Alpha -1 antitrypsinmangel - Alpha-1 antitrypsin deficiency
| Alpha-1 antitrypsinmangel | |
|---|---|
| Andre navn | α1-antitrypsinmangel |
 | |
| Struktur av Alpha-1 antitrypsin | |
| Spesialitet | Pulmonologi , hepatologi , medisinsk genetikk |
| Symptomer | Kortpustethet , piping , gulaktig hud |
| Komplikasjoner | KOLS , skrumplever , nyfødt gulsott , pannikulitt |
| Vanlig start | 20 til 50 år gammel |
| Årsaker | Mutasjon i SERPINA1 -genet |
| Risikofaktorer | Northern European og iberiske herkomst |
| Diagnostisk metode | Basert på symptomer, blodprøver , genetiske tester |
| Differensialdiagnose | Astma |
| Behandling | Medisiner, lungetransplantasjon , levertransplantasjon |
| Medisinering | Bronkodilatatorer , inhalerte steroider , antibiotika , intravenøse infusjoner av A1AT -protein |
| Prognose | Forventet levetid ~ 50 år (røykere), nesten normal (ikke-røykere) |
| Frekvens | 1 av 2500 (europeere) |
Alpha-1 antitrypsinmangel ( A1AD eller AATD ) er en genetisk lidelse som kan føre til lungesykdom eller leversykdom . Lungeproblemer begynner vanligvis mellom 20 og 50 år. Dette kan føre til kortpustethet , tungpustethet eller økt risiko for lungeinfeksjoner . Komplikasjoner kan omfatte kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL), skrumplever , nyfødt gulsott eller pannikulitt .
A1AD skyldes en mutasjon i SERPINA1- genet som resulterer i ikke nok alfa-1 antitrypsin (A1AT). Risikofaktorer for lungesykdom inkluderer tobakkrøyking og miljøstøv . Den underliggende mekanismen innebærer blokkeret nøytrofil elastase og opphopning av unormal A1AT i leveren. Det er autosomalt co-dominant , noe som betyr at en defekt allel har en tendens til å resultere i mildere sykdom enn to defekte alleler. Diagnosen mistenkes basert på symptomer og bekreftes av blodprøver eller genetiske tester .
Behandling av lungesykdom kan omfatte bronkodilatatorer , inhalerte steroider og, når infeksjoner oppstår, antibiotika . Intravenøs infusjon av A1AT -proteinet eller ved alvorlig sykdom lungetransplantasjon kan også anbefales. Hos de med alvorlig leversykdom kan levertransplantasjon være et alternativ. Det anbefales å unngå røyking. Vaksinasjon mot influensa , pneumokokker og hepatitt anbefales også. Forventet levetid blant de som røyker er 50 år, mens den som ikke røyker er nesten normal.
Tilstanden rammer omtrent 1 av 2500 mennesker av europeisk avstamning. Alvorlig mangel forekommer hos omtrent 1 av 5000. Hos asiater er det uvanlig. Omtrent 3% av mennesker med KOL antas å ha tilstanden. Alpha-1 antitrypsinmangel ble først beskrevet på 1960-tallet.
Tegn og symptomer
Personer med A1AD kan utvikle kronisk obstruktiv lungesykdom ( emfysem ) i løpet av trettiårene eller førtiårene, selv uten å ha røyket , selv om røyking øker risikoen sterkt. Symptomene kan være kortpustethet (ved anstrengelse og senere i hvile), tungpustethet og sputumproduksjon . Symptomene kan minne om tilbakevendende luftveisinfeksjoner eller astma .
A1AD kan forårsake flere manifestasjoner forbundet med leversykdom, som inkluderer nedsatt leverfunksjon og skrumplever . Hos nyfødte kan alfa-1 antitrypsinmangel føre til tidlig gulsott, etterfulgt av langvarig gulsott. Mellom 3% og 5% av barna med ZZ-mutasjoner utvikler livstruende leversykdom, inkludert leversvikt. A1AD er en ledende årsak til levertransplantasjon hos nyfødte. Hos nyfødte og barn kan A1AD forårsake gulsott, dårlig fôring, dårlig vektøkning, hepatomegali og splenomegali .
Bortsett fra KOLS og kronisk leversykdom, har α 1 -antitrypsinmangel vært assosiert med nekrotiserende pannikulitt (en hudtilstand) og med granulomatose med polyangiitt der betennelse i blodårene kan påvirke en rekke organer, men hovedsakelig lungene og nyrene.
Genetikk
Serpin peptidase inhibitor, clade A, member 1 ( SERPINA1 ) er genet som koder for proteinet alfa-1 antitrypsin . SERPINA1 er lokalisert til kromosom 14q32. Over 75 mutasjoner av SERPINA1 -genet er identifisert, mange med klinisk signifikante effekter. Den vanligste årsaken til alvorlig mangel, PiZ, er en enkelt basepar-substitusjon som fører til en glutaminsyre til lysin mutasjon i posisjon 342 (dbSNP: rs28929474), mens PiS er forårsaket av en glutaminsyre til valin mutasjon i posisjon 264 (dbSNP : rs17580). Andre sjeldnere former har blitt beskrevet.
Patofysiologi
A1AT produseres hovedsakelig i leveren , noen produseres av enterocytter og monocytter , og en av funksjonene er å beskytte lungene mot nøytrofil elastase , et enzym som kan forstyrre bindevev. Normale blodnivåer av alfa-1 antitrypsin kan variere med analytisk metode, men er vanligvis rundt 1,0-2,7 g/l. I individer med piss, PiMZ og Pisz genotyper , samles blodnivåer av A1AT redusert til mellom 40 og 60% av normale nivåer; Dette er vanligvis tilstrekkelig for å beskytte lungene mot effekten av elastase hos mennesker som ikke røyker. Hos personer med PiZZ -genotypen er imidlertid A1AT -nivåene mindre enn 15% av det normale, og de vil sannsynligvis utvikle panlobulært emfysem i ung alder. Sigarettrøyk er spesielt skadelig for personer med A1AD. I tillegg til å øke den inflammatoriske reaksjonen i luftveiene , inaktiverer sigarettrøyk alfa-1 antitrypsin direkte ved å oksidere essensielle metioninrester til sulfoksidformer , noe som reduserer enzymaktiviteten med en faktor 2000.
Med A1AT -mangel er patogenesen av lungesykdommen forskjellig fra leversykdommen, som skyldes akkumulering av unormale A1AT -proteiner i leveren, noe som resulterer i leverskade. Som sådan virker lungesykdom og leversykdom med A1AT -mangel ikke relatert, og tilstedeværelsen av den ene ser ikke ut til å forutsi tilstedeværelsen av den andre. Mellom 10 og 15% av mennesker med PiZZ -genotypen vil utvikle leverfibrose eller levercirrhose , fordi A1AT ikke utskilles riktig og derfor akkumuleres i leveren. Den mutante Z -formen av A1AT -protein gjennomgår ineffektiv proteinfolding (en fysisk prosess der en proteinkjede oppnår sin endelige konformasjon). 85 prosent av den mutante Z -formen kan ikke skilles ut og forblir i hepatocytten. Nesten all leversykdom forårsaket av A1AT skyldes PiZZ -genotypen, selv om andre genotyper som involverer forskjellige kombinasjoner av muterte alleler (sammensatte heterozygoter) også kan resultere i leversykdom. En leverbiopsi vil i slike tilfeller avsløre PAS -positive, diastase -resistente inneslutninger i hepatocytter. I motsetning til glykogen og andre muciner som er diastasefølsomme (dvs. diastasebehandling deaktiverer PAS -farging), vil A1AT -mangelfulle hepatocytter farge med PAS selv etter diastasebehandling - en tilstand som derfor kalles "diastase -resistent". Akkumulering av disse inneslutningene eller kulene er hovedårsaken til leverskade ved A1AT -mangel. Imidlertid utvikler ikke alle individer med PiZZ genotype leversykdom ( ufullstendig penetrasjon ), til tross for tilstedeværelsen av akkumulert mutert protein i leveren. Derfor påvirker sannsynligvis ytterligere faktorer (miljømessige, genetiske, etc.) om leversykdom utvikler seg.
Diagnose
Gullstandarden for diagnosen for A1AD består av blodprøver for å bestemme fenotypen til AAT -proteinet eller genotypeanalyse av DNA. Leverbiopsi er gullstandarden for å bestemme omfanget av leverfibrose og vurdere forekomsten av skrumplever.
A1AT -mangel forblir udiagnostisert hos mange pasienter. Pasienter er vanligvis merket som å ha KOL uten en underliggende årsak. Det er anslått at omtrent 1% av alle KOL -pasienter faktisk har en A1AT -mangel. Testing anbefales hos personer med KOL, uforklarlig leversykdom , uforklarlig bronkiektase, granulomatose med polyangiitt eller nekrotiserende pannikulitt. Amerikanske retningslinjer anbefaler at alle mennesker med KOL testes, mens britiske retningslinjer kun anbefaler dette hos personer som utvikler KOL i ung alder med en begrenset røykehistorie eller med en familiehistorie. Den første testen som er utført er serum A1AT -nivå. Et lavt nivå av A1AT bekrefter diagnosen og videre vurdering med A1AT protein fenotyping og A1AT genotyping bør utføres senere.
Siden proteinelektroforese ikke helt skiller mellom A1AT og andre mindre proteiner ved alfa-1-posisjonen (agarosegel), kan antitrypsin måles mer direkte og spesifikt ved bruk av en nefelometrisk eller immunoturbidimetrisk metode. Dermed er proteinelektroforese nyttig for screening og identifisering av personer som sannsynligvis har mangel. A1AT analyseres ytterligere ved isoelektrisk fokusering (IEF) i pH-området 4,5-5,5, hvor proteinet migrerer i en gel i henhold til dets isoelektriske punkt eller ladning i en pH-gradient. Normal A1AT kalles M, da den vandrer mot midten av en slik IEF -gel. Andre varianter er mindre funksjonelle og kalles AL og NZ, avhengig av om de går proksimalt eller distalt til M -båndet. Tilstedeværelsen av avvikende bånd på IEF kan indikere tilstedeværelsen av alfa-1 antitrypsinmangel. Siden antallet identifiserte mutasjoner har overskredet antall bokstaver i alfabetet, har det blitt lagt til abonnementer på de siste funnene i dette området, som i Pittsburgh -mutasjonen beskrevet ovenfor. Siden hver person har to kopier av A1AT -genet, kan en heterozygot med to forskjellige kopier av genet ha to forskjellige bånd som vises ved elektrofokusering, selv om en heterozygot med en nullmutant som avskaffer uttrykket av genet, bare vil vise ett bånd. I blodprøveresultatene blir IEF -resultatene notert som f.eks. PiMM, hvor Pi står for proteasehemmer og "MM" er båndmønsteret til den personen.
Andre deteksjonsmetoder inkluderer bruk av enzymkoblede immunosorbentanalyser in vitro og radial immunodiffusjon . Alfa-1 antitrypsinnivåer i blodet avhenger av genotypen. Noen mutante former mislykkes i å brette seg skikkelig og er dermed målrettet mot ødeleggelse i proteasomet , mens andre har en tendens til å polymerisere , deretter beholdes de i det endoplasmatiske retikulum . Serumnivåene til noen av de vanlige genotypene er:
- PiMM: 100% (normal)
- PiMS: 80% av normalt serumnivå på A1AT
- PiSS: 60% av normalt serumnivå på A1AT
- PiMZ: 60% av normalt serumnivå på A1AT
- PiSZ: 40% av normalt serumnivå på A1AT
- PiZZ: 10–15% (alvorlig alfa-1 antitrypsinmangel)
Behandling
Behandling av lungesykdom kan omfatte bronkodilatatorer , inhalerte steroider og, når infeksjoner oppstår, antibiotika . Intravenøs infusjon av A1AT -proteinet eller ved alvorlig sykdom lungetransplantasjon kan også anbefales. Hos de med alvorlig leversykdom kan levertransplantasjon være et alternativ. Unngå røyking og vaksinasjon mot influensa , pneumokokker og hepatitt anbefales også.
Personer med lungesykdom på grunn av A1AD kan få intravenøse infusjoner av alfa-1 antitrypsin, avledet fra donert humant plasma. Denne forsterkningsterapien antas å stoppe sykdomsforløpet og stoppe ytterligere skade på lungene. Langsiktige studier av effektiviteten av A1AT-erstatningsterapi er ikke tilgjengelige. Det anbefales for øyeblikket at pasienter begynner med forstørrelsesbehandling først etter at emfysem -symptomer har begynt. Fra 2015 var det fire produsenter av IV -augmentasjonsterapi i USA, Canada og flere europeiske land. IV -terapier er standardmodus for levering av augmentasjonsterapi.
Leversykdom på grunn av A1AD inkluderer ingen spesifikk behandling, utover rutinemessig behandling for kronisk leversykdom. Tilstedeværelsen av skrumplever påvirker imidlertid behandlingen på flere måter. Personer med skrumplever og portalhypertensjon bør unngå kontaktsport for å minimere risikoen for miltskade . Alle mennesker med A1AD og skrumplever bør screenes for esophageal varices , og bør unngå alt alkoholforbruk . Ikke -steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bør også unngås, ettersom disse medisinene kan forverre leversykdom generelt og spesielt kunne akselerere leverskaden forbundet med A1AD. Forstørrelsesbehandling er ikke egnet for personer med leversykdom. Hvis progressiv leversvikt eller dekompensert skrumplever utvikler seg, kan levertransplantasjon være nødvendig.
Epidemiologi
Folk i Nord- Europa og iberiske herkomst er på høyeste risikoen for A1AD. Fire prosent av dem bærer PiZ -allelen ; mellom 1 av 625 og 1 i 2000 er homozygote .
En annen studie oppdaget en frekvens på 1 av 1550 individer. Den høyeste forekomsten av PiZZ -varianten ble registrert i de nordlige og vest -europeiske landene med en gjennomsnittlig genfrekvens på 0,0140. På verdensbasis har anslagsvis 1,1 millioner mennesker A1AT -mangel og omtrent 116 millioner er bærere av mutasjoner.
A1AD er en av de vanligste genetiske sykdommene over hele verden og den nest vanligste metabolske sykdommen som påvirker leveren.
Historie
A1AD ble oppdaget i 1963 av Carl-Bertil Laurell (1919–2001), ved University of Lund i Sverige. Laurell, sammen med en medisinsk beboer, Sten Eriksson, gjort den oppdagelse etter å merke seg at fravær av α 1 bandet på protein elektroforese i fem av 1500 sampler; tre av de fem pasientene ble funnet å ha utviklet emfysem i ung alder.
Koblingen med leversykdom ble gjort seks år senere, da Harvey Sharp et al. beskrevet A1AD i sammenheng med leversykdom.
Forskning
Rekombinante og inhalerte former for A1AT studeres. Andre eksperimentelle terapier er rettet mot forebygging av polymerdannelse i leveren.
Referanser
Eksterne linker
| Klassifisering | |
|---|---|
| Eksterne ressurser |