Atypisk hemolytisk uremisk syndrom - Atypical hemolytic uremic syndrome

Atypisk hemolytisk uremisk syndrom
Andre navn	aHUS
Spesialitet	Hematologi

Atypisk hemolytisk uremisk syndrom ( aHUS ) er en ekstremt sjelden, livstruende, progressiv sykdom som ofte har en genetisk komponent. I de fleste tilfeller kan den effektivt kontrolleres ved å avbryte komplementkaskaden. Spesielle monoklonale antistoffer, diskutert senere i artikkelen, har bevist effekt i mange tilfeller.

AHUS er vanligvis forårsaket av kronisk, ukontrollert aktivering av komplementsystemet , en gren av kroppens immunsystem som ødelegger og fjerner fremmede partikler. Sykdommen rammer både barn og voksne og er preget av systemisk trombotisk mikroangiopati (TMA), dannelse av blodpropper i små blodkar i hele kroppen, noe som kan føre til slag, hjerteinfarkt, nyresvikt og død. Komplementsystemaktiveringen kan skyldes mutasjoner i komplementregulerende proteiner (faktor H, faktor I eller membran -kofaktorprotein), eller noen ganger skyldes ervervede nøytraliserende autoantistoffhemmere av disse komplementsystemkomponentene, for eksempel antifaktor H -antistoffer. Før tilgjengeligheten av eculizumab (Soliris) døde anslagsvis 33–40% av pasientene eller utviklet nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) (til tross for bruk av støttende behandling, f.eks. Plasmaferese) med den første kliniske kampen om aHUS. Inkludert påfølgende tilbakefall døde totalt to tredjedeler (65%) av pasientene, krevde dialyse eller hadde permanent nyreskade i løpet av det første året etter diagnosen til tross for plasmautveksling eller plasmainfusjon (PE/PI).

Tegn og symptomer

Kliniske tegn og symptomer på komplement-mediert TMA kan omfatte magesmerter, forvirring, tretthet, ødem (hevelse), kvalme/oppkast og diaré. aHUS viser seg ofte med ubehag og tretthet, samt mikroangiopatisk anemi. Imidlertid er sterke magesmerter og blodig diaré uvanlige. Laboratorietester kan også avsløre lave nivåer av blodplater (celler i blodet som hjelper til med koagulering), forhøyet laktatdehydrogenase (LDH, et kjemikalie som frigjøres fra skadede celler, og som derfor er en markør for celleskade), redusert haptoglobin (indikerer nedbrytning av røde blodlegemer), anemi (lavt antall røde blodlegemer)/schistocytter (skadede røde blodlegemer), forhøyet kreatinin (indikasjon på nedsatt nyrefunksjon) og proteinuri (indikasjon på nyreskade). Pasienter med aHUS opplever ofte et brått utbrudd av systemiske tegn og symptomer som akutt nyresvikt, hypertensjon (høyt blodtrykk), hjerteinfarkt (hjerteinfarkt), hjerneslag, lungekomplikasjoner, pankreatitt (betennelse i bukspyttkjertelen), levernekrose ( død av leverceller eller vev), encefalopati (hjernedysfunksjon), anfall eller koma. Svikt i nevrologiske, hjerte-, nyre- og gastrointestinale (GI) organer, så vel som død, kan når som helst oppstå uforutsigbart, enten veldig raskt eller etter langvarig symptomatisk eller asymptomatisk sykdomsprogresjon. For eksempel vil omtrent 1 av 6 pasienter med aHUS i utgangspunktet presentere proteinuri eller hematuri uten akutt nyresvikt. Pasienter som overlever tegnene og symptomene, opplever en kronisk trombotisk og inflammatorisk tilstand, noe som setter mange av dem livslang forhøyet risiko for plutselig blodpropp, nyresvikt, andre alvorlige komplikasjoner og for tidlig død.

Komorbiditeter

Selv om mange pasienter opplever aHUS som en enkelt sykdom, er komorbiditeter vanlige. I en studie ble det funnet at 25% (47/191) av pasientene uten kjent historie med aHUS hadde en sameksisterende sykdom eller tilstand. Komorbiditeter i denne studien inkluderte ondartet hypertensjon (30%), TMA med en historie med transplantasjon (23%), TMA assosiert med graviditet (21%), glomerulopati (17%), systemisk sykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE) eller progressiv systemisk sklerose (PSS) (6%) og malignitet (1%). Tilstedeværelsen av mutasjoner i komplementære regulatoriske proteiner eller sykdomsassosierte variasjoner i genene som koder for disse proteinene (dvs. hos de fleste pasienter med komorbide tilstander så vel som hos pasienter med aHUS som en enkelt sykdom), tyder på at avvik fra det normale genetiske koding av disse faktorene kan resultere i en genetisk disposisjon for TMA. Personer som er så disponert kan ha aHUS -episoder utfelt av en av de kjente sykdomsutløserne (f.eks. Infeksjon, graviditet, kirurgi, traumer) så vel som andre systemiske sykdommer (f.eks. Ondartet hypertensjon, SLE, kreft).

Mekanismer

Hos friske individer brukes komplement til å angripe fremmede stoffer, og komplementsystemet er sterkt regulert for å forhindre at det skader sunt vev og organer. Imidlertid har det hos de fleste pasienter med aHUS blitt påvist at kronisk, ukontrollert og overdreven aktivering av komplement kan skyldes produksjon av anti-faktor H-autoantistoffer eller fra genetiske mutasjoner i noen av flere komplementregulerende proteiner (f.eks. Faktor H, faktor HR1 eller HR3, membran -kofaktorprotein, faktor I, faktor B, komplement C3 og trombomodulin). Dette resulterer i blodplateaktivering, skade på endotelceller (celler som strekker blodårene) og aktivering av hvite blodlegemer, noe som fører til systemisk TMA, som manifesterer seg som redusert blodplatetall, hemolyse (nedbrytning av røde blodlegemer), skade på flere organer og ofte døden.

Diagnose

aHUS er ikke den eneste tilstanden som forårsaker systemisk TMA, et faktum som gjør differensialdiagnose avgjørende. Historisk sett ble den kliniske diagnosen TMA-forårsakende sykdommer gruppert i en bred kategori som (i tillegg til aHUS) inkluderte trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) og Shiga-toksinproduserende Escherichia coli hemolytisk uremisk syndrom ( STEC-HUS ). Imidlertid er det nå forstått at selv om aHUS, STEC-HUS og TTP har lignende kliniske presentasjoner, har de forskjellige årsaker og spesifikke tester kan utføres for å differensiere disse sykdommene. I tillegg er det andre forhold som kan forårsake TMA som en sekundær manifestasjon; disse enhetene inkluderer systemisk lupus erythematosus (SLE), ondartet hypertensjon, progressiv systemisk sklerose (PSS, også kjent som sklerodermi), graviditetsassosiert HELLP (hemolyse, leverdysfunksjon og lave blodplater) syndrom og toksisk legemiddelreaksjon (f.eks. kokain, cyklosporin eller takrolimus). Likevel bør det mistenkes aHUS hos pasienter som får systemisk TMA, og passende diagnostisk opparbeidelse bør utføres.

De nevrologiske og nyrelaterte tegn og symptomer på aHUS overlapper med TTP. Imidlertid, i motsetning til aHUS, er TTP først og fremst en autoimmun lidelse der tilstedeværelsen av et hemmende autoantistoff resulterer i alvorlig mangel på ADAMTS13 , et enzym som klyver von Willebrand -faktor (vWf), et stort protein involvert i blodpropp, i mindre biter. (TTP kan også være en genetisk lidelse preget av mutasjoner i ADAMTS13-genet som fører til alvorlig ADAMTS13-mangel. Denne medfødte årsaken til ADAMTS13-mangel kalles Upshaw-Schülman syndrom.) En laboratorietest som viser ADAMTS13 aktivitetsnivåer på ≤5% er tegn på TTP .

På samme måte overlapper gastrointestinale (GI) tegn og symptomer på aHUS dem med STEC-HUS. Krakkprøver fra pasienter med diaré eller andre GI-symptomer bør testes for STEC og tilstedeværelsen av Shiga-toksin. En positiv identifisering av Shiga-toksin, som er nødvendig for å diagnostisere STEC-HUS, utelukker imidlertid ikke aHUS. Likevel, i passende kliniske omgivelser, gjør en positiv identifisering av Shiga-toksin aHUS svært usannsynlig.

Behandling

Plasmautveksling/infusjon

Selv om plasmautveksling/infusjon (PE/PI) brukes ofte, er det ingen kontrollerte studier av dets sikkerhet eller effekt i aHUS. Selv om PE/PI ofte delvis kontrollerer noen av de hematologiske manifestasjonene av aHUS hos noen pasienter, har dets effektivitet ikke blitt demonstrert når det gjelder å indusere total sykdomsremisjon. PE/PI er forbundet med betydelige sikkerhetsrisiko, inkludert risiko for infeksjon, allergiske reaksjoner, trombose, tap av vaskulær tilgang og dårlig livskvalitet. Det er viktig at terminal komplementaktivering har vist seg å være kronisk tilstede på overflaten av blodplater hos pasienter med aHUS som ser ut til å være klinisk bra mens de mottar kronisk PE/PI.

Retningslinjer gitt av European Pediatric Study Group for HUS anbefaler rask administrering av plasmautveksling eller plasmainfusjon (PE/PI), intensivt administrert daglig i 5 dager og deretter med redusert frekvens. Imidlertid tilbyr American Society for Apheresis en "svak" anbefaling for plasmautveksling for å behandle aHUS, på grunn av den "lave" eller "veldig lave" kvaliteten på bevis som støtter bruken av den. Selv om noen pasienter opplevde forbedringer i antall røde blodlegemer og blodplater, resulterte plasmabehandlinger vanligvis ikke i full remisjon.

Monoklonal antistoffbehandling

Eculizumab (Soliris) ser ut til å være nyttig for atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS). I september 2011 godkjente US Food and Drug Administration (FDA) det som et foreldreløst legemiddel for å behandle mennesker med aHUS. Denne godkjenningen var basert på to små potensielle forsøk på 17 personer og 20 personer. I Storbritannia ga NICE veiledning om bruk av Eculizumab for behandling av aHUS, basert på fem beviskilder, inkludert de som ble brukt av FDA. Ingen randomiserte kontrollerte studier ble identifisert. Alle prospektive studier var fase 2, åpne, ikke -randomiserte, enkeltarmstudier som inkluderte pasienter med forskjellige kliniske baseline -egenskaper. De prospektive studiene varte i 26 uker; Imidlertid fikk pasientene fortsette behandlingen med eculizumab i en langsiktig forlengelsesstudie.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) er en andre generasjon monoklonalt antistoff for aHUS laget av Alexion Pharmaceuticals, Inc. Målet for ravulizumab-cwvz er det samme eculizumab (Soliris) med endringer i strukturen til antistoffet som resulterer i lengre halveringstid i serum og derfor redusert doseringsregime.

Dialyse

Pasienter med aHUS som har ESRD blir vanligvis sendt til livslang dialyse, som har en 5-års overlevelse på 34–38%, med infeksjoner som står for 14% av dødsfallene. Disse pasientene har også fortsatt risiko for systemiske komplikasjoner av sykdommen som ikke er nyre.

Nyretransplantasjon

Til tross for sin historie med bruk hos pasienter med aHUS, tar nyretransplantasjon ikke opp den fortsatte og ukontrollerte komplementaktiveringen som fører til progressiv, systemisk TMA. Så mange som 90% av pasientene med aHUS opplever TMA i det transplanterte organet, noe som fører til transplantasjonssvikt. Pasienter som har gjennomgått nyretransplantasjon har fortsatt fortsatt risiko for nevrologiske, gastrointestinale og kardiovaskulære komplikasjoner og, viktigst av alt, for tidlig dødelighet. Etter nyretransplantasjon forårsaker den pågående, ukontrollerte, kroniske komplementaktiveringen assosiert med aHUS transplantattap hos 66% av barna og 55% av voksne, samt fortsatt inflammatorisk og TMA -fornærmelse mot andre organer. Kombinert lever-nyretransplantasjon er bare tilgjengelig for svært få pasienter, på grunn av begrenset tilgang på faste organer. I tillegg er det en betydelig risiko på kort sikt for dødelighet, som mange leger og pasienter anser som overdreven. De siste årene har noen transplantasjonssentre begynt å administrere eculizumab til pasienter med TMA som får en nyretransplantasjon. Denne strategien har vært effektiv for å forhindre TMA -tilbakefall hos disse pasientene.

Historisk prognose

Før bruk av monoklonale antistoffer (f.eks. Soliris, Ultomiris) hadde pasienter med aHUS en ekstremt dårlig prognose. Blant de med den mest identifiserte aHUS genetiske mutasjonen, økte andelen pasienter som opplevde negative utfall (f.eks. Behov for dialyse, permanent nyreskade, død) i løpet av det første året til 70%. Imidlertid kan plutselig sykelighet og dødelighet oppstå uavhengig av mutasjonsstatus. aHUS kan oppstå i alle aldre, med mer enn 40% av tilfellene først rapportert etter 18 år. Den eldste presentasjonen i en studie var i en alder av 83. Som nevnt ovenfor ble nyretransplantasjon for aHUS -pasienter med ESRD sjelden vurdert på grunn av høy forekomst av tap av transplantat på grunn av TMA -tilbakefall i det transplanterte organet hos opptil 90% av pasientene. Følgelig utvikler de fleste ubehandlede aHUS -pasientene ESRD og gjennomgår kronisk dialyse, noe som er forbundet med betydelige sykeligheter og forverret prognose. Kombinert lever-nyretransplantasjon har blitt forsøkt hos pasienter med aHUS, selv om denne høyrisikoprosedyren har en dødelighet som nærmer seg 50%.

Før tilgjengelighet og bruk av behandlingene var livskvaliteten svært dårlig for pasienter med aHUS; belastet av tretthet, nyrekomplikasjoner, hypertensjon, nevrologisk svekkelse, gastrointestinal lidelse, koagulering på stedet for venøs tilgang, og i verste fall død. PE/PI er også rapportert å være forbundet med betydelige sikkerhetsrisikoer og er sterkt forstyrrende for pasientenes liv på grunn av kravene til omfattende vaskulær tilgang og hyppig administrering.

Siden godkjenningen av eculizumab (Soliris) har prognosen for aHUS -pasienter blitt mye bedre. Risiko for tilbakefall er tilstede etter seponering av eculizumab -behandling og nøye overvåking er nødvendig.

Epidemiologi

aHUS kan arves eller erverves, og ser ikke ut til å variere etter rase, kjønn eller geografisk område. Som forventet med en ekstremt sjelden sykdom, er data om forekomsten av aHUS ekstremt begrenset. En pediatrisk prevalens på 3,3 tilfeller per million innbyggere er dokumentert i en publikasjon av et europeisk hemolytisk uremisk syndrom (HUS) register som involverer 167 pediatriske pasienter.

Samfunn og kultur

Navngivning

Atypisk hemolytisk uremisk syndrom (aHUS) har også blitt referert til som diaré-negativt hemolytisk-uremisk syndrom (D ^- HUS).

Forskningsretninger

Pasientgrupper har hjulpet med å bestemme forskningsprioriteringer.

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering	D ICD - 10 : D59.3 ICD - 9 -CM : 283.11 MeSH : D065766
Eksterne ressurser	Orphanet : 2134