Bedaquiline - Bedaquiline
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Sirturo |
| Andre navn | Bedaquilinfumarat, TMC207, R207910, AIDS222089 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a613022 |
| Lisensdata | |
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Proteinbinding | > 99,9% |
| Metabolisme | Lever, av CYP3A4 |
| Eliminering halveringstid | 5,5 måneder |
| Utskillelse | fekal |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 32 H 31 Br N 2 O 2 |
| Molar masse | 555,516 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Bedaquiline , solgt under merkenavnet Sirturo , er en medisin som brukes til å behandle aktiv tuberkulose . Spesielt brukes det til å behandle multiresistent tuberkulose (MDR-TB) sammen med andre medisiner mot tuberkulose . Det brukes av munnen.
Vanlige bivirkninger inkluderer kvalme, leddsmerter , hodepine og brystsmerter. Alvorlige bivirkninger inkluderer QT -forlengelse , leverdysfunksjon og økt risiko for død. Selv om det ikke er funnet skade under graviditet, har det ikke blitt godt studert i denne populasjonen. Det er i diarylquinoline antimykobakteriell klasse medisiner. Det virker ved å blokkere evnen til M. tuberculosis til å lage adenosin 5'-trifosfat (ATP).
Bedaquiline ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 2012. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Kostnaden for seks måneder er omtrent 900 dollar i lavinntektsland, 3000 dollar i mellominntektsland og 30 000 dollar i land med høy inntekt.
Den offentlige sektoren investerte 455–747 millioner dollar i å utvikle bedaquiline. Dette antas å være 1,6 × til 5,1 × hva eieren, Janssen Biotech , investerte (estimert til 90-240 millioner dollar). Hvis de aktiveres og risikojusteres, blir disse kostnadene henholdsvis 647-1 201 millioner dollar og 292–772 millioner dollar.
Medisinske bruksområder
Bruken ble godkjent i desember 2012 av US Food and Drug Administration (FDA) for bruk i tuberkulose (TB), som en del av en Fast-Track akselerert godkjenning , kun for bruk i tilfeller av multiresistent tuberkulose , og mer resistent i stor utstrekning medikamentresistent tuberkulose .
Fra og med 2013 har både Verdens helseorganisasjon (WHO) og amerikanske sentre for sykdomskontroll (CDC) anbefalt (foreløpig) at bedaquiline reserveres for personer med multiresistent tuberkulose når et ellers anbefalt regime ikke kan utformes.
Kliniske studier
Bedaquiline har blitt studert i fase IIb- studier for behandling av multiresistent tuberkulose mens fase III-studier pågår. Det har vist seg å forbedre kurene for smørepositiv multiresistent tuberkulose, men med en viss bekymring for økte dødsrater (nærmere beskrevet i bivirkningsseksjonen).
Små studier har også undersøkt bruken som bergingsterapi for ikke-tuberkuløse mykobakterielle infeksjoner.
Det er en komponent i den eksperimentelle BPaMZ kombinasjonsbehandlingen (bedaquiline + pretomanid + moxifloxacin + pyrazinamid ).
Bivirkninger
De vanligste bivirkningene av bedaquiline i studier var kvalme, ledd- og brystsmerter og hodepine. Legemidlet har også en svart boks-advarsel for økt risiko for død og arytmier , da det kan forlenge QT-intervallet ved å blokkere hERG- kanalen. Alle på bedaquiline bør ha overvåking med en baseline og gjentatte EKG . Hvis en person har en QTcF på> 500 ms eller en signifikant ventrikulær arrytmi, bør bedakilin og andre QT -forlengende legemidler stoppes.
Det er betydelig kontrovers om godkjenningen av stoffet, ettersom en av de største studiene hittil hadde flere dødsfall i gruppen som fikk bedaquiline enn de som fikk placebo. Ti dødsfall skjedde i bedaquilinegruppen av 79, mens to forekom i placebogruppen, av 81. Av de 10 dødsfallene på bedaquiline skyldtes en på grunn av en bilulykke, fem ble dømt som på grunn av progresjon av den underliggende tuberkulosen og tre hadde det bra etter at personen hadde sluttet å motta bedaquiline. Imidlertid er det fortsatt betydelig bekymring for den høyere dødeligheten hos mennesker som behandles med bedaquiline, noe som fører til anbefalingen om å begrense bruken til situasjoner der en fire legemiddelbehandling ellers ikke kan konstrueres, begrense bruken med andre medisiner som forlenger QT -intervallet, og plassering av en fremtredende svart boks advarsel .
Narkotikahandel
Bedaquiline bør ikke administreres samtidig med andre legemidler som er sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 , leverenzymet som er ansvarlig for oksidativ metabolisme av stoffet. Samtidig administrering med rifampin , en sterk CYP3A4-induktor, resulterer i en 52% reduksjon i AUC for stoffet. Dette reduserer kroppens eksponering for stoffet og reduserer den antibakterielle effekten. Samtidig administrering med ketokonazol , en sterk CYP3A4-hemmer, resulterer i en 22% økning i AUC, og potensielt en økning i frekvensen av bivirkninger
Siden bedaquiline også kan forlenge QT -intervallet, bør bruk av andre QT -forlengende legemidler unngås. Andre medisiner mot tuberkulose som kan forlenge QT -intervallet inkluderer fluorokinoloner og clofazimin .
Virkningsmekanismen
Bedaquiline blokkerer protonpumpen for ATP -syntase av mykobakterier. Det er det første medlemmet i en ny klasse med legemidler som kalles diarylquinolines . Bedaquiline er bakteriedrepende. ATP -produksjon er nødvendig for produksjon av mobil energi, og tapet fører til inhibering av mykobakteriell vekst i løpet av timer etter tilsetning av bedaquiline. Utbruddet av bedaquilin-indusert mykobakteriell celledød skjer ikke før flere dager etter behandling, men dreper likevel konsekvent deretter.
Motstand
Den spesifikke delen av ATP -syntase påvirket av bedaquiline er underenhet c som er kodet av genet atpE. Mutasjoner i atpE kan føre til motstand. Mutasjoner i legemiddel efflux pumper har også vært knyttet til motstand.
Pågående forskning
In vitro -eksperimenter har indikert at Bedaquiline også kan målrette mot mitokondriell ATP -syntase av ondartede pattedyrceller og redusere metastaseringshastigheten .
Historie
Bedaquiline ble beskrevet for første gang i 2004 på møtet Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy ( ICAAC ), etter at stoffet hadde vært under utvikling i over syv år. Det ble oppdaget av et team ledet av Koen Andries ved Janssen Pharmaceutica .
Bedaquiline ble godkjent for medisinsk bruk i USA i 2012.
Den er produsert av Johnson & Johnson (J&J), som søkte akselerert godkjenning av stoffet, en type midlertidig godkjenning for sykdommer som mangler andre levedyktige behandlingsalternativer. Ved å få godkjenning for et legemiddel som behandler en neglisjert sykdom, kan J&J nå be om en raskere FDA -gjennomgang av et fremtidig legemiddel.
Da det ble godkjent av FDA 28. desember 2012, var det den første nye medisinen mot TB på mer enn førti år.
I 2016 ble WHO kritisert for å ha anbefalt det som en viktig medisin. WHOs programdirektør for TB har påpekt at Janssen vil donere 30 000 dollar (30 000 behandlingskurs) bedaquilin i løpet av en fireårsperiode.
Referanser
Eksterne linker
- "Bedaquiline" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.