Aneuploidi - Aneuploidy
Aneuploidi | |
---|---|
Kromosomer i Downs syndrom , en av de vanligste menneskelige tilstandene på grunn av aneuploidi. Det er tre kromosomer 21 (i den siste raden). | |
Spesialitet | Medisinsk genetikk |
Aneuploidi er tilstedeværelsen av et unormalt antall kromosomer i en celle , for eksempel en menneskelig celle som har 45 eller 47 kromosomer i stedet for de vanlige 46. Den inkluderer ikke en forskjell på ett eller flere komplette sett med kromosomer . En celle med et hvilket som helst antall komplette kromosomsett kalles en euploid celle.
Et ekstra eller manglende kromosom er en vanlig årsak til noen genetiske lidelser . Noen kreftceller har også unormalt mange kromosomer. Omtrent 68% av menneskelige solide svulster er aneuploide. Aneuploidi oppstår under celledeling når kromosomene ikke skiller seg ordentlig mellom de to cellene ( nondisjunction ). De fleste tilfeller av aneuploidi i autosomene resulterer i spontanabort , og de vanligste ekstra autosomale kromosomene blant levendefødte er 21 , 18 og 13 . Kromosomavvik oppdages i 1 av 160 levende menneskelige fødsler. Autosomal aneuploidi er farligere enn kjønnskromosomaneuploidi. Autosomal aneuploidi er nesten alltid dødelig og slutter å utvikle seg som embryoer.
Kromosomer
De fleste celler i menneskekroppen har 23 par kromosomer , eller totalt 46 kromosomer. (Sæd og egg, eller kjønnsceller , har hver 23 uparede kromosomer, og røde blodlegemer i begynnelsen i beinmarg har kjerne, men de røde blodlegemene som er aktive i blod mister kjernen, og dermed har de ingen kjerne og ingen kromosomer.
En kopi av hvert par arves fra moren og den andre kopien arves fra faren. De første 22 kromosomparene (kalt autosomer ) er nummerert fra 1 til 22, fra største til minste. Det 23. kromosomparet er kjønnskromosomene . Normale hunner har to X -kromosomer , mens normale hanner har ett X -kromosom og ett Y -kromosom . Karakteristikkene til kromosomene i en celle slik de blir sett under et lysmikroskop kalles karyotypen .
Under meiose , når kimceller deler seg for å lage sæd og egg (kjønnsceller), bør hver halvdel ha samme antall kromosomer. Men noen ganger vil hele kromosomparet ende opp i den ene gameten, og den andre gameten vil ikke få det kromosomet i det hele tatt.
De fleste embryoer kan ikke overleve med et manglende eller ekstra autosom (nummerert kromosom) og blir spontant avbrutt. Den hyppigste aneuploidien hos mennesker er trisomi 16 og fostre som er berørt av hele versjonen av denne kromosomavviket overlever ikke til sikt, selv om det er mulig for overlevende individer å ha mosaikkformen , hvor trisomi 16 eksisterer i noen celler, men ikke alle. Den vanligste aneuploidien som spedbarn kan overleve med er trisomi 21, som finnes i Downs syndrom , som rammer 1 av 800 fødsler. Trisomi 18 (Edwards syndrom) rammer 1 av 6 000 fødsler, og trisomi 13 (Patau syndrom) påvirker 1 av 10 000 fødsler. 10% av spedbarn med trisomi 18 eller 13 når 1 år.
Endringer i kromosomnummer er ikke nødvendigvis tilstede i alle cellene i et individ. Når aneuploidi oppdages i en brøkdel av celler i et individ, kalles det kromosomal mosaikk . Generelt har individer som er mosaikk for en kromosomal aneuploidi en tendens til å ha en mindre alvorlig form for syndromet sammenlignet med de med full trisomi. For mange av de autosomale trisomiene er det bare mosaikk -tilfeller som overlever. Imidlertid kan mitotisk aneuploidi være mer vanlig enn tidligere kjent i somatisk vev, og aneuploidi er karakteristisk for mange typer tumorigenese (se nedenfor).
Mekanismer
Aneuploidi oppstår fra feil i kromosomsegregering , som kan gå galt på flere måter.
Nondisjunction oppstår vanligvis som et resultat av et svekket mitotisk sjekkpunkt , ettersom disse sjekkpunktene har en tendens til å stoppe eller forsinke celledeling til alle komponentene i cellen er klare til å gå inn i neste fase. For eksempel, hvis et kontrollpunkt er svekket, kan det hende at cellen ikke `` merker '' at et kromosompar ikke er foret med spindelapparatet . I et slikt tilfelle ville de fleste kromosomer skille seg normalt (med ett kromatid som havner i hver celle), mens andre ikke klarer å skille seg i det hele tatt. Dette vil generere en dattercelle som mangler en kopi og en dattercelle med en ekstra kopi.
Helt inaktive mitotiske sjekkpunkter kan forårsake ikke -kobling ved flere kromosomer, muligens alle. Et slikt scenario kan resultere i at hver dattercelle har et usammenhengende sett med genetisk materiale.
Merotelisk tilknytning oppstår når en kinetokore er festet til begge mitotiske spindelpoler . En dattercelle ville ha et normalt komplement av kromosomer; den andre ville mangle en. En tredje dattercelle kan ende opp med det 'manglende' kromosomet.
Multipolare spindler : mer enn to spindelpoler dannes. En slik mitotisk inndeling vil resultere i en dattercelle for hver spindelpol; hver celle kan ha et uforutsigbart komplement av kromosomer.
Monopolar spindel : det dannes bare en enkelt spindelpol. Dette produserer en enkelt dattercelle med kopienummer doblet.
Et tetraploid mellomprodukt kan produseres som sluttresultatet av den monopolare spindelmekanismen. I et slikt tilfelle har cellen dobbelt kopitall for en vanlig celle, og produserer også dobbelt så mange spindelpoler. Dette resulterer i fire datterceller med et uforutsigbart komplement av kromosomer, men i det normale kopiantallet.
Somatisk mosaikk i nervesystemet
Mosaisme for aneuploid kromosominnhold kan være en del av den konstitusjonelle sammensetningen av pattedyrhjernen. I den normale menneskelige hjernen hadde hjerneprøver fra seks individer fra 2–86 år mosaikk for kromosom 21 aneuploidi (gjennomsnittlig 4% av nevroner analysert). Denne aneuploidien på lavt nivå ser ut til å stamme fra kromosomale segregeringsdefekter under celledeling i nevronale forløperceller, og nevroner som inneholder et slikt aneuploid kromosominnhold, skal angivelig integreres i normale kretser. Nyere forskning ved bruk av enkelcellet sekvensering har imidlertid utfordret disse funnene, og har antydet at aneuploidi i hjernen faktisk er veldig sjelden.
Somatisk mosaikk i kreft
Aneuploidi observeres konsekvent i praktisk talt alle kreftformer. Den tyske biologen Theodor Boveri var den første som foreslo en forårsakende rolle for aneuploidi ved kreft. Teorien om Boveri ble imidlertid glemt til molekylærbiologen Peter Duesberg vurderte den på nytt. Å forstå gjennom hvilke mekanismer det kan påvirke tumorutviklingen er et viktig tema for dagens kreftforskning.
Somatisk mosaikk forekommer i praktisk talt alle kreftceller , inkludert trisomi 12 ved kronisk lymfatisk leukemi (CLL) og trisomi 8 ved akutt myeloid leukemi (AML). Imidlertid forekommer disse former for mosaikkaneuploidi gjennom mekanismer som er forskjellige fra de som vanligvis er forbundet med genetiske syndromer som involverer fullstendig eller mosaikkaneuploidi, for eksempel kromosomal ustabilitet (på grunn av mitotiske segregeringsdefekter i kreftceller). Derfor er de molekylære prosessene som fører til aneuploidi mål for utviklingen av kreftmedisiner. Både resveratrol og aspirin er funnet in vivo (hos mus) for selektivt å ødelegge tetraploide celler som kan være forløpere til aneuploide celler, og aktivere AMPK , som kan være involvert i prosessen.
Endring av normale mitotiske kontrollpunkter er også viktige tumorogene hendelser, og disse kan direkte føre til aneuploidi. Tap av tumorsuppressor p53 -genet resulterer ofte i genomisk ustabilitet , noe som kan føre til aneuploidi -genotypen.
I tillegg er genetiske syndromer der et individ er disponert for brudd på kromosomer ( kromosominstabilitetssyndrom ) ofte forbundet med økt risiko for ulike typer kreft, og dermed fremhever rollen som somatisk aneuploidi i karsinogenese .
Evnen til å unngå immunsystemet ser ut til å være forbedret i svulstceller med sterk aneuploidi. Dette har derfor antydet at tilstedeværelsen av et unormalt antall kromosomer kan være en effektiv prediktiv biomarkør for respons på presis immunterapi. For eksempel, i melanomapasienter stilles det høye kopitall av somatiske forandringer assosiert med mindre effektiv reaksjon på immun sjekkpunkt blokade anti- CTLA4 (cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4) terapi.
Et forskningsarbeid publisert i 2008 fokuserer på mekanismene som er involvert i dannelse av aneuploidi, spesielt på den epigenetiske opprinnelsen til aneuploide celler. Epigenetisk arv er definert som annen cellulær informasjon enn selve DNA -sekvensen, som fremdeles er arvelig under celledeling. DNA -metylering og histonmodifikasjoner omfatter to av de viktigste epigenetiske modifikasjonene som er viktige for mange fysiologiske og patologiske tilstander, inkludert kreft. Avvikende DNA-metylering er den vanligste molekylære lesjonen i kreftceller, enda hyppigere enn genmutasjoner. Tumorundertrykkende gendemping av CpG -øypromotor hypermetylering skal være den hyppigste epigenetiske modifikasjonen i kreftceller. Epigenetiske egenskaper til celler kan modifiseres av flere faktorer, inkludert miljøeksponering, mangler ved visse næringsstoffer, stråling, etc. Noen av endringene er korrelert med dannelsen av aneuploide celler in vivo. I denne studien antydes det i økende grad at det ikke bare genetikk, men også epigenetikk bidrar til dannelse av aneuploide celler.
Delvis aneuploidi
Begrepene "delvis monosomi" og "delvis trisomi" brukes for å beskrive en ubalanse i genetisk materiale forårsaket av tap eller forsterkning av en del av et kromosom. Spesielt vil disse begrepene bli brukt i situasjonen med en ubalansert translokasjon , der et individ bærer et derivatkromosom dannet gjennom brudd og fusjon av to forskjellige kromosomer. I denne situasjonen ville individet ha tre kopier av en del av det ene kromosomet (to normale kopier og den delen som eksisterer på det derivative kromosomet) og bare en kopi av en del av det andre kromosomet som er involvert i derivatkromosomet. Robertsoniske translokasjoner utgjør for eksempel en svært liten minoritet av Downs syndrom -tilfeller (<5%). Dannelsen av ett isokromosom resulterer i delvis trisomi av genene som er tilstede i isokromosomet og delvis monosomi av genene i den tapte armen.
Aneugens
Agenter som er i stand til å forårsake aneuploidi kalles aneugens. Mange mutagene kreftfremkallende stoffer er aneugener. Røntgen , for eksempel, kan forårsake aneuploidi ved å fragmentere kromosomet; den kan også målrette mot spindelapparatet. Andre kjemikalier som kolkisin kan også produsere aneuploidi ved å påvirke mikrotubuli -polymerisering.
Eksponering av menn for livsstil, miljø og/eller yrkesfare kan øke risikoen for spermatozoa aneuploidi. Tobakksrøyk inneholder kjemikalier som forårsaker DNA -skade. Røyking kan også forårsake aneuploidi. For eksempel øker røyking kromosom 13 disomi i spermatozoa med 3 ganger og YY disomy med 2 ganger.
Yrkesmessig eksponering for benzen er forbundet med en 2,8 ganger økning av XX disomi og en 2,6 ganger økning av YY disomi i spermatozoa.
Pesticider slippes ut i miljøet i store mengder, slik at de fleste individer har en viss eksponering. De insekt fenvalerat og karbaryl har blitt rapportert å øke sædceller Aneuploidy. Yrkesmessig eksponering av plantevernmedarbeidere for fenvalerat er forbundet med økt DNA -skade på sædceller. Eksponering for fenvalerat økte sexkromosomdisomi 1,9 ganger og disomi av kromosom 18 med 2,6 ganger. Eksponering av mannlige arbeidere for karbaryl økte DNA-fragmentering i spermatozoer, og økte også sexkromosomdisomi med 1,7 ganger og kromosom 18-disomi med 2,2 ganger.
Mennesker utsettes for perfluorerte forbindelser (PFC) i mange kommersielle produkter. Menn som er forurenset med PFC i fullblod eller sædplasma har spermatozoer med økte nivåer av DNA -fragmentering og kromosomale aneuploidier.
Diagnose
Germline -aneuploidi oppdages vanligvis gjennom karyotyping , en prosess der en prøve av celler blir fikset og farget for å skape det typiske lyse og mørke kromosomale båndmønsteret og et bilde av kromosomene analyseres. Andre teknikker inkluderer fluorescens in situ-hybridisering (FISH), kvantitativ PCR med korte tandemrepetisjoner , kvantitativ fluorescens-PCR (QF-PCR), kvantitativ PCR- doseanalyse, kvantitativ massespektrometri av enkeltnukleotidpolymorfier og komparativ genomisk hybridisering (CGH).
Disse testene kan også utføres prenatalt for å oppdage aneuploidi under en graviditet, enten gjennom fostervannsprøve eller prøvetaking av korionisk villus . Gravide kvinner på 35 år eller eldre tilbys prenatal testing fordi sjansen for kromosomal aneuploidi øker når morens alder øker.
Nylige fremskritt har gjort det mulig for mindre invasive testmetoder basert på tilstedeværelsen av fosterets genetiske materiale i mors blod. Se trippel test og cellefritt foster-DNA .
Typer
farge | betydning |
---|---|
dødelig | |
normal mannlig fenotype | |
Klinefelters syndrom (unormal mann) | |
polysomi X og/eller Y (unormal mann) | |
normal kvinnelig fenotype | |
Turners syndrom (unormal kvinne) | |
polysomi X (unormal hunn) |
0 | X | XX | XXX | XXXX | XXXXX | |
---|---|---|---|---|---|---|
0 | 0 | X | XX | XXX | XXXX | XXXXX |
Y | Y | XY | XXY | XXXY | XXXXY | XXXXXY |
ÅÅ | ÅÅ | XYY | XXYY | XXXYY | XXXXYY | XXXXXYY |
ÅÅÅÅ | ÅÅÅÅ | XYYY | XXYYY | XXXYYY | XXXXYYY | XXXXXYYY |
ÅÅÅÅ | ÅÅÅÅ | XYYYY | XXYYYY | XXXYYYY | XXXXYYYY | XXXXXYYYYY |
ÅÅÅÅÅ | ÅÅÅÅÅ | XYYYYY | XXYYYYY | XXXYYYYYY | XXXXYYYYYY | XXXXXYYYYYY |
farge | betydning |
---|---|
tilfelle der fullstendig ikke-mosaikk trisomi aldri kan overleve til sikt | |
tilfelle der fullstendig ikke-mosaikk trisomi sjelden (unntatt andre komplikasjoner) kan overleve til termin | |
tilfelle der fullstendig ikke-mosaikk trisomi ofte (unntatt andre komplikasjoner) kan overleve til termin |
Terminologi
I streng forstand regnes et kromosomkomplement som har et antall andre kromosomer enn 46 (hos mennesker) som heteroploid, mens et eksakt multiplum av det haploide kromosomkomplementet regnes som euploid .
Antall kromosomer | Navn | Beskrivelse |
1 | Monosomi | Monosomi refererer til mangel på ett kromosom i det normale komplementet. Delvis monosomi kan forekomme ved ubalanserte translokasjoner eller slettinger, der bare en del av kromosomet er tilstede i en enkelt kopi (se sletting (genetikk) ). Monosomi av kjønnskromosomene (45, X) forårsaker Turners syndrom . |
2 | Disomi | Disomi er tilstedeværelsen av to kopier av et kromosom. For organismer som mennesker som har to kopier av hvert kromosom (de som er diploide ), er det normal tilstand. For organismer som normalt har tre eller flere kopier av hvert kromosom (de som er triploide eller høyere), er disomi et aneuploid kromosomkomplement. Ved uniparental disomi kommer begge kopiene av et kromosom fra samme forelder (uten bidrag fra den andre forelderen). |
3 | Trisomi | Trisomi refererer til tilstedeværelsen av tre kopier, i stedet for de normale to, av et bestemt kromosom . Tilstedeværelsen av et ekstra kromosom 21 , som finnes i Down syndrom , kalles trisomy 21. Trisomy 18 og Trisomy 13 , kjent som Edwards syndrom og Pataus syndrom , henholdsvis, er de to andre autosomale trisomier anerkjent i levende fødte mennesker. Trisomi av kjønnskromosomene er også mulig, for eksempel (47, XXX) , (47, XXY) og (47, XYY) . |
4/5 | tetrasomi/pentasomi | Tetrasomi og pentasomi er henholdsvis tilstedeværelsen av fire eller fem kopier av et kromosom. Selv om det er sjelden sett med autosomer, er det rapportert om kjønnskromosomtetrasomi og pentasomi hos mennesker, inkludert XXXX , XXYY , XXXXX , XXXXY og XYYYY . |
Se også
Referanser
Eksterne linker
Klassifisering |
---|