Faktor IX - Factor IX
Faktor IX (eller jule faktor ) ( EC 3.4.21.22 ) er en av serinproteaser av koagulasjonssystemet system; den tilhører peptidase -familien S1. Mangel av dette proteinet fører hemofili B . Det ble oppdaget i 1952 etter at en ung gutt ved navn Stephen Christmas ble funnet å mangle denne eksakte faktoren, noe som førte til hemofili .
Koagulasjonsfaktor IX er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner .
Fysiologi
Faktor IX produseres som et zymogen , en inaktiv forløper. Det behandles for å fjerne signalpeptidet , glykosylert og deretter spaltet av faktor XIa (av kontaktveien) eller faktor VIIa (av vevsfaktorveien) for å produsere en tokjedet form, hvor kjedene er forbundet med en disulfidbro . Når den aktiveres til faktor IXa , i nærvær av Ca 2+ , membranfosfolipider og en faktor VIII -kofaktor, hydrolyserer den en arginin - isoleucinbinding i faktor X for å danne faktor Xa.
Faktor IX inhiberes av antitrombin .
Faktor IX -uttrykk øker med alderen hos mennesker og mus. I musemodeller har mutasjoner i promotorregionen til faktor IX en aldersavhengig fenotype.
Domenearkitektur
Faktor VII , IX og X spiller alle viktige roller i blodkoagulering og deler også en felles domenearkitektur. Faktor IX -proteinet består av fire proteindomener : Gla -domenet , to tandemkopier av EGF -domenet og et C -terminalt trypsinlignende peptidasedomene som utfører den katalytiske spaltningen.
Den N-terminale EGF-domenet er blitt vist til i det minste delvis være ansvarlig for binding av vevsfaktor . Wilkinson et al . konkludere med at restene 88 til 109 av det andre EGF -domenet formidler binding til blodplater og montering av faktor X -aktiverende kompleks.
Strukturene til alle fire domenene er løst. En struktur av de to EGF-domenene og det trypsinlignende domenet ble bestemt for griseproteinet. Strukturen til Gla-domenet, som er ansvarlig for Ca (II) -avhengig fosfolipidbinding, ble også bestemt ved NMR .
Flere strukturer av 'superaktive' mutanter er løst, som avslører arten av faktor IX -aktivering av andre proteiner i koaguleringskaskaden.
Genetikk
Den gen for faktor IX er plassert på X-kromosomet (Xq27.1-q27.2) og er derfor X-bundet resessiv : mutasjoner i dette genet påvirker menn mye oftere enn kvinner. Den ble først klonet i 1982 av Kotoku Kurachi og Earl Davie .
Polly , en transgen klonet Poll Dorset -sau som bærer genet for faktor IX, ble produsert av Dr Ian Wilmut ved Roslin Institute i 1997.
Rolle i sykdom
Mangel på faktor IX forårsaker julesykdom ( hemofili B ). Over 3000 varianter av faktor IX er beskrevet, som påvirker 73% av de 461 restene; noen forårsaker ingen symptomer, men mange fører til en betydelig blødningsforstyrrelse. Den opprinnelige julesykdomsmutasjonen ble identifisert ved sekvensering av julens DNA, og avslørte en mutasjon som endret en cystein til en serin. Rekombinant faktor IX brukes til å behandle julesykdom. Formuleringer inkluderer:
- nonacog alfa (merkenavn BeneFix)
- albutrepenonacog alfa (merkenavn Idelvion)
- eftrenonacog alfa (merkenavn Alprolix)
- nonacog beta pegol (merkenavn Refixia)
Noen sjeldne mutasjoner av faktor IX resulterer i forhøyet koagulasjonsaktivitet, og kan resultere i koagulasjonssykdommer, for eksempel dyp venetrombose . Denne gevinsten av funksjonsmutasjon gjør proteinet hyperfunksjonelt og er assosiert med familiær tidlig trombofili.
Faktor IX -mangel behandles ved injeksjon av renset faktor IX produsert gjennom kloning i forskjellige dyre- eller dyrecellevektorer. Tranexaminsyre kan være av verdi hos pasienter som opereres og har arvet faktor IX -mangel for å redusere perioperativ risiko for blødning.
En liste over alle mutasjonene i Faktor IX er utarbeidet og vedlikeholdt av EAHAD.
Koagulasjonsfaktor IX er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner .
Referanser
Videre lesning
- Davie EW, Fujikawa K (1975). "Grunnleggende mekanismer for blodkoagulasjon". Årlig gjennomgang av biokjemi . 44 : 799–829. doi : 10.1146/annurev.bi.44.070175.004055 . PMID 237463 .
- Sommer SS (jul 1992). "Vurdering av det underliggende mønsteret for humane kimlinemutasjoner: lærdom fra faktor IX -genet". FASEB Journal . 6 (10): 2767–74. doi : 10.1096/fasebj.6.10.1634040 . PMID 1634040 . S2CID 15211597 .
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (des 1998). "Livssyklusen til koagulasjonsfaktor VIII med tanke på dens struktur og funksjon". Blod . 92 (11): 3983–96. doi : 10.1182/blood.V92.11.3983 . PMID 9834200 .
- Lowe GD (des 2001). "Faktor IX og trombose" (PDF) . British Journal of Hematology . 115 (3): 507–13. doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.03186.x . PMID 11736930 . S2CID 44650866 .
- O'Connell NM (juni 2003). "Faktor XI-mangel-fra molekylær genetikk til klinisk ledelse". Blodkoagulasjon og fibrinolyse . 14 Suppl 1: S59-64. doi : 10.1097/00001721-200306001-00014 . PMID 14567539 .
- Du X (mai 2007). "Signalering og regulering av trombocytglykoproteinet Ib-IX-V-kompleks". Nåværende mening i hematologi . 14 (3): 262–9. doi : 10.1097/MOH.0b013e3280dce51a . PMID 17414217 . S2CID 39904506 .
Eksterne linker
- "Koagulasjonsfaktor IX (rekombinant), Fc Fusion Protein" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Eftrenonacog alfa" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Nonacog alfa" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Albutrepenonacog alfa" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Nonacog beta pegol" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- Oversikt over all strukturell informasjon tilgjengelig i PDB for UniProt : P00740 (Koagulasjonsfaktor IX) på PDBe-KB .
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW -oppføring om Hemophilia B
- Den Merops online database for peptidases og deres hemmere: S01.214