom, ingen historie med TMD og forekomster hos barn som kan være> 4 år, er personer med ikke-DS-AMKL tilstede med mange av symptomene, tegnene og hematologiske funn sett i DS-AMKL . Imidlertid er ikke-DS-AMKL en mer aggressiv og raskt utviklende lidelse enn DS-AMKL. Ikke desto mindre er presentasjonen av ikke-DS-AMKL også som DS-AMKL ved at den ikke ofte ledsages av ett eller flere ekstramedullære tegn eller symptomer på sykdommen som leverforstørrelse, miltforstørrelse, leukemi cutis og leukostase.

Diagnose

Diagnosen av ikke-DS-AMKL stilles hos barn som ikke har Downs syndrom, men som har de samme kliniske symptomene, tegnene, hematologiske avvikene og spesialiserte laboratoriefunn som sett i DS-AMKL. Disse barna skal bære en eller flere av de genetiske avvikene forbundet med sykdommen, men ikke de inaktiverende GATA1-mutasjonene, ekstra kopier av kromosom 21-gener eller andre genetiske abnormiteter forbundet med DS-AMKL. Ikke-DS-AMKL har mange kliniske og laboratoriefunksjoner som ligner på og må skilles fra akutt panmyelose med myelofibrose , en lidelse preget av benmargsfibrose, unormale megakaryocytter, makrocytisk erytropoese , defekter i nøytrofilproduksjon, reduserte blodnivåer i de fleste sirkulerende celler dvs. pancytopeni ), og lave nivåer av sirkulerende eksplosjonsceller. Analyser av sirkulerende og beinmargseksplosjonsceller for funksjoner av AMKL (se Diagnose-delen av DS-AMKL) og genetiske avvik er nyttig for å skille mellom de to sykdommene.

Behandling

I en gjennomgang av 153 pasienter som ble behandlet for ikke-DS-AMKL mellom 1990 og 2014 med forskjellige intensive cellegiftprotokoller som inkluderte cytarabin, et antracyklin (f.eks. Daunorubicin , doxorubicin ), og i 25% av tilfellene human stamcelletransplantasjon, sannsynligheten for total 4 års overlevelsesrate , sannsynlighet for 4 års hendelsesfri overlevelse og sannsynlighet for 4 års kumulativ tilbakefall var henholdsvis 56, 51 og 29%. Et nyere behandlingsregime som ligner på det som brukes til å behandle DS-AMKL som beskrevet ovenfor (bortsett fra at det bruker den høye dosen cytarabin som brukes til å behandle AML) gir bedre resultater og har blitt anbefalt for ikke-DS-AMKL. Svaret på dette regimet nærmet seg det som er sett i ikke-DS-AMKL, dvs. at det er fullstendig remisjon og estimert overlevelsesrate på 10 år var begge 76%. I likhet med DS-AMKL-behandlingsregimer, bør allogen i stedet for autolog stamcellebenmargstransplantasjon vurderes i ikke-DS-AMKL-tilfeller som har fått tilbakefall etter deres første cellegiftinduserte fullstendige remisjon. Ytterligere studier kan indikere at denne nylige kreftkjemoterapiregimen pluss allogen benmargstransplantasjon i tilfeller som får tilbakefall etter den første remisjonen er den foretrukne behandlingen for ikke-DS-AMKL.

Prognose

I en gjennomgang av 153 pasienter som ble behandlet for ikke-DS-AMKL mellom 1990 og 2014 med forskjellige intensive cellegiftprotokoller som inkluderte cytarabin, et antracyklin (f.eks. Daunorubicin , doxorubicin ), og i 25% av tilfellene menneskelig stamcelletransplantasjon, sannsynligheten for total 4 års overlevelsesrate , sannsynlighet for 4 års hendelsesfri overlevelse og sannsynlighet for 4 års kumulativ tilbakefall var henholdsvis 56, 51 og 29%. Pasienter med ikke-DS-AMKL gitt behandlingsregimet beskrevet for DS-AMKL ovenfor, hadde en mye bedre prognose enn pasienter behandlet med tidligere utarbeidet behandlingsregimer: deres totale overlevelsesrate ved bruk av dette regimet ble estimert til å være 76%.

Voksen-AMKL

Patofysiologi

Voksen-AMKL kan skyldes progresjon av andre myeloproliferative neoplasmer (MPN), nemlig kronisk myelogen leukemi , polycytemia vera , essensiell trombocytose og primær myelofibrose . I en gjennomgang av voksen-AMKL ble 25% av 49 tilfeller ansett som sekundære til en av disse MPN. Mekanismen bak disse tilfellene av sekundær AMKL er ukjent, selv om en inversjon i kromosom 3 i posisjonene q21 og q26, dvs. inv (3) (q21q26), ofte ses i disse sekundære tilfellene av voksen-AMKL.

Sjeldne tilfeller av voksen-AMKL har også mediastinum kimcelletumorer . Disse svulstene er maligniteter i kjønnsceller , dvs. primitive celler som gir opphav til sædceller og eggceller . Hos voksen-AMKL er mediastinale kimcelletumorer som er assosiert med voksen-AMKL ikke seminomer (dvs. stammer ikke fra sædcellelinjen) og forekommer før eller samtidig med diagnosen AMKL. De tre vanligste genetiske avvikene i benmargscellene til disse individene (representerer ~ 65% av alle tilfeller) var inversjoner i p-armen til kromosom 12, trisomi 8 og et ekstra X-kromosom. I flere av disse tilfellene var de genetiske avvikene i de ondartede blodplateforløpercellene like de i de ondartede mediastianale kimcellene. Disse resultatene og de av andre analyser antyder at de to malignitetene stammer fra en vanlig grunnleggende klon av celler (dvs. et sett med genetisk identiske celler).

Samlet sett er de vanligste genetiske avvikene som forekommer i voksen-AMKL den tidligere beskrevne inv ((3) (q21q26) inversjon, translokasjon mellom q-armen til kromosom 9 i posisjon 34 og q-armen til kromosom 22 i posisjon 11, dvs. t (9:22) (q34: q11), og forskjellige aberrasjoner i kromosom 5 eller kromosom 7. Aberrasjoner i de to sistnevnte kromosomene blir også ofte sett i en AML som er assosiert med myelodydplastiske relaterte endringer (dvs. overvekt av umodne blodceller i benmargen). Den underliggende malignitetsfremkallende mekanismen, hvis noen, bak disse genetiske avvikene krever ytterligere studier.

Presentasjon

Voksen-AMKL kan forekomme hos personer som har en tidligere diagnose av og / eller er tilstede med kronisk myelogen leukemi, polycytemia vera, essensiell trombocytose, primær myelofibrose eller mediastinal kimcelletumor. AMKL assosiert med mediastinale kimcelletumorer forekommer vanligvis hos yngre voksne, dvs. alderen 13–36 (gjennomsnittsalder 24). Tilfeller som forekommer hos barn i alderen ≤18 år, som representerer ~ 20% av alle tilfeller, kan betraktes i kategorien som ikke er DS-AMKL. Tilfeller av sykdommen som ikke er assosiert med mediastinale kimcelletumorer forekommer hos voksne som som gruppe har eldre medianalder rundt de 50-70 år gamle. Forstyrrelsen er langt mer fulminant enn ikke-DS-AMKL og DS-AMKL og har generelt mer alvorlige hematologiske symptomer (f.eks. Anemi-relatert) og en mye høyere forekomst av ekstramedullære manifestasjoner (f.eks. Organforstørrelse, leukemiskutis) enn sett i andre to former for AMKL.

Diagnose

Voksen-AMKL forekommer ofte hos voksne i sekstitallet og syttitallet, men kan sees hos ungdommer så unge som 13. Dets diagnose kan mistenkes i tilfeller som har en tidligere historie med MPN eller en historie eller nåværende funn som indikerer tilstedeværelsen av mediastinal blast celle svulst. I alle tilfeller hviler diagnosen voksen-AMKL på de samme bestemmelsene som brukes til å diagnostisere DS-AMKL, f.eks. Økte eksplosjonsceller i blod og / eller beinmarg, immunokjemisk bevis for at disse eksplosjonscellene bærer blodplatelinjespesifikke markører, og forekomst av genetiske avvik i disse eksplosjonscellene som har vært assosiert med sykdommen.

Behandling

Voksen-AMKL har fortsatt dårlig respons på behandlingsregimentene som brukes i DS-AMKL og ikke-DS-AMKL. Disse behandlingene har gitt fullstendig remisjonsrate på 43-50%.

Prognose

Prognosen for voksen-AMKL hos pasienter behandlet for sykdommen er langt under den for andre former for AMKL. Medianenes totale overlevelsestid er bare 18 til 41 uker med 5 års overlevelsesrate på bare 10-11 prosent. Store forbedringer i denne statistikken vil trolig kreve nye tilnærminger rettet mot de underliggende mekanismene som driver sykdommen.

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering