Atferdsepigenetikk - Behavioral epigenetics

Atferdsepigenetikk er studieretningen som undersøker epigenetikkens rolle i utformingen av dyrs (inkludert menneskelig ) oppførsel . Den søker å forklare hvordan næring former naturen, hvor naturen refererer til biologisk arvelighet og næring refererer til praktisk talt alt som skjer i løpet av levetiden (f.eks. Sosial erfaring, kosthold og ernæring og eksponering for giftstoffer). Atferdsepigenetikk prøver å gi et rammeverk for å forstå hvordan uttrykk for gener påvirkes av erfaringer og miljø for å produsere individuelle forskjeller i atferd , kognisjon , personlighet og mental helse .

Epigenetisk genregulering innebærer andre endringer enn i sekvensen av DNA og inkluderer endringer i histoner (proteiner som DNA er pakket rundt) og DNA -metylering . Disse epigenetiske endringene kan påvirke veksten av nevroner i utviklingshjernen, samt endre aktiviteten til nevroner i den voksne hjernen. Sammen kan disse epigenetiske endringene i nevronstrukturen og funksjonen ha en markant innflytelse på en organismes oppførsel.

Bakgrunn

I biologi , og spesielt genetikk , er epigenetikk studiet av arvelige endringer i genaktivitet som ikke er forårsaket av endringer i DNA -sekvensen; begrepet kan også brukes til å beskrive studiet av stabile, langsiktige endringer i transkripsjonspotensialet til en celle som ikke nødvendigvis er arvelig.

Eksempler på mekanismer som produserer slike endringer er DNA -metylering og histonmodifisering , som hver og en endrer hvordan gener uttrykkes uten å endre den underliggende DNA -sekvensen . Genuttrykk kan kontrolleres gjennom virkningen av repressorproteiner som fester seg til lyddemperområder i DNA.

Modifikasjoner av epigenomet endrer ikke DNA.

DNA -metylering slår et gen "av" - det resulterer i at genetisk informasjon ikke kan leses fra DNA; fjerning av metyl -taggen kan slå genet på igjen.

Histonmodifikasjon endrer måten DNA blir pakket inn i kromosomer på. Disse endringene påvirker hvordan gener uttrykkes.

Epigenetikk har en sterk innflytelse på utviklingen av en organisme og kan endre uttrykket for individuelle egenskaper. Epigenetiske endringer skjer ikke bare hos fosteret som utvikler seg, men også hos individer gjennom hele menneskets levetid. Fordi noen epigenetiske modifikasjoner kan overføres fra en generasjon til den neste, kan påfølgende generasjoner bli påvirket av de epigenetiske endringene som skjedde hos foreldrene.

Oppdagelse

Det første dokumenterte eksemplet på epigenetikk som påvirker atferd ble levert av Michael Meaney og Moshe Szyf . Mens de jobbet ved McGill University i Montréal i 2004, oppdaget de at typen og mengden av pleie en morrotte gir i de første ukene av rotteens barndom, avgjør hvordan den rotten reagerer på stress senere i livet. Denne stressfølsomheten var knyttet til en nedregulering i uttrykket av glukokortikoidreseptoren i hjernen. I sin tur, ble denne nedregulering funnet å være en konsekvens av omfanget av metyleringen i promotorområdet av glukokortikoid-reseptor -genet . Umiddelbart etter fødselen fant Meaney og Szyf at metylgrupper undertrykker glukokortikoidreseptorgenet i alle rotteunger, noe som gjør genet ikke i stand til å slappe av fra histonen for å transkriberes, noe som forårsaker redusert stressrespons. Oppdragende oppførsel fra moderotten ble funnet å stimulere aktivering av stresssignalveier som fjerner metylgrupper fra DNA. Dette frigjør det tett sårede genet og utsetter det for transkripsjon. Glukokortikoid -genet aktiveres, noe som resulterer i redusert stressrespons. Rotteunger som får en mindre nærende oppvekst, er mer følsomme for stress gjennom hele levetiden.

Dette banebrytende arbeidet med gnagere har vært vanskelig å replikere hos mennesker på grunn av en generell mangel på tilgjengelighet av menneskelig hjernevev for måling av epigenetiske endringer.

Forskning på epigenetikk i psykologi

Angst og risikotaking

Monozygotiske tvillinger er identiske tvillinger. Tvillingstudier hjelper til med å avsløre epigenetiske forskjeller relatert til ulike aspekter av psykologi.

I en liten klinisk studie på mennesker publisert i 2008, var epigenetiske forskjeller knyttet til forskjeller i risikotaking og reaksjoner på stress hos monozygotiske tvillinger . Studien identifiserte tvillinger med forskjellige livsstier, hvor den ene tvillingen viste risikovillig oppførsel, og den andre viste risikovillig oppførsel. Epigenetiske forskjeller i DNA -metylering av CpG -øyene proksimalt til DLX1 -genet korrelerte med den forskjellige oppførselen. Forfatterne av tvillingstudien bemerket at til tross for sammenhengen mellom epigenetiske markører og personlighetstrekk, kan epigenetikk ikke forutsi komplekse beslutningsprosesser som karrierevalg.

Understreke

Den hypotalamiske hypofysen adrenal akse er involvert i den menneskelige stressresponsen .

Dyr og menneskelige studier har funnet sammenhenger mellom dårlig omsorg i barndommen og epigenetiske endringer som korrelerer med langsiktige svekkelser som skyldes forsømmelse.

Studier på rotter har vist sammenhenger mellom mors omsorg når det gjelder foreldreslikking av avkom og epigenetiske endringer. Et høyt nivå av slikking resulterer i en langsiktig reduksjon i stressrespons målt som atferdsmessig og biokjemisk i elementer i hypothalamus-hypofyse-adrenal-aksen (HPA). Videre ble redusert DNA -metylering av glukokortikoidreseptorgenet funnet hos avkom som opplevde et høyt nivå av slikking; glukokortikoidreseptoren spiller en nøkkelrolle i reguleringen av HPA. Det motsatte finnes hos avkom som opplevde lave slikker, og når valper byttes, reverseres de epigenetiske endringene. Denne forskningen gir bevis for en underliggende epigenetisk mekanisme. Ytterligere støtte kommer fra eksperimenter med samme oppsett, ved bruk av legemidler som kan øke eller redusere metylering. Endelig kan epigenetiske variasjoner i foreldreomsorgen overføres fra en generasjon til den neste, fra mor til kvinnelige avkom. Kvinnelige avkom som fikk økt foreldreomsorg (dvs. høy slikking) ble mødre som drev med mye slikking og avkom som fikk mindre slikking ble mødre som drev med mindre slikking.

Hos mennesker viste en liten klinisk forskningsstudie sammenhengen mellom prenatal eksponering for mors humør og genetisk uttrykk som resulterte i økt reaktivitet mot stress hos avkom. Tre grupper spedbarn ble undersøkt: de som ble født av mødre som ble medisinert mot depresjon med serotoninopptakshemmere ; de som er født av deprimerte mødre som ikke blir behandlet for depresjon; og de som er født av ikke-deprimerte mødre. Prenatal eksponering for deprimert/engstelig humør var forbundet med økt DNA -metylering ved glukokortikoidreseptorgenet og til økt HPA -akse stressreaktivitet. Funnene var uavhengige av om mødrene ble farmasøytisk behandlet for depresjon.

Nyere forskning har også vist sammenhengen mellom metylering av mors glukokortikoidreseptor og mors nevrale aktivitet som respons på mor-spedbarnsinteraksjoner på video. Langsiktig oppfølging av disse spedbarn vil være viktig for å forstå effekten av tidlig omsorg i denne høyrisikopopulasjonen på barnepigenetikk og atferd.

Kognisjon

Læring og minne

En gjennomgang fra 2010 diskuterer DNA -metyleringens rolle i minnedannelse og lagring, men de presise mekanismene som involverer nevronfunksjon, minne og metylering -reversering er fortsatt uklare.

Studier på gnagere har funnet ut at miljøet påvirker epigenetiske endringer knyttet til kognisjon , når det gjelder læring og minne; miljøberikelse korrelert med økt histonacetylering og verifisering ved administrering av histondeacetylasehemmere indusert spiring av dendritter, et økt antall synapser og gjeninnsatt læringsatferd og tilgang til langsiktige minner. Forskning har også knyttet læring og langsiktig minnedannelse til reversible epigenetiske endringer i hippocampus og cortex hos dyr med normalfungerende, ikke-skadet hjerne. I menneskelige studier viser hjernens død etter hjernen fra Alzheimers pasienter økte histon-de-acetylase-nivåer.

Psykopatologi og psykisk helse

Rusavhengighet

Signalkaskade i nucleus accumbens som resulterer i psykostimulerende avhengighet v t e Merk: farget tekst inneholder artikkellenker. Kjernefysisk por Kjernemembran Plasmamembran Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o AC leir leir PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Dette diagrammet viser signalhendelsene i hjernens belønningssenter som er indusert av kronisk høydose-eksponering for psykostimulanter som øker konsentrasjonen av synaptisk dopamin, som amfetamin , metamfetamin og fenetylamin . Etter presynaptisk dopamin og glutamat co-release av slike psykostimulanter, utløser postsynaptiske reseptorer for disse nevrotransmitterne interne signalhendelser gjennom en cAMP-avhengig vei og en kalsiumavhengig vei som til slutt resulterer i økt CREB- fosforylering. Fosforylerte CREB øker nivåene av ΔFosB, som igjen undertrykker c-Fos- genet ved hjelp av corepressorer ; c-Fos- undertrykkelse fungerer som en molekylær bryter som muliggjør akkumulering av ΔFosB i nevronet. En svært stabil (fosforylert) form av ΔFosB, en som vedvarer i nevroner i 1-2  måneder, akkumuleres sakte etter gjentatt høydose-eksponering for sentralstimulerende midler gjennom denne prosessen. ΔFosB fungerer som "et av hovedkontrollproteinene" som produserer avhengighetsrelaterte strukturelle endringer i hjernen , og ved tilstrekkelig akkumulering, ved hjelp av dets nedstrøms mål (f.eks. Kjernefaktor kappa B ), induserer det en vanedannende tilstand.

Miljømessige og epigenetiske påvirkninger ser ut til å fungere sammen for å øke risikoen for avhengighet . For eksempel har miljøstress vist seg å øke risikoen for rusmisbruk . I et forsøk på å takle stress kan alkohol og narkotika brukes som en flukt. Når rusmisbruk begynner, kan imidlertid epigenetiske endringer forverre de biologiske og atferdsendringene som er forbundet med avhengighet.

Selv kortsiktig rusmisbruk kan gi langvarige epigenetiske endringer i hjernen til gnagere, via DNA-metylering og histonmodifisering. Epigenetiske modifikasjoner har blitt observert i studier på gnagere som involverer etanol , nikotin , kokain , amfetamin , metamfetamin og opiater . Spesielt endrer disse epigenetiske endringene genuttrykk, noe som igjen øker sårbarheten til et individ for å delta i gjentatt overdosering av stoffer i fremtiden. På sin side resulterer økt rusmisbruk i enda større epigenetiske endringer i forskjellige komponenter i en gnagers belønningssystem (f.eks. I nucleus accumbens ). Derfor dukker det opp en syklus der endringer i områder av belønningssystemet bidrar til de langvarige nevrale og atferdsendringene forbundet med økt sannsynlighet for avhengighet, opprettholdelse av avhengighet og tilbakefall . Hos mennesker har alkoholforbruk vist seg å gi epigenetiske endringer som bidrar til økt sug etter alkohol. Som sådan kan epigenetiske modifikasjoner spille en rolle i utviklingen fra det kontrollerte inntaket til tap av kontroll over alkoholforbruket. Disse endringene kan være langsiktige, slik det fremgår av røykere som fortsatt har nikotinrelaterte epigenetiske endringer ti år etter opphør . Derfor kan epigenetiske modifikasjoner stå for noen av atferdsendringene som vanligvis er forbundet med avhengighet. Disse inkluderer: repetitive vaner som øker risikoen for sykdom, og personlige og sosiale problemer; behov for umiddelbar tilfredsstillelse ; høy tilbakefall etter behandling; og følelsen av tap av kontroll.

Bevis for relaterte epigenetiske endringer har kommet fra menneskelige studier som involverer alkohol, nikotin og opiatmisbruk. Bevis for epigenetiske endringer som følge av amfetamin og kokainmisbruk stammer fra dyreforsøk. Hos dyr har narkotikarelaterte epigenetiske endringer hos fedre også vist seg å påvirke avkom negativt når det gjelder dårligere romlig arbeidsminne , redusert oppmerksomhet og redusert cerebralt volum .

Spiseforstyrrelser og fedme

Epigenetiske endringer kan bidra til å lette utvikling og vedlikehold av spiseforstyrrelser via påvirkning i det tidlige miljøet og gjennom hele levetiden. Pre-natal epigenetiske endringer på grunn av mors stress, atferd og kosthold kan senere disponere avkom for vedvarende, økt angst og angstlidelser . Disse angstproblemene kan utløse utbruddet av spiseforstyrrelser og fedme , og vedvare selv etter bedring av spiseforstyrrelsene.

Epigenetiske forskjeller som akkumuleres i løpet av levetiden, kan utgjøre de inkongruente forskjellene i spiseforstyrrelser observert hos monozygotiske tvillinger. I puberteten kan kjønnshormoner utøve epigenetiske endringer (via DNA -metylering) på genuttrykk, og dermed stå for høyere forekomst av spiseforstyrrelser hos menn sammenlignet med kvinner. Totalt sett bidrar epigenetikk til vedvarende, uregulert selvkontrollatferd relatert til trangen til å overspente .

Schizofreni

Epigenetiske endringer inkludert hypometylering av glutamatergiske gener (dvs. NMDA-reseptor-underenhetsgen NR3B og promotoren for AMPA-reseptor-underenhetsgenet GRIA2 ) i post-mortem menneskelige hjerner av schizofrene er assosiert med økte nivåer av nevrotransmitteren glutamat . Siden glutamat er den mest utbredte, raske, eksitatoriske nevrotransmitteren, kan økte nivåer resultere i de psykotiske episodene knyttet til schizofreni . Epigenetiske endringer som påvirker et større antall gener er blitt påvist hos menn med schizofreni sammenlignet med kvinner med sykdommen.

Befolkningsstudier har etablert en sterk tilknytning mellom schizofreni hos barn født av eldre fedre. Spesielt er barn som er født av fedre over 35 år, opptil tre ganger større sannsynlighet for å utvikle schizofreni. Epigenetisk dysfunksjon i menneskelige mannlige sædceller , som påvirker mange gener, har vist seg å øke med alderen. Dette gir en mulig forklaring på økte sykdomsrater hos menn. For dette formål har toksiner (f.eks. Luftforurensninger ) vist seg å øke epigenetisk differensiering. Dyr utsatt for luft fra stålverk og motorveier viser drastiske epigenetiske endringer som vedvarer etter fjerning fra eksponeringen. Derfor er lignende epigenetiske endringer hos eldre menneskelige fedre sannsynlig. Schizofreni-studier gir bevis på at debatten mellom natur og næring innen psykopatologi bør revurderes for å imøtekomme konseptet om at gener og miljø fungerer samtidig. Som sådan har mange andre miljøfaktorer (f.eks. Ernæringsmessige mangler og cannabisbruk ) blitt foreslått for å øke følsomheten for psykotiske lidelser som schizofreni via epigenetikk.

Bipolar lidelse

Bevis for epigenetiske modifikasjoner for bipolar lidelse er uklart. En studie fant hypometylering av en genpromotor av et prefrontal lobe- enzym (dvs. membranbundet katechol-O- metyltransferase eller COMT) i post-mortem hjerneprøver fra personer med bipolar lidelse. COMT er et enzym som metaboliserer dopamin i synapsen . Disse funnene antyder at hypometylering av promotoren resulterer i overuttrykk av enzymet. I sin tur resulterer dette i økt nedbrytning av dopaminnivåer i hjernen. Disse funnene viser at epigenetisk modifikasjon i prefrontal lobe er en risikofaktor for bipolar lidelse. Imidlertid fant en andre studie ingen epigenetiske forskjeller i hjernens død etter bipolare individer.

Major depressiv lidelse

Årsakene til alvorlig depressiv lidelse (MDD) er dårlig forstått fra et nevrovitenskapelig perspektiv. De epigenetiske endringene som førte til endringer i glukokortikoidreseptoruttrykk og dens effekt på HPA -stresssystemet som er diskutert ovenfor, har også blitt brukt på forsøk på å forstå MDD.

Mye av arbeidet med dyremodeller har fokusert på indirekte nedregulering av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) ved overaktivering av stressaksen. Studier av forskjellige gnagermodeller av depresjon, som ofte involverer induksjon av stress, har også funnet direkte epigenetisk modulering av BDNF.

Psykopati

Epigenetikk kan være relevant for aspekter ved psykopatisk atferd gjennom metylering og histonmodifisering. Disse prosessene er arvelige, men kan også påvirkes av miljøfaktorer som røyking og misbruk. Epigenetikk kan være en av mekanismene som miljøet kan påvirke uttrykket av genomet på. Studier har også knyttet metylering av gener assosiert med nikotin og alkoholavhengighet hos kvinner, ADHD og stoffmisbruk. Det er sannsynlig at epigenetisk regulering så vel som metyleringsprofilering vil spille en stadig viktigere rolle i studiet av leken mellom miljø og genetikk hos psykopater.

Selvmord

En studie av hjernen til 24 selvmordsofre, hvorav 12 hadde en historie med barnemishandling og 12 som ikke gjorde det, fant reduserte nivåer av glukokortikoidreseptor hos ofre for barnemishandling og tilhørende epigenetiske endringer.

Sosiale insekter

Flere studier har indikert DNA -cytosinmetylering knyttet til den sosiale oppførselen til insekter, som honningbier og maur. Hos honningbier, når sykepleierbien byttet fra oppgavene i bikube til utfôring, endres cytosinmetyleringsmerker. Når en foragerbi ble reversert for å utføre sykepleieroppgaver, ble også cytosinmetyleringsmerkene reversert. Å slå ned DNMT3 i larvene endret arbeideren til dronninglignende fenotype. Dronning og arbeider er to kaster med forskjellig morfologi, oppførsel og fysiologi. Studier av DNMT3-demping indikerte også at DNA-metylering kan regulere genalternativ spleising og pre-mRNA-modning.

Begrensninger og fremtidig retning

Mange forskere bidrar med informasjon til Human Epigenome Consortium . Målet med fremtidig forskning er å omprogrammere epigenetiske endringer for å hjelpe med avhengighet, psykisk lidelse, aldersrelaterte endringer, hukommelsesnedgang og andre problemer. Det store volumet av konsortiumbaserte data gjør imidlertid analysen vanskelig. De fleste studier fokuserer også på ett gen. I virkeligheten bidrar mange gener og interaksjoner mellom dem sannsynligvis til individuelle forskjeller i personlighet, oppførsel og helse. Ettersom samfunnsvitere ofte jobber med mange variabler, innebærer det å bestemme antall berørte gener også metodiske utfordringer. Mer samarbeid mellom medisinske forskere, genetikere og samfunnsvitere er blitt anbefalt for å øke kunnskapen innen dette fagområdet.

Begrenset tilgang til menneskelig hjernevev utgjør en utfordring for å utføre menneskelig forskning. Ikke visst om epigenetiske endringer i blod og (ikke-hjerne) vev parallelle modifikasjoner i hjernen, setter enda større avhengighet av hjerneforskning. Selv om noen epigenetiske studier har oversatt funn fra dyr til mennesker, advarer noen forskere om ekstrapolering av dyreforsøk til mennesker. Et synspunkt bemerker at når dyreforsøk ikke vurderer hvordan subcellulære og cellulære komponenter, organer og hele individet samhandler med påvirkningene fra miljøet, er resultatene for reduktive til å forklare atferd.

Noen forskere bemerker at epigenetiske perspektiver sannsynligvis vil bli inkorporert i farmakologiske behandlinger. Andre advarer om at mer forskning er nødvendig ettersom legemidler er kjent for å endre aktiviteten til flere gener og derfor kan forårsake alvorlige bivirkninger. Imidlertid er det endelige målet å finne mønstre av epigenetiske endringer som kan målrettes for å behandle psykiske lidelser, og for eksempel reversere effekten av barndomsstressorer. Hvis slike behandlingsmønstre til slutt blir veletablerte, utgjør manglende evne til å få tilgang til hjerner hos levende mennesker for å identifisere dem et hinder for farmakologisk behandling. Fremtidig forskning kan også fokusere på epigenetiske endringer som formidler psykoterapiens innvirkning på personlighet og oppførsel.

Mestepigenetisk forskning er korrelasjonell; den etablerer bare foreninger. Mer eksperimentell forskning er nødvendig for å finne årsakssammenheng. Mangel på ressurser har også begrenset antall generasjoner mellom generasjoner. Derfor vil avanserte studier av lengderetning og multigenerasjon, erfaringsavhengighet være avgjørende for å forstå epigenetikkens rolle i psykologien ytterligere.

Se også

• Atferdsgenetikk
• Atferdsmessig nevrovitenskap
• Epigenetikk for angst og stressrelaterte lidelser
• Evolusjonær nevrovitenskap
• Nevrovitenskap
• Personlighetspsykologi

Referanser

Bildelegende

Videre lesning

Eksterne linker