Zolpidem - Zolpidem
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Ambien, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a693025 |
| graviditet kategori |
|
| avhengighet ansvar |
Moderat |
| Veier administrasjon |
Ved munn (tablett), sublingual , oromucosal (spray), endetarm |
| Narkotika klasse | Nonbenzodiazepine , beroligende-hypnotisk |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 70% (gjennom munnen) |
| Proteinbinding | 92% |
| Metabolisme | Lever gjennom CYP3A4 og CYP1A2 |
| Metabolitter | (ZCA) zolpidem 6-karboksylsyre; (ZPCA) zolpidem fenyl-4-karboksylsyre |
| Handlingens begynnelse | ≤ 30 minutter |
| Eliminering halveringstid | 2,5–3 timer |
| Handlingens varighet | 3 timer |
| Utskillelse |
Nyre (56%) fekal (34%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.115.604 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 19 H 21 N 3 O |
| Molar masse | 307,397 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (hva er dette?) (bekreft)
| |
Zolpidem , blant annet solgt under merkenavnet Ambien , er en medisin som hovedsakelig brukes til kortsiktig behandling av søvnproblemer . Retningslinjer anbefaler at den bare brukes etter at kognitiv atferdsterapi for søvnløshet og atferdsendringer, for eksempel søvnhygiene , er prøvd. Det reduserer tiden til å sove med omtrent femten minutter, og ved større doser hjelper folk å sove lenger. Det tas gjennom munnen og er tilgjengelig i konvensjonelle tabletter, sublinguale tabletter eller munnspray .
Vanlige bivirkninger inkluderer søvnighet på dagtid , hodepine, kvalme og diaré. Andre bivirkninger inkluderer hukommelsesproblemer og hallusinasjoner . Den tidligere anbefalte dosen ble redusert i 2013 av US Food and Drug Administration (FDA) til 10 mg for menn med umiddelbar frigjøring og 5 mg for kvinner i et forsøk på å redusere somnolens neste dag . Nyere formuleringer med utvidet utgivelse inkluderer 6,25 mg for kvinner og 12,5 mg eller 6,25 mg for menn, noe som også forårsaker søvnighet neste dag når det brukes i høyere doser. I tillegg anbefales det ikke å kjøre neste morgen med verken høyere doser eller langtidsvirkende formulering. Mens flumazenil , en GABA A reseptor -antagonist , kan reversere zolpidem effekter, vanligvis støttebehandling er alt som er anbefalt i overdose.
Zolpidem er et ikke -benzodiazepin Z -legemiddel som virker beroligende og hypnotisk . Zolpidem er en GABA A -reseptoragonist av imidazopyridinklassen . Det virker ved å øke GABA -effektene i sentralnervesystemet ved å binde seg til GABA A -reseptorer på samme sted som benzodiazepiner . Den har vanligvis en halveringstid på to til tre timer. Dette øker imidlertid hos de med leverproblemer .
Zolpidem ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 1992. Det ble tilgjengelig som generisk medisin i 2007. Zolpidem er et Schedule IV -kontrollert stoff under Controlled Substances Act of 1970 (CSA). Mer enn ti millioner resepter fylles ut i året i USA, noe som gjør det til en av de mest brukte behandlingene for søvnproblemer. I 2019 var det den 47. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 15 millioner resepter.
Medisinske bruksområder
Zolpidem er merket for kortvarig (vanligvis omtrent to til seks uker) behandling av søvnløshet med lavest mulig dose. Den kan brukes til både å forbedre søvnutbrudd , ventetid for søvnstart og sovne.
Retningslinjer fra NICE , European Sleep Research Society og American College of Physicians anbefaler medisiner mot søvnløshet (inkludert muligens zolpidem) bare som en annen behandling etter at ikke-farmakologiske behandlingsalternativer er prøvd (f.eks. Kognitiv atferdsterapi for søvnløshet ). Dette er delvis basert på en anmeldelse fra 2012 som fant at zolpidems effektivitet nesten like mye skyldes psykologiske effekter som selve medisinen.
En lavere dose-versjon (3,5 mg for menn og 1,75 mg for kvinner) gis som en tablett under tungen og brukes til oppvåkninger midt på natten. Det kan tas hvis det er minst 4 timer mellom administreringstidspunktet og når personen må være våken.
Kontraindikasjoner
Zolpidem bør ikke tas av personer med obstruktiv søvnapné , myasthenia gravis , alvorlig leversykdom , respirasjonsdepresjon ; eller av barn, eller mennesker med psykotiske sykdommer . Det bør ikke tas av mennesker som er eller har vært avhengige av andre stoffer.
Bruk av zolpidem kan svekke kjøreferdighetene med en økt risiko for veitrafikkulykker . Denne bivirkningen er ikke unik for zolpidem, men forekommer også med andre hypnotiske legemidler. Forsiktighet bør utvises av bilførere. I 2013 anbefalte FDA dosen for kvinner redusert og at forskrivere bør vurdere lavere doser for menn på grunn av nedsatt funksjon dagen etter inntak av stoffet.
Zolpidem bør ikke foreskrives til eldre mennesker, som er mer følsomme for effekten av hypnotika inkludert zolpidem og har økt risiko for fall og negative kognitive effekter, for eksempel delirium og nevrokognitiv lidelse .
Zolpidem har ikke blitt tildelt en graviditetskategori av FDA. Dyrestudier har avdekket tegn på ufullstendig ossifikasjon og økt intrauterin fosterdød ved doser som er større enn syv ganger maksimal anbefalt human dose eller høyere; imidlertid, teratogenisitet ble ikke observert på noe dosenivå. Det er ingen kontrollerte data om graviditet hos mennesker. I en saksrapport ble zolpidem funnet i navlestrengsblod ved levering. Zolpidem anbefales kun til bruk under graviditet når fordelene oppveier risikoen.
Bivirkninger
De vanligste bivirkningene av kortvarig bruk inkluderer hodepine (rapportert av 7%av mennesker i kliniske studier), døsighet (2%), svimmelhet (1%) og diaré (1%); de vanligste bivirkningene av langvarig bruk inkluderer døsighet (8%), svimmelhet (5%), allergi (4%), bihulebetennelse (4%), ryggsmerter (3%), diaré (3%), narkotika (3%), munntørrhet (3%), sløvhet (3%), ondt i halsen (3%), magesmerter (2%), forstoppelse (2%), hjertebank (2%), svimmelhet (2%) , utslett (2%), unormale drømmer (1%), hukommelsestap (1%), brystsmerter (1%), depresjon (1%), influensalignende symptomer (1%) og søvnforstyrrelse (1%).
Zolpidem øker risikoen for depresjon , fall og beinbrudd, dårlig kjøring, undertrykt åndedrett og har vært forbundet med økt risiko for død. Øvre og nedre luftveisinfeksjoner er også vanlige (oppleves av mellom 1 og 10% av mennesker).
Gjenværende "bakrus" -effekter, som søvnighet og nedsatt psykomotorisk og kognitiv funksjon , kan vedvare til dagen etter administrering om natten. Slike effekter kan svekke brukernes evne til å kjøre trygt og øke risikoen for fall og hoftebrudd. Rundt 3% av de som tar zolpidem vil sannsynligvis bryte et bein som følge av et fall på grunn av nedsatt koordinasjon forårsaket av stoffet.
Noen brukere har rapportert uforklarlig søvnvandring mens de bruker zolpidem, i tillegg til søvnkjøring, nattespisesyndrom mens de sover og utfører andre daglige oppgaver mens de sover. Forskning fra Australias nasjonale forskrivningstjeneste fant at disse hendelsene forekommer hovedsakelig etter den første dosen tatt, eller i løpet av få dager etter at behandlingen startet. I februar 2008 vedlagt Australian Therapeutic Goods Administration en advarsel om denne negative effekten.
Toleranse, avhengighet og tilbaketrekning
Siden zolpidem er assosiert med legemiddeltoleranse og stoffavhengighet , er retningslinjene for resept kun for alvorlig søvnløshet og korte perioder med laveste effektive dose. Toleranse for effekten av zolpidem kan utvikle seg hos noen mennesker på bare noen få uker. Plutselig seponering kan forårsake delirium , anfall eller andre bivirkninger , spesielt hvis de brukes over lengre perioder og ved høye doser. Når narkotika -toleranse og fysisk avhengighet av zolpidem utvikler seg, innebærer behandling vanligvis en gradvis dosereduksjon over en periode på måneder for å minimere abstinenssymptomer , som kan ligne dem man ser under benzodiazepinuttak . Hvis ikke, kan en alternativ metode være nødvendig for noen mennesker, for eksempel bytte til en benzodiazepinekvivalent dose av et langtidsvirkende benzodiazepinmedisin, som for diazepam eller klordiazepoksid , etterfulgt av en gradvis reduksjon i dosen av det langtidsvirkende benzodiazepinet . Hos mennesker som er vanskelige å behandle, tillater en innleggelse av flumazenil administrering rask konkurransebinding av flumazenil til GABA A - reseptor som en antagonist , og stopper dermed (effektivt avgiftende ) zolpidem fra å kunne binde seg som en agonist på GABA A - reseptor; sakte vil narkotikaavhengighet eller avhengighet av zolpidem avta.
Alkohol har krysstoleranse med GABA A reseptor-positive allosteriske modulatorer , så som benzodiazepiner og nonbenzodiazepine legemidler. Av denne grunn kan alkoholikere eller gjenopprettende alkoholikere ha økt risiko for fysisk avhengighet eller misbruk av zolpidem. Det er vanligvis ikke foreskrevet hos personer med en historie med alkoholisme, narkotikabruk , fysisk avhengighet eller psykologisk avhengighet av beroligende-hypnotiske legemidler. En gjennomgang fra 2014 fant bevis på narkotikasøkende oppførsel , med resepter for zolpidem som utgjorde 20% av forfalskede eller forfalskede resepter.
Gnagerstudier av de toleranseinduserende egenskapene har vist at zolpidem har mindre toleranseproduserende potensial enn benzodiazepiner , men hos primater var det toleranseproduserende potensialet til zolpidem det samme som sett med benzodiazepiner.
Overdose
Overdosering kan føre til koma eller død. Når overdose oppstår, er det ofte andre legemidler i personens system.
Zolpidem -overdose kan behandles med GABA A -reseptorantagonisten flumazenil , som fortrenger zolpidem fra bindingsstedet på GABA A -reseptoren for raskt å reversere effekten av zolpidemet. Det er ukjent om dialyse er nyttig.
Deteksjon i kroppsvæsker
Zolpidem kan kvantifiseres i blod eller plasma for å bekrefte en forgiftningsdiagnose hos personer som er innlagt på sykehus, for å fremlegge bevis for en nedsatt kjørestans eller for å hjelpe til med en medisinsk lovlig dødsundersøkelse. Blod- eller plasmakonsentrasjoner av zolpidem er vanligvis i området 30–300 μg/l hos personer som får medisinen terapeutisk, 100–700 μg/l hos de som ble arrestert for nedsatt kjøring, og 1000–7000 μg/l hos ofre for akutt overdosering. Analytiske teknikker, i alminnelighet innebære gass eller væske -kromatografi .
Farmakologi
Virkningsmekanismen
Zolpidem er en ligand av positive posisjonsmodulatorer med høy affinitet for GABA A- reseptorer , noe som forbedrer GABAergisk hemming av nevrotransmisjon i sentralnervesystemet. Den binder selektivt til α 1 -underenheter av denne pentameriske ionekanalen . Følgelig har den sterke hypnotiske egenskaper og svake angstdempende , myorelaxerende og antikonvulsive egenskaper. I motsetning til diazepam , er zolpidem i stand til å binde seg til binære αβ GABA -reseptorer , hvor det ble vist å binde seg til α1 - α1 -underenhetens grensesnitt. Zolpidem har omtrent 10 ganger lavere affinitet for α 2 - og α 3 - underenhetene enn for α 1 , og ingen nevneverdig affinitet for α 5 subenhetinneholdende reseptorer. ω 1 Type GABA A reseptorer er den α 1 -inneholdende GABA A reseptorer og finnes hovedsakelig i hjernen, ω 2 -reseptorene er de som inneholder den α 2 -, α 3 -, α 4 -, a 5 -, eller α 6 underenheter, og finnes hovedsakelig i ryggraden. Således favoriserer zolpidem binding til GABA A -reseptorer i hjernen i stedet for ryggraden. Zolpidem har ingen affinitet for γ 1 og γ 3 subenhetinneholdende reseptorer, og i likhet med de fleste benzodiazepinlignende medisiner mangler den affinitet for reseptorer som inneholder α 4 og α 6 . Zolpidem modulerer reseptoren antagelig ved å indusere en reseptorkonformasjon som muliggjør en økt bindingsstyrke for den ortosteriske agonisten GABA mot sin kognitive reseptor uten å påvirke desensibilisering eller toppstrømmer.
I likhet med zaleplon , kan zolpidem øke treg bølgesøvn , men ikke påvirke søvn 2. En metaanalyse som sammenlignet benzodiazepiner med nonbenzodiazepiner har vist få konsekvente forskjeller mellom zolpidem og benzodiazepiner når det gjelder forsinkelse i søvn , total søvnvarighet, antall oppvåkninger, søvnkvalitet, bivirkninger, toleranse, rebound søvnløshet og årvåkenhet.
Interaksjoner
Folk bør ikke konsumere alkohol mens de tar zolpidem, og bør ikke foreskrives opioidmedisiner eller ta slike ulovlige legemidler rekreasjonsmessig. Opioider kan også øke risikoen for å bli psykologisk avhengig av zolpidem. Bruk av opioider med zolpidem øker risikoen for respirasjonsdepresjon og død. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) anbefaler at opioidavhengighetsmedisinene buprenorfin og metadon ikke bør holdes tilbake fra pasienter som tar benzodiazepiner eller andre legemidler som senker sentralnervesystemet (CNS).
Neste dag kan sedasjon bli forverret hvis folk tar zolpidem mens de også tar antipsykotika , andre beroligende midler, angstdempende midler, antidepressiva, antiepileptika og antihistaminer. Noen som tar antidepressiva har hatt visuelle hallusinasjoner når de også tok zolpidem.
Cytokrom P450 -hemmere, spesielt CYP3A4- og CYP1A2 -hemmere, fluvoksamin og ciprofloxacin vil øke effekten av en gitt dose zolpidem.
Cytokrom P450 -aktivatorer som johannesurt kan redusere aktiviteten til zolpidem.
Kjemi
Tre synteser av zolpidem er vanlige. 4-metylacetofenon brukes som en vanlig forløper. Dette bromeres og reageres med 2-amino-5-metylpyridin for å gi imidazopyridin . Herfra bruker reaksjonene en rekke reagenser for å fullføre syntesen, enten som involverer tionylklorid eller natriumcyanid . Disse reagensene er utfordrende å håndtere og krever grundige sikkerhetsvurderinger. Selv om slike sikkerhetsprosedyrer er vanlige i industrien, vanskeliggjør de hemmelig produksjon.
En rekke hovedbiprodukter av natriumcyanidreaksjonen har blitt karakterisert og inkluderer dimerer og mannich-produkter.
Historie
Zolpidem ble brukt i Europa fra 1988, og ble brakt til markedet der av Synthelabo . Synthelabo og Searle samarbeidet for å bringe det til markedet i USA, og det ble godkjent i USA i 1992 under merkenavnet "Ambien". Det ble tilgjengelig som en generisk medisin i 2007.
I 2015 sa American Geriatrics Society at zolpidem, eszopiclone og zaleplon oppfylte Beers -kriteriene og bør unngås hos personer 65 år og eldre "på grunn av deres tilknytning til skader balansert med deres minimale effekt ved behandling av søvnløshet." AGS uttalte styrken til anbefalingen om at eldre voksne unngår zolpidem er "sterk" og kvaliteten på bevisene som støtter den er "moderat".
Samfunn og kultur
Reseptene i USA for alle sovepiller (inkludert zolpidem) gikk jevnt ned fra rundt 57 millioner tabletter i 2013, til rundt 47 millioner i 2017, muligens i forhold til bekymring for forskrivning av vanedannende medisiner midt i opioidkrisen .
Militær bruk
Det amerikanske luftvåpenet bruker zolpidem som en av hypnotika som er godkjent som en " no-go-pille " (med en seks timers begrensning på påfølgende flyoperasjon) for å hjelpe flyvere og spesialpersonell til å sove til støtte for misjonsberedskap. (De andre hypnotika som brukes er temazepam og zaleplon .) "Jordprøver" kreves før autorisasjon utstedes for bruk av medisinen i en operasjonell situasjon.
Fritidsbruk
Zolpidem har potensial for enten medisinsk misbruk når stoffet fortsetter på lang sikt uten eller mot medisinsk råd, eller til fritidsbruk når stoffet tas for å oppnå en "høy". Overgangen fra medisinsk bruk av zolpidem til høydoseavhengighet eller narkotikaavhengighet kan forekomme ved bruk, men noen mener at det kan være mer sannsynlig når det brukes uten legens anbefaling for å fortsette å bruke det, når fysiologisk legemiddeltoleranse fører til høyere doser enn vanlig 5 mg eller 10 mg, når det inntas ved innånding eller injeksjon, eller når det tas til andre formål enn som søvnhjelpemiddel. Fritidsbruk er mer utbredt hos de som tidligere har vært avhengige av andre legemidler, men toleranse og narkotikaavhengighet kan fremdeles noen ganger forekomme hos de som ikke har narkotikaavhengighet. Kroniske brukere av høye doser er mer sannsynlig å utvikle fysisk avhengighet av stoffet, noe som kan forårsake alvorlige abstinenssymptomer, inkludert anfall, hvis det oppstår brå abstinenser fra zolpidem.
Andre legemidler, inkludert benzodiazepiner og zopiklon , finnes også hos et stort antall mistenkte dopet sjåfører. Mange drivere har blodnivåer som langt overskrider det terapeutiske doseområdet, noe som tyder på en høy grad av overdreven bruk av potensielle benzodiazepiner , zolpidem og zopiklon. Den amerikanske kongressmedlem Patrick J. Kennedy sier at han brukte zolpidem (Ambien) og prometazin (Phenergan) da han ble tatt for å kjøre uberegnelig klokken 03.00 "Jeg husker rett og slett ikke at jeg kom meg ut av sengen, ble trukket av politiet eller ble sitert for tre fører til overtredelser, "sa Kennedy.
Ikke -medisinsk bruk av zolpidem er stadig mer vanlig i USA, Canada og Storbritannia. Noen brukere har rapportert redusert angst, mild eufori , perseptuelle endringer, visuelle forvrengninger og hallusinasjoner. Zolpidem ble brukt av australske olympiske svømmere ved OL i London i 2012, noe som førte til kontrovers.
Regulering
Av den angitte årsaken til potensialet for fritidsbruk og avhengighet, er zolpidem (sammen med de andre benzodiazepinlignende Z-legemidlene ) et Schedule IV-stoff under loven om kontrollerte stoffer i USA. USAs patent på zolpidem ble holdt av det franske farmasøytiske selskapet Sanofi-Aventis .
Bruk i kriminalitet
De Z-medikamenter , inkludert zolpidem er blitt anvendt som voldtektsdop . Zolpidem er lovlig tilgjengelig på resept, og i stor grad foreskrevet i motsetning til andre dato-voldtektsmedisiner: gamma-hydroksybutyrat (GHB), som brukes til å behandle en sjelden form for narkolepsi , eller flunitrazepam (Rohypnol), som bare er foreskrevet som et andre linjevalg for søvnløshet. Zolpidem kan vanligvis påvises i kroppsvæsker i 36 timer, selv om det kan være mulig å oppdage det ved hårtesting mye senere, noe som skyldes den korte eliminasjonshalveringstiden på 2,5–3 timer. Denne bruken av stoffet ble fremhevet under prosedyrer mot Darren Sharper , som ble anklaget for å ha brukt tablettene han ble foreskrevet for å lette en rekke voldtekter.
Søvnvandring
Zolpidem mottok utbredt mediedekning i Australia etter at en student døde som falt 20 meter fra Sydney Harbour Bridge mens han var påvirket av zolpidem.
Merker
Fra september 2018 ble zolpidem markedsført under mange merker: Adorma, Albapax, Ambien, Atrimon, Belbien, Bikalm, Cymerion, Dactive, Dalparan, Damixan, Dormeben, Dormilam, Dormilan, Dormizol, Eanox, Edluar, Flazinil, Fulsadem, Hypn Hypnonorm, Intermezzo, Inzofresh, Ivadal, Ivedal, Le Tan, Lioram, Lunata, Medploz, Mondeal, Myslee, Nasen, Niterest, Nocte, Nottem, Noxidem, Noxizol, Nuo Bin, Nytamel, Nyxe, Olpitric, Onirex, Opsycon, Patz, Polsen, Sanval, Semi-Nax, Sleepman, Somex, Somidem, Somit, Somnil, Somnipax, Somnipron, Somno, Somnogen, Somnor, Sonirem, Sove, Soza, Stilnoct, Stilnox, Stilpidem, Stimin, Sublinox, Sucedal, Sumenan, Vicknox, Viradex, Xentic, Zasan, Zaviana, Ziohex, Zipsoon, Zodem, Zodenox, Zodium, Zodorm, Zolcent, Zoldem, Zoldorm, Zoldox, Zolep, Zolfresh, Zolip, Zolman, Zolmia, Zolnox, Zolnoxs, Zolu, Zolpi, Zolpi-Q, Zolpic, Zolpidem, Zolpidem tartrate, Zolpidemi tartras, Zolpidemtartraat, Zolpidemtartrat, Zolpidemum, Zolpigen, Zolpihex al, Zolpimist, Zolpineo, Zolpinox, Zolpirest, Zolpistar, Zolpitop, Zolpitrac, Zolpium, Zolprem, Zolsana, Zolta, Zoltar, Zolway, Zomnia, Zonadin, Zonoct, Zopid, Zopidem, Zopim og Zorimin.
Forskning
Mens tilfeller av zolpidem som forbedrer afasi hos personer med slag er beskrevet, har bruk til dette formålet uklar fordel. Zolpidem har også blitt studert i vedvarende vegetative tilstander med uklar effekt. En systematisk gjennomgang fra 2017 konkluderte med at selv om det er foreløpige bevis for fordel for behandling av andre bevegelses- og bevissthetsforstyrrelser enn søvnløshet (inkludert Parkinsons sykdom ), er det nødvendig med mer forskning. Nyere forskning har funnet at behandling med zolpidem er effektiv på kort sikt, men bare i en liten andel tilfeller (estimert til rundt 5%) og bare når hjerneskaden er av en bestemt type. Toleranse for de gunstige effektene utvikler seg også raskt, og derfor kan zolpidem av disse grunnene noen ganger brukes som en "siste utvei" -behandling, men det har mange ulemper og forskning fortsetter om nye behandlinger som kan gi samme type fordeler i en større andel av pasientene, og med en mer vedvarende fordel.
Dyrestudier i FDA -filer for zolpidem viste en doseavhengig økning i noen typer svulster, selv om studiene var for små til å nå statistisk signifikans. Noen observasjonsepidemiologiske studier har funnet en sammenheng mellom bruk av benzodiazepiner og visse hypnotika inkludert zolpidem og en økt risiko for å få kreft, men andre har ikke funnet noen sammenheng; en metaanalyse fra 2017 av slike studier fant en korrelasjon der bruk av hypnotika var forbundet med en 29% økt risiko for kreft, og at "bruk av zolpidem viste den sterkeste kreftrisikoen" med en estimert 34% økt risiko, men bemerket at resultatene var foreløpige fordi noen av studiene ikke klarte å kontrollere for confounders som sigarettrøyking og alkoholbruk, og noen av studiene som ble analysert var case -kontroller , som er mer utsatt for noen former for skjevhet. På samme måte viser en metaanalyse av benzodiazepinmedisiner også at deres bruk er forbundet med økt risiko for kreft.
Referanser
Eksterne linker
- "Zolpidem" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.