Benzodiazepin - Benzodiazepine

Benzodiazepiner
Narkotika klasse
Lorazepam.svg
Lorazepam , en av de mer vanlige foreskrevne benzodiazepiner.
Klasse -identifikatorer
Bruk Angst , anfall , muskelspasmer
ATC -kode N05BA
Handlingsmåte GABA A -reseptor
I Wikidata

Benzodiazepiner ( BZD , BDZ , BZs ), noen ganger kalt " benzos ", er en klasse av psykoaktive legemidler hvis kjernekjemiske struktur er sammensmeltning av en benzenring og en diazepinring . Som depressiva - legemidler som senker hjerneaktiviteten - er de foreskrevet for å behandle tilstander som angst , søvnløshet og anfall . Det første benzodiazepinet, klordiazepoksid (Librium), ble oppdaget ved et uhell av Leo Sternbach i 1955 og ble gjort tilgjengelig i 1960 av Hoffmann – La Roche , som snart fulgte med diazepam (Valium) i 1963. I 1977 var benzodiazepiner de mest foreskrevne medisinene globalt ; introduksjonen av selektive serotonin gjenopptakshemmere (SSRI), blant andre faktorer, reduserte reseptbeløpet, men de brukes fortsatt ofte over hele verden.

Benzodiazepiner er depressiva som forsterker effekten av nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA) ved GABA A- reseptoren , noe som resulterer i beroligende , hypnotiske ( søvnfremkallende ), angstdempende (angstdempende), antikonvulsive og muskelavslappende egenskaper. Høye doser av mange kortere virkende benzodiazepiner kan også forårsake anterograd amnesi og dissosiasjon . Disse egenskapene gjør benzodiazepiner nyttige for behandling av angst , panikklidelse , søvnløshet , uro , anfall , muskelspasmer , alkoholuttak og som en premedisin for medisinske eller tannbehandlinger. Benzodiazepiner er kategorisert som kort, mellomliggende eller langtidsvirkende. Kort- og mellomvirkende benzodiazepiner er foretrukket for behandling av søvnløshet; lengre virkende benzodiazepiner anbefales for behandling av angst.

Benzodiazepiner blir generelt sett sett på som trygge og effektive for kortsiktig bruk-omtrent to til fire uker-selv om kognitiv svekkelse og paradoksale effekter som aggresjon eller atferdshemning kan forekomme. Et mindretall av mennesker får reaksjoner som forverret uro eller panikk når de slutter å ta benzodiazepiner. Benzodiazepiner er forbundet med økt risiko for selvmord på grunn av aggresjon, impulsivitet og negative tilbaketrekningseffekter. Langsiktig bruk er kontroversielt på grunn av bekymring for redusert effektivitet , fysisk avhengighet , benzodiazepinabstinenssyndrom og økt risiko for demens og kreft . På lang sikt fører stopp av benzodiazepiner ofte til forbedret fysisk og psykisk helse. Eldre har en økt risiko for både kortsiktige og langsiktige bivirkninger , og som et resultat er alle benzodiazepiner oppført i øllisten over upassende medisiner for eldre voksne. Det er kontrovers om sikkerheten til benzodiazepiner under graviditet. Selv om de ikke er store teratogener , er det fortsatt usikkerhet om de forårsaker ganespalte hos et lite antall babyer, og om nevrohavioural effekter oppstår som følge av prenatal eksponering; de er kjent for å forårsake abstinenssymptomer hos den nyfødte .

Ved overdosering kan benzodiazepiner forårsake farlig dyp bevisstløshet , men de er mindre giftige enn forgjengerne, barbituratene , og døden oppstår sjelden når en benzodiazepin er det eneste stoffet som tas. Kombinert med andre sentralnervesystem (CNS) depressiva som alkohol og opioider , øker potensialet for toksisitet og dødelig overdose betydelig. Benzodiazepiner blir ofte misbrukt og tatt i kombinasjon med andre vanedannende stoffer.

Medisinske bruksområder

To 10 ml flasker merket Midazolam.  Flasken til venstre har en etikett i rødt og sier 1 mg/ml;  den til høyre er grønn og sier 5 mg/ml.  Begge flaskene har mye fint trykk.
Midazolam 1 & 5 mg/ml injeksjoner (Canada)

Benzodiazepiner har psykoleptiske , beroligende , hypnotiske , angstdempende , antikonvulsive, muskelavslappende og amnesiske virkninger, som er nyttige i en rekke indikasjoner som alkoholavhengighet , anfall , angstlidelser , panikk , uro og søvnløshet. De fleste administreres oralt; de kan imidlertid også gis intravenøst , intramuskulært eller rektalt . Generelt tolereres benzodiazepiner godt og er trygge og effektive medisiner på kort sikt for en lang rekke forhold. Toleranse kan utvikle seg mot deres effekter, og det er også en risiko for avhengighet , og ved seponering kan det oppstå et abstinenssyndrom. Disse faktorene, kombinert med andre mulige sekundære effekter etter langvarig bruk, for eksempel psykomotorisk, kognitiv eller nedsatt hukommelse, begrenser deres langsiktige anvendelighet. Effektene av langvarig bruk eller misbruk inkluderer tendensen til å forårsake eller forverre kognitive underskudd , depresjon og angst. Den College of Physicians og kirurger i British Columbia anbefaler avvikling bruk av benzodiazepiner i de på opioider og de som har brukt dem på lang sikt. Benzodiazepiner kan ha alvorlige helsemessige konsekvenser, og disse funnene støtter klinisk og regulatorisk innsats for å redusere bruken, spesielt i kombinasjon med ikke-benzodiazepinreseptoragonister.

Panikklidelse

På grunn av deres effektivitet, toleranse og raske angstdempende virkning, blir benzodiazepiner ofte brukt til behandling av angst forbundet med panikklidelse. Det er imidlertid uenighet blant ekspertorganer om langvarig bruk av benzodiazepiner for panikklidelse. Synspunktene spenner fra de som holder benzodiazepiner, er ikke effektive på lang sikt og bør forbeholdes behandlingsresistente tilfeller til de som mener at de er like effektive på lang sikt som selektive serotoninopptakshemmere (SSRI).

De American Psychiatric Association (APA) retningslinjer oppmerksom på at, generelt, er benzodiazepiner godt tolerert, og deres bruk for den innledende behandling for panikklidelse er sterkt støttet av en rekke kontrollerte studier. APA sier at det ikke er tilstrekkelig bevis for å anbefale noen av de etablerte behandlingene for panikklidelse fremfor en annen. Valget av behandling mellom benzodiazepiner, SSRI, serotonin -noradrenalin gjenopptakshemmere (SNRI), trisykliske antidepressiva og psykoterapi bør baseres på pasientens historie, preferanse og andre individuelle egenskaper. Selektive serotoninopptakshemmere er sannsynligvis det beste valget av farmakoterapi for mange pasienter med panikklidelse, men benzodiazepiner brukes også ofte, og noen studier tyder på at disse medisinene fremdeles brukes med større frekvens enn SSRI. En fordel med benzodiazepiner er at de lindrer angstsymptomene mye raskere enn antidepressiva, og derfor kan være å foretrekke hos pasienter der rask symptomkontroll er kritisk. Denne fordelen oppveies imidlertid av muligheten for å utvikle benzodiazepinavhengighet . APA anbefaler ikke benzodiazepiner for personer med depressive symptomer eller en nylig historie med rusmisbruk . APAs retningslinjer sier at farmakoterapi for panikklidelse generelt bør fortsette i minst et år, og at klinisk erfaring støtter fortsatt benzodiazepinbehandling for å forhindre gjentakelse. Selv om store bekymringer angående benzodiazepintoleranse og tilbaketrekking har blitt reist, er det ingen bevis for signifikant doseøkning hos pasienter som bruker benzodiazepiner på lang sikt. For mange slike pasienter beholder stabile doser av benzodiazepiner sin effekt over flere år.

Retningslinjer utstedt av det britiske National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), utførte en systematisk gjennomgang ved hjelp av forskjellige metoder og kom til en annen konklusjon. De satte spørsmålstegn ved nøyaktigheten av studier som ikke var placebokontrollerte. Og basert på funnene fra placebokontrollerte studier , anbefaler de ikke bruk av benzodiazepiner utover to til fire uker, ettersom toleranse og fysisk avhengighet utvikler seg raskt, med abstinenssymptomer inkludert rebound angst som oppstår etter seks ukers bruk eller mer. Ikke desto mindre er benzodiazepiner fortsatt foreskrevet for langvarig behandling av angstlidelser , selv om spesifikke antidepressiva og psykologiske terapier anbefales som førstelinjebehandlingsalternativer med det antikonvulsive legemidlet pregabalin angitt som en andre- eller tredjelinjebehandling og egnet for lang- begrepsbruk. NICE uttalte at langvarig bruk av benzodiazepiner for panikklidelse med eller uten agorafobi er en ulisensiert indikasjon, ikke har langsiktig effekt, og er derfor ikke anbefalt av kliniske retningslinjer. Psykologiske terapier som kognitiv atferdsterapi anbefales som en førstelinjeterapi for panikklidelse; Det har vist seg at bruk av benzodiazepin forstyrrer terapeutiske gevinster fra disse behandlingene.

Benzodiazepiner administreres vanligvis oralt; Imidlertid kan lorazepam eller diazepam av og til gis intravenøst ​​for behandling av panikkanfall .

Generalisert angstlidelse

Benzodiazepiner har robust effekt ved kortsiktig behandling av generalisert angstlidelse (GAD), men ble ikke vist effektive for å generere langsiktig forbedring generelt. Ifølge National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) kan benzodiazepiner brukes omgående ved behandling av GAD, om nødvendig. Imidlertid bør de vanligvis ikke gis lenger enn 2–4 uker. De eneste medisinene NICE anbefaler for lengre siktbehandling av GAD er antidepressiva.

På samme måte anbefaler Canadian Psychiatric Association (CPA) benzodiazepiner alprazolam , bromazepam , lorazepam og diazepam bare som et andre linjevalg , hvis behandlingen med to forskjellige antidepressiva var mislykket. Selv om de er andre linjers midler, kan benzodiazepiner brukes i en begrenset periode for å lindre alvorlig angst og uro. CPA -retningslinjer bemerker at etter 4-6 uker kan effekten av benzodiazepiner reduseres til nivået av placebo, og at benzodiazepiner er mindre effektive enn antidepressiva for å lindre drøvtyggende bekymring , kjernesymptomet på GAD. I noen tilfeller kan imidlertid en langvarig behandling med benzodiazepiner som tillegg til et antidepressivt middel være berettiget.

En anmeldelse fra 2015 fant en større effekt med medisiner enn samtaleterapi. Medisiner med fordel inkluderer serotonin-noradrenalin gjenopptakshemmere , benzodiazepiner og selektive serotoninopptakshemmere .

Søvnløshet

Temazepam (Normison) 10 mg tabletter

Benzodiazepiner kan være nyttige for kortsiktig behandling av søvnløshet. Bruk av dem utover 2 til 4 uker anbefales ikke på grunn av risiko for avhengighet. Komiteen for medisinsikkerhetsrapport anbefalte at der det er indikert langvarig bruk av benzodiazepiner for søvnløshet, bør behandlingen være intermitterende der det er mulig. Det er foretrukket at benzodiazepiner tas intermitterende og med den laveste effektive dosen. De forbedrer søvnrelaterte problemer ved å forkorte tiden i sengen før du sovner, forlenge søvntiden og generelt redusere våkenhet. Imidlertid forverrer de søvnkvaliteten ved å øke lett søvn og redusere dyp søvn. Andre ulemper med hypnotika, inkludert benzodiazepiner, er mulig toleranse for deres virkninger, rebound søvnløshet og redusert langsom bølgesøvn og en tilbaketrekningsperiode karakterisert ved rebound søvnløshet og en lengre periode med angst og uro.

Listen over benzodiazepiner som er godkjent for behandling av søvnløshet, er ganske lik blant de fleste land, men hvilke benzodiazepiner som offisielt er utpekt som førstelinjes hypnotika foreskrevet for behandling av søvnløshet varierer fra land til land. Lengre virkende benzodiazepiner som nitrazepam og diazepam har resteffekter som kan vedvare til neste dag og som generelt ikke anbefales.

Siden utgivelsen av ikke -benzodiazepiner i 1992 som svar på sikkerhetshensyn, har personer med søvnløshet og andre søvnforstyrrelser i økende grad blitt foreskrevet nonbenzodiazepiner (2,3% i 1993 til 13,7% av amerikanerne i 2010), sjeldnere foreskrevet benzodiazepiner (23,5% i 1993 til 10,8% i 2010). Det er ikke klart om de nye ikke-benzodiazepin- hypnotika (Z-legemidler) er bedre enn de kortvirkende benzodiazepinene. Effekten av disse to gruppene medisiner er lik. Ifølge det amerikanske byrået for helseforskning og kvalitet indikerer indirekte sammenligning at bivirkninger fra benzodiazepiner kan være omtrent dobbelt så hyppige som fra ikke-benzodiazepiner. Noen eksperter foreslår at du bruker nonbenzodiazepines fortrinnsvis som en førstelinjes langsiktig behandling av søvnløshet. UK National Institute for Health and Clinical Excellence fant imidlertid ikke noe overbevisende bevis til fordel for Z-legemidler. NICE-gjennomgang påpekte at kortvirkende Z-legemidler var upassende sammenlignet i kliniske studier med langtidsvirkende benzodiazepiner. Det har ikke vært forsøk med sammenligning av kortvirkende Z-legemidler med passende doser av kortvirkende benzodiazepiner. Basert på dette anbefalte NICE å velge det hypnotiske basert på kostnad og pasientens preferanse.

Eldre voksne bør ikke bruke benzodiazepiner til å behandle søvnløshet med mindre andre behandlinger har mislyktes. Når benzodiazepiner brukes, bør pasienter, omsorgspersoner og lege diskutere den økte risikoen for skader, inkludert bevis som viser to ganger forekomsten av trafikkulykker blant kjørende pasienter og fall og hoftebrudd for eldre pasienter.

Beslag

Langvarige krampeanfall er et medisinsk nødstilfelle som vanligvis kan håndteres effektivt ved å administrere hurtigvirkende benzodiazepiner, som er kraftige antikonvulsiva . I et sykehusmiljø er intravenøs klonazepam , lorazepam og diazepam førstevalg. I samfunnet er intravenøs administrering ikke praktisk, og derfor brukes rektal diazepam eller bukkal midazolam , med en preferanse for midazolam ettersom administrasjonen er lettere og mer sosialt akseptabel.

Da benzodiazepiner først ble introdusert, ble de entusiastisk adoptert for behandling av alle former for epilepsi . Imidlertid blir døsighet og toleranse problemer med fortsatt bruk, og ingen blir nå ansett som førstelinjevalg for langvarig epilepsibehandling. Clobazam er mye brukt av spesialiserte epilepsiklinikker over hele verden, og klonazepam er populært i Nederland, Belgia og Frankrike. Clobazam ble godkjent for bruk i USA i 2011. I Storbritannia er både clobazam og klonazepam andre linjens valg for behandling av mange former for epilepsi. Clobazam har også en nyttig rolle for svært kortvarig anfallsprofylakse og ved katamenial epilepsi . Avbrytelse etter langvarig bruk ved epilepsi krever ytterligere forsiktighet på grunn av risikoen for rebound-anfall. Derfor reduseres dosen sakte over en periode på opptil seks måneder eller lenger.

Alkoholuttak

Klordiazepoksid er det mest brukte benzodiazepinet for alkoholavgiftning , men diazepam kan brukes som et alternativ. Begge brukes til avgiftning av personer som er motiverte til å slutte å drikke, og er foreskrevet for en kort periode for å redusere risikoen for å utvikle toleranse og avhengighet av benzodiazepinmedisinen selv. Benzodiazepinene med lengre halveringstid gjør avgiftning mer utholdelig, og farlige (og potensielt dødelige) alkoholuttakseffekter er mindre sannsynlige. På den annen side kan korttidsvirkende benzodiazepiner føre til gjennombruddskramper , og er derfor ikke anbefalt for avgiftning i polikliniske omgivelser. Oxazepam og lorazepam brukes ofte hos pasienter med risiko for legemiddelakkumulering, spesielt eldre og personer med skrumplever , fordi de metaboliseres annerledes enn andre benzodiazepiner, gjennom konjugering .

Benzodiazepiner er det foretrukne valget for behandling av alkoholabstinenssyndrom , spesielt for forebygging og behandling av den farlige komplikasjonen av anfall og for å dempe alvorlig delirium . Lorazepam er det eneste benzodiazepinet med forutsigbar intramuskulær absorpsjon, og det er det mest effektive for å forebygge og kontrollere akutte anfall.

Angst

Benzodiazepiner brukes noen ganger i behandlingen av akutt angst, ettersom de medfører rask og markant lindring av symptomer hos de fleste individer; de anbefales imidlertid ikke utover 2–4 ukers bruk på grunn av risiko for toleranse og avhengighet og mangel på langsiktig effektivitet. Når det gjelder søvnløshet, kan de også brukes på en uregelmessig/"etter behov" basis, for eksempel i tilfeller der angsten er som verst. Sammenlignet med andre farmakologiske behandlinger er det dobbelt så sannsynlig at benzodiazepiner fører til tilbakefall av den underliggende tilstanden ved seponering. Psykologiske terapier og andre farmakologiske behandlinger anbefales for langsiktig behandling av generalisert angstlidelse. Antidepressiva har høyere remisjon og er generelt trygge og effektive på kort og lang sikt.

Andre indikasjoner

Benzodiazepiner er ofte foreskrevet for en lang rekke forhold:

  • De kan berolige pasienter som mottar mekanisk ventilasjon eller de som er i ekstrem nød. Forsiktighet utvises i denne situasjonen på grunn av risikoen for respirasjonsdepresjon , og det anbefales at behandlingstilbud for overdosering med benzodiazepin skal være tilgjengelig. Det er også funnet at de øker sannsynligheten for senere PTSD etter at folk har blitt fjernet fra respiratorer.
  • Benzodiazepiner er indikert for behandling av åndenød (kortpustethet) ved avanserte sykdommer, spesielt der andre behandlinger ikke har klart å kontrollere symptomene tilstrekkelig.
  • Benzodiazepiner er effektive som medisiner gitt et par timer før operasjonen for å lindre angst. De gir også hukommelsestap , noe som kan være nyttig, ettersom pasientene kanskje ikke husker ubehag fra prosedyren. De brukes også hos pasienter med tannfobi, i tillegg til noen oftalmiske prosedyrer som brytningskirurgi; selv om slik bruk er kontroversiell og bare anbefales for de som er veldig engstelige. Midazolam er det vanligste foreskrevne for denne bruken på grunn av dets sterke beroligende virkninger og raske restitusjonstid, så vel som vannløseligheten, noe som reduserer smerte ved injeksjon. Noen ganger brukes diazepam og lorazepam. Lorazepam har spesielt markante amnesiske egenskaper som kan gjøre det mer effektivt når hukommelsestap er ønsket effekt.
  • Benzodiazepiner er kjent for sine sterke muskelavslappende egenskaper og kan være nyttige ved behandling av muskelspasmer, selv om det ofte utvikles toleranse for muskelavslappende effekter. Baklofen eller tizanidin brukes noen ganger som et alternativ til benzodiazepiner. Tizanidin har vist seg å ha overlegen toleranse sammenlignet med diazepam og baklofen.
  • Benzodiazepiner brukes også til å behandle akutt panikk forårsaket av hallusinogen forgiftning. Benzodiazepiner brukes også for å berolige det akutt opphissede individet og kan om nødvendig gis via en intramuskulær injeksjon. Noen ganger kan de være effektive i kortsiktig behandling av psykiatriske nødsituasjoner som akutt psykose som ved schizofreni eller mani , noe som medfører rask ro og sedering til effekten av litium eller nevroleptika (antipsykotika) trer i kraft. Lorazepam er mest brukt, men klonazepam er noen ganger foreskrevet for akutt psykose eller mani; deres langsiktige bruk anbefales ikke på grunn av risiko for avhengighet. Ytterligere forskning som undersøker bruk av benzodiazepiner alene og i kombinasjon med antipsykotiske medisiner for behandling av akutt psykose er berettiget.
  • Clonazepam , et benzodiazepin brukes til å behandle mange former for parasomni . Raskt atferdssykdom reagerer godt på lave doser klonazepam. Restless legs syndrom kan behandles med klonazepam som et tredje behandlingsalternativ, ettersom bruken av klonazepam fortsatt er undersøkende.
  • Benzodiazepiner brukes noen ganger for obsessiv -kompulsiv lidelse (OCD), selv om de generelt antas å være ineffektive for denne indikasjonen. Effektivitet ble imidlertid funnet i en liten studie. Benzodiazepiner kan betraktes som et behandlingsalternativ i behandlingsresistente tilfeller.
  • Antipsykotika er generelt en førstelinjebehandling for delirium; Men når delirium er forårsaket av alkohol eller beroligende hypnotisk tilbaketrekning , er benzodiazepiner en førstelinjebehandling.
  • Det er noen bevis på at lave doser benzodiazepiner reduserer bivirkninger av elektrokonvulsiv terapi .

Kontraindikasjoner

På grunn av deres muskelavslappende virkning kan benzodiazepiner forårsake respirasjonsdepresjon hos mottakelige individer. Av den grunn er de kontraindisert hos personer med myasthenia gravis , søvnapné , bronkitt og KOLS . Forsiktighet er nødvendig når benzodiazepiner brukes hos personer med personlighetsforstyrrelser eller intellektuelle funksjonshemninger på grunn av hyppige paradoksale reaksjoner . Ved alvorlig depresjon kan de utløse selvmordstendenser og brukes noen ganger for selvmordsoverdoser. Personer som tidligere har brukt overdreven alkoholbruk eller ikke-medisinsk bruk av opioider eller barbiturater, bør unngå benzodiazepiner, da det er fare for livstruende interaksjoner med disse stoffene.

Svangerskap

I USA har Food and Drug Administration kategorisert benzodiazepiner i enten kategori D eller X, noe som betyr at potensielle skader for ufødte er påvist.

Eksponering for benzodiazepiner under graviditet har vært assosiert med en litt økt (fra 0,06 til 0,07%) risiko for ganespalte hos nyfødte, en kontroversiell konklusjon ettersom noen studier ikke finner noen sammenheng mellom benzodiazepiner og ganespalte. Bruken av vordende mødre kort før fødselen kan resultere i et diskett spedbarnssyndrom , med de nyfødte som lider av hypotoni , hypotermi , sløvhet og puste- og matingsvansker. Tilfeller av neonatalt abstinenssyndrom er beskrevet hos spedbarn som er kronisk utsatt for benzodiazepiner i livmoren . Dette syndromet kan være vanskelig å gjenkjenne, ettersom det starter flere dager etter levering, for eksempel så sent som 21 dager for klordiazepoksid. Symptomene inkluderer tremor , hypertoni , hyperrefleksi , hyperaktivitet og oppkast og kan vare i opptil tre til seks måneder. Å redusere dosen under graviditet kan redusere alvorlighetsgraden. Hvis de brukes under graviditet, anbefales benzodiazepiner med en bedre og lengre sikkerhetsrekord, for eksempel diazepam eller klordiazepoksid , i forhold til potensielt mer skadelige benzodiazepiner, for eksempel temazepam eller triazolam . Ved å bruke den laveste effektive dosen i den korteste tiden minimerer risikoen for det ufødte barnet.

Eldre

Fordelene med benzodiazepiner er minst, og risikoen er størst hos eldre. De er oppført som en potensielt upassende medisin for eldre voksne av American Geriatrics Society. Eldre har økt risiko for avhengighet og er mer følsomme for bivirkninger som hukommelsesproblemer, sedasjon på dagtid, nedsatt motorisk koordinering, og økt risiko for ulykker og fall fra biler, og økt risiko for hoftebrudd . Den langvarige effektene av benzodiazepiner og benzodiazepin avhengighet hos eldre kan ligne demens , depresjon eller angstsyndromer , og gradvis forverres over tid. Bivirkninger på kognisjon kan forveksles med virkninger av alderdom. Fordelene med uttak inkluderer forbedret kognisjon, årvåkenhet, mobilitet, redusert risikoinkontinens og redusert risiko for fall og brudd. Suksessen med gradvis avtagende benzodiazepiner er like stor hos eldre som hos yngre mennesker. Benzodiazepiner skal kun foreskrives til eldre med forsiktighet og kun i en kort periode ved lave doser. Kort til mellomvirkende benzodiazepiner er foretrukket hos eldre som oksazepam og temazepam . Benzodiazepiner alprazolam og triazolam og langtidsvirkende benzodiazepiner med høy styrke anbefales ikke hos eldre på grunn av økte bivirkninger. Nonbenzodiazepines som zaleplon og zolpidem og lave doser av beroligende antidepressiva brukes noen ganger som alternativer til benzodiazepiner.

Langsiktig bruk av benzodiazepiner er forbundet med økt risiko for kognitiv svekkelse og demens, og reduksjon i forskrivningsnivåer vil sannsynligvis redusere demensrisikoen. Sammenhengen mellom en historie med bruk av benzodiazepin og kognitiv tilbakegang er uklar, med noen studier som rapporterer lavere risiko for kognitiv tilbakegang hos tidligere brukere, noen finner ingen sammenheng og noen indikerer økt risiko for kognitiv tilbakegang.

Benzodiazepiner er noen ganger foreskrevet for å behandle atferdssymptomer ved demens. I likhet med antidepressiva har de imidlertid lite bevis på effektivitet, selv om antipsykotika har vist en viss fordel. Kognitive svekkende effekter av benzodiazepiner som forekommer ofte hos eldre kan også forverre demens.

Bivirkninger

Avhengighetseksperter innen psykiatri, kjemi, farmakologi, rettsmedisin, epidemiologi og politi og juridiske tjenester engasjerer seg i delfisk analyse av 20 populære fritidsmedisiner. Benzodiazepiner ble rangert i denne grafen som 7. på avhengighet, fysisk skade og sosial skade.

De vanligste bivirkningene av benzodiazepiner er relatert til deres beroligende og muskelavslappende virkning. De inkluderer døsighet , svimmelhet og redusert årvåkenhet og konsentrasjon. Mangel på koordinering kan resultere i fall og skader, spesielt hos eldre. Et annet resultat er svekkelse av kjøreferdighetene og økt sannsynlighet for veitrafikkulykker. Nedsatt libido og ereksjonsproblemer er en vanlig bivirkning. Depresjon og inhibering kan dukke opp. Hypotensjon og undertrykt pust ( hypoventilasjon ) kan oppstå ved intravenøs bruk. Mindre vanlige bivirkninger inkluderer kvalme og endringer i matlyst, tåkesyn, forvirring, eufori , depersonalisering og mareritt. Tilfeller av levertoksisitet er beskrevet, men er svært sjeldne.

De langsiktige effekter av benzodiazepin bruk kan omfatte kognitiv svekkelse , samt affektive og adferdsproblemer. Følelser av uro, vanskeligheter med å tenke konstruktivt, tap av sexlyst, agorafobi og sosial fobi, økende angst og depresjon, tap av interesse for fritidsaktiviteter og interesser, og manglende evne til å oppleve eller uttrykke følelser kan også oppstå. Ikke alle opplever imidlertid problemer med langvarig bruk. I tillegg kan det oppstå en endret oppfatning av seg selv, miljø og relasjoner.

Sammenlignet med andre beroligende hypnotika, hadde besøk på sykehuset med benzodiazepiner en 66% større sjanse for et alvorlig helsemessig utfall. Dette inkluderte sykehusinnleggelse, pasientoverføring eller død, og besøk som involverte en kombinasjon av benzodiazepiner og ikke-benzodiapinreseptoragonister hadde nesten fire ganger større sjanse for et alvorlig helseutfall.

I september 2020 krevde US Food and Drug Administration (FDA) at advarselen i eske skulle oppdateres for alle benzodiazepinmedisiner for å beskrive risikoen for misbruk, misbruk, avhengighet, fysisk avhengighet og tilbaketrekningsreaksjoner konsekvent på tvers av alle legemidlene i klassen.

Kognitive effekter

Kortsiktig bruk av benzodiazepiner påvirker flere kognisjonsområder negativt, den mest bemerkelsesverdige er at den forstyrrer dannelsen og konsolideringen av minner om nytt materiale og kan forårsake fullstendig anterograd amnesi . Forskere har imidlertid motstridende meninger om effekten av langsiktig administrasjon. Et syn er at mange av de kortsiktige effektene fortsetter på lang sikt og kan til og med forverres, og ikke løses etter at benzodiazepinbruken er stoppet. Et annet syn hevder at kognitive underskudd hos kroniske benzodiazepinbrukere bare oppstår i en kort periode etter dosen, eller at angstlidelsen er årsaken til disse underskuddene.

Selv om de endelige studiene mangler, mottok det tidligere synet støtte fra en metaanalyse fra 2004 av 13 små studier. Denne metaanalysen fant at langvarig bruk av benzodiazepiner var forbundet med moderate til store bivirkninger på alle områder av kognisjon, med visuospatial hukommelse som den mest oppdagede svekkelsen. Noen av de andre svekkelsene som ble rapportert var redusert IQ, visiomotorisk koordinering, informasjonsbehandling, verbal læring og konsentrasjon. Forfatterne av metaanalysen og en senere korrekturleser bemerket at anvendelsen av denne metaanalysen er begrenset fordi emnene hovedsakelig ble tatt fra tilbaketrekningsklinikker; det sameksisterende stoffet, alkoholbruk og psykiatriske lidelser ble ikke definert; og flere av de inkluderte studiene utførte de kognitive målingene i abstinensperioden.

Paradoksale effekter

Paradoksale reaksjoner , for eksempel økte anfall hos epileptikere, aggresjon , vold, impulsivitet , irritabilitet og selvmordsatferd oppstår noen ganger. Disse reaksjonene har blitt forklart som konsekvenser av disinhibering og det påfølgende tapet av kontroll over sosialt uakseptabel oppførsel. Paradoksale reaksjoner er sjeldne i befolkningen, med en forekomst på under 1% og lik placebo. Imidlertid forekommer de hyppigere hos overgrep mot fritid, personer med borderline personlighetsforstyrrelse , barn og pasienter med høydoseringsregimer. I disse gruppene er impulskontrollproblemer kanskje den viktigste risikofaktoren for disinhibering; lærevansker og nevrologiske lidelser er også betydelige risikoer. De fleste rapporter om inhibering involverer høye doser av benzodiazepiner med høy styrke. Paradoksale effekter kan også oppstå etter kronisk bruk av benzodiazepiner.

Langsiktig forverring av psykiatriske symptomer

Mens benzodiazepiner kan ha kortsiktige fordeler for angst, søvn og uro hos noen pasienter, kan bruk av langvarig (dvs. mer enn 2–4 uker) føre til en forverring av selve symptomene medisinene er ment å behandle. Potensielle forklaringer inkluderer forverring av kognitive problemer som allerede er vanlige ved angstlidelser, forårsaker eller forverrer depresjon og suicidalitet, forstyrrer søvnarkitektur ved å hemme dyp fase søvn, abstinenssymptomer eller rebound symptomer mellom doser som etterligner eller forverrer underliggende angst eller søvnforstyrrelser, hemmer fordelene psykoterapi ved å hemme hukommelseskonsolidering og redusere fryktutryddelse, og redusere mestring av traumer/stress og øke sårbarheten for fremtidig stress. Angst, søvnløshet og irritabilitet kan forverres midlertidig under seponering, men psykiatriske symptomer etter seponering er vanligvis mindre enn når du tar benzodiazepiner. Funksjonen forbedres betydelig innen 1 år etter seponering.

Fysisk avhengighet, tilbaketrekning og etter uttakssyndrom

Hvit flaske med røde og svarte etiketter på en blå pute på et skrivebord.  På puten er det sju små piller.
Diazepam 2 mg og 5 mg diazepam tabletter, som ofte brukes i behandlingen av benzodiazepinuttak .

Toleranse

Hovedproblemet ved kronisk bruk av benzodiazepiner er utvikling av toleranse og avhengighet . Toleranse manifesterer seg som redusert farmakologisk effekt og utvikler seg relativt raskt til de beroligende, hypnotiske, antikonvulsive og muskelavslappende virkningene av benzodiazepiner. Toleranse mot angstdempende effekter utvikler seg saktere med lite bevis på fortsatt effektivitet utover fire til seks måneders fortsatt bruk. Generelt forekommer ikke toleranse for de amnesiske effektene. Imidlertid eksisterer det kontrovers om toleranse for de angstdempende effektene med bevis på at benzodiazepiner beholder effektivitet og motstridende bevis fra en systematisk gjennomgang av litteraturen om at toleranse ofte forekommer og noen bevis på at angst kan forverres ved langvarig bruk. Spørsmålet om toleranse for de amnesiske effektene av benzodiazepiner er på samme måte uklart. Noen bevis tyder på at delvis toleranse utvikler seg, og at "hukommelsessvikt er begrenset til et smalt vindu innen 90 minutter etter hver dose".

En stor ulempe med benzodiazepiner at toleranse for terapeutiske effekter utvikler seg relativt raskt mens mange bivirkninger vedvarer. Toleranse utvikler seg mot hypnotiske og myorelexante effekter i løpet av dager til uker, og til antikonvulsive og angstdempende effekter i løpet av uker til måneder. Derfor er det lite sannsynlig at benzodiazepiner er effektive langsiktige behandlinger for søvn og angst. Mens BZD -terapeutiske effekter forsvinner med toleranse, vedvarer depresjon og impulsivitet med høy selvmordsrisiko ofte. Flere studier har bekreftet at langsiktige benzodiazepiner ikke er signifikant forskjellige fra placebo for søvn eller angst. Dette kan forklare hvorfor pasienter vanligvis øker dosene over tid, og mange til slutt tar mer enn én type benzodiazepin etter at den første mister effektiviteten. Fordi toleranse for benzodiazepin -beroligende effekter utvikler seg raskere enn toleranse for hjernestammende deprimerende effekter, kan de som tar mer benzodiazepiner for å oppnå ønskede effekter, lide plutselig respirasjonsdepresjon, hypotensjon eller død. De fleste pasienter med angstlidelser og PTSD har symptomer som vedvarer i minst flere måneder, noe som gjør toleranse for terapeutiske effekter til et tydelig problem for dem og nødvendiggjør behovet for mer effektiv langsiktig behandling (f.eks. Psykoterapi, serotonergiske antidepressiva).

Uttakssymptomer og behandling

Hvit flaske på blå pute på et skrivebord.  Flaskehetten er av, og er opp ned på puten foran flasken.  I hetten er et dusin svart-gule kapsler.
Klordiazepoksid 5 mg kapsler, som noen ganger brukes som et alternativ til diazepam for benzodiazepinuttak . Som diazepam har den en lang eliminasjonshalveringstid og langtidsvirkende aktive metabolitter .

Avbrytelse av benzodiazepiner eller brå reduksjon av dosen, selv etter et relativt kort behandlingsforløp (to til fire uker), kan resultere i to grupper med symptomer - rebound og seponering . Rebound -symptomer er symptomene som pasienten ble behandlet for, men verre enn før. Uttakssymptomer er de nye symptomene som oppstår når benzodiazepinet stoppes. De er hovedtegnet på fysisk avhengighet .

De hyppigste symptomene på tilbaketrekning fra benzodiazepiner er søvnløshet, mageproblemer, skjelvinger , uro, frykt og muskelspasmer . De mindre vanlige effektene er irritabilitet, svette, depersonalisering , derealisering , overfølsomhet for stimuli, depresjon, selvmordsatferd , psykose , anfall og delirium tremens . Alvorlige symptomer oppstår vanligvis som følge av brå eller for raske tilbaketrekninger. Plutselig abstinens kan være farlig, derfor anbefales en gradvis reduksjon.

Symptomer kan også oppstå under en gradvis dosereduksjon, men er vanligvis mindre alvorlige og kan vedvare som en del av et langvarig abstinenssyndrom i flere måneder etter at benzodiazepiner opphører. Omtrent 10% av pasientene opplever et bemerkelsesverdig langvarig abstinenssyndrom, som kan vedvare i mange måneder eller i noen tilfeller et år eller lenger. Langvarige symptomer har en tendens til å ligne de som ble sett i løpet av de første par månedene med tilbaketrekning, men har vanligvis et subakutt alvorlighetsgrad. Slike symptomer reduseres gradvis over tid, og til slutt forsvinner de helt.

Benzodiazepiner har et rykte hos pasienter og leger for å forårsake alvorlig og traumatisk tilbaketrekning; Dette skyldes imidlertid i stor grad at uttaksprosessen er dårlig administrert. Overhurtig seponering fra benzodiazepiner øker alvorlighetsgraden av abstinenssyndromet og øker feilraten. En langsom og gradvis tilbaketrekning tilpasset den enkelte og, hvis angitt, psykologisk støtte er den mest effektive måten å håndtere uttaket på. Meninger om tiden som trengs for å fullføre uttaket varierer fra fire uker til flere år. Et mål på mindre enn seks måneder har blitt foreslått, men på grunn av faktorer som dosering og type benzodiazepin, årsaker til resept, livsstil, personlighet, miljøbelastninger og mengden tilgjengelig støtte, kan det være nødvendig med et år eller mer for å trekke seg.

Uttak styres best ved å overføre den fysisk avhengige pasienten til en tilsvarende dose diazepam fordi den har den lengste halveringstiden for alle benzodiazepiner, metaboliseres til langtidsvirkende aktive metabolitter og er tilgjengelig i tabletter med lav potens, som kan være kvartaler for mindre doser. En annen fordel er at den er tilgjengelig i flytende form, noe som gir mulighet for enda mindre reduksjoner. Klordiazepoksid , som også har en lang halveringstid og langtidsvirkende aktive metabolitter , kan brukes som et alternativ.

Nonbenzodiazepines er kontraindisert under benzodiazepinuttak, ettersom de er krysstolerante med benzodiazepiner og kan forårsake avhengighet. Alkohol er også kryss -tolerant med benzodiazepiner og mer giftig, og det er derfor nødvendig med forsiktighet for å unngå å bytte ut en avhengighet med en annen. Under seponering unngås fluorokinolonbaserte antibiotika best hvis mulig; de fortrenger benzodiazepiner fra bindingsstedet og reduserer GABA -funksjonen og kan dermed forverre abstinenssymptomer. Antipsykotika anbefales ikke for benzodiazepinuttak (eller andre CNS -depressive tilbaketrekningstilstander), spesielt klozapin , olanzapin eller fenotiaziner med lav styrke, f.eks. Klorpromazin, ettersom de senker anfallsterskelen og kan forverre abstinensvirkninger; hvis det brukes ekstrem forsiktighet.

Tilbaketrekking av langsiktige benzodiazepiner er gunstig for de fleste individer. Tilbaketrekking av benzodiazepiner fra langtidsbrukere fører generelt til forbedret fysisk og psykisk helse spesielt hos eldre; Selv om noen langtidsbrukere rapporterer om fortsatt fordel ved å ta benzodiazepiner, kan dette være et resultat av undertrykkelse av tilbaketrekningseffekter.

Kontroversielle assosiasjoner

Utover den veletablerte koblingen mellom benzodiazepiner og psykomotorisk svekkelse som resulterer i ulykker i kjøretøyer og fall som fører til brudd; forskning på 2000- og 2010-tallet har hevet sammenhengen mellom benzodiazepiner (og Z-legemidler ) og andre, ennå ikke påvist, bivirkninger, inkludert demens, kreft, infeksjoner, pankreatitt og luftveisforstyrrelser.

Demens

En rekke studier har trukket en sammenheng mellom langvarig bruk av benzodiazepin og nevro-degenerativ sykdom, spesielt Alzheimers sykdom. Det er fastslått at langvarig bruk av benzodiazepiner er forbundet med økt demensrisiko , selv etter kontroll av protopatisk skjevhet .

Infeksjoner

Noen observasjonsstudier har påvist signifikante sammenhenger mellom benzodiazepiner og luftveisinfeksjoner som lungebetennelse der andre ikke har det. En stor metaanalyse av randomiserte kontrollerte forsøk før markedsføring på de farmakologisk relaterte Z-legemidlene antyder også en liten økning i infeksjonsrisiko. En immunsviktseffekt fra virkningen av benzodiazepiner på GABA-A-reseptorer er blitt postulert fra dyreforsøk.

Kreft

En metaanalyse av observasjonsstudier har bestemt en sammenheng mellom bruk av benzodiazepin og kreft, selv om risikoen på tvers av forskjellige midler og forskjellige kreftformer varierte betydelig. Når det gjelder eksperimentelle grunnleggende vitenskapelige bevis, har en analyse av kreftfremkallende og gentoksisitetsdata for forskjellige benzodiazepiner antydet en liten mulighet for karsinogenese for et lite antall benzodiazepiner.

Pankreatitt

Bevisene som tyder på en sammenheng mellom benzodiazepiner (og Z-Drugs) og betennelse i bukspyttkjertelen er svært sparsomme og begrenset til noen få observasjonsstudier fra Taiwan. En kritikk av forvirring kan brukes på disse funnene som med de andre kontroversielle assosiasjonene ovenfor. Ytterligere veldesignet forskning fra andre populasjoner, så vel som en biologisk plausibel mekanisme er nødvendig for å bekrefte denne sammenhengen.

Overdose

Selv om benzodiazepiner er mye tryggere ved overdosering enn forgjengerne, barbituratene , kan de fortsatt forårsake problemer med overdosering. Tatt alene, forårsaker de sjelden alvorlige komplikasjoner ved overdose ; statistikk i England viste at benzodiazepiner var ansvarlig for 3,8% av alle dødsfall ved forgiftning fra et enkelt stoff. Imidlertid øker toksisiteten markant ved å kombinere disse stoffene med alkohol , opiater eller trisykliske antidepressiva . Eldre er mer følsomme for bivirkninger av benzodiazepiner, og forgiftning kan til og med oppstå ved langvarig bruk. De forskjellige benzodiazepinene er forskjellige i toksisitet; temazepam virker mest giftig ved overdosering og når det brukes sammen med andre legemidler. Symptomene på en overdose av benzodiazepin kan omfatte; døsighet , sløret tale , nystagmus , hypotensjon , ataksi , koma, respirasjonsdepresjon og kardiorespiratorisk arrestasjon .

Det finnes et reverseringsmiddel for benzodiazepiner, flumazenil (Anexate). Dens bruk som motgift anbefales ikke rutinemessig på grunn av høy risiko for resedasjon og anfall. I en dobbeltblind, placebokontrollert studie med 326 mennesker, hadde 4 personer alvorlige bivirkninger, og 61% ble resedert etter bruk av flumazenil. Det finnes mange kontraindikasjoner for bruken. Det er kontraindisert hos personer med langvarig bruk av benzodiazepiner tidligere, hos personer som har fått i seg et stoff som senker anfallsterskelen eller kan forårsake arytmi , og hos personer med unormale vitale tegn. En studie fant at bare 10% av personene som får en overdose med benzodiazepin, er egnede kandidater for behandling med flumazenil.

2
2
3
Til venstre: USAs årlige dødsfall ved overdosering med benzodiazepiner. Senter: Topplinjen representerer antall benzodiazepindødsfall som også involverte opioider i USA. Poenget representerer benzodiazepindødsfall som ikke involverte opioider. Høyre: Kjemisk struktur av benzodiazepin flumazenil , hvis bruk er kontroversiell etter overdosering av benzodiazepin.

Interaksjoner

Individuelle benzodiazepiner kan ha forskjellige interaksjoner med visse legemidler. Avhengig av metabolismeveien , kan benzodiazepiner grovt deles i to grupper. Den største gruppen består av de som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450) enzymer og har et betydelig potensial for interaksjoner med andre legemidler. Den andre gruppen omfatter de som metaboliseres gjennom glukuronidering , slik som lorazepam , oksazepam og temazepam , og generelt har få legemiddelinteraksjoner.

Mange legemidler, inkludert orale prevensjonsmidler , noen antibiotika , antidepressiva og soppdrepende midler, hemmer cytokrom enzymer i leveren. De reduserer eliminasjonshastigheten til benzodiazepiner som metaboliseres av CYP450, noe som muligens fører til overdreven legemiddelakkumulering og økte bivirkninger. I kontrast, medisiner som induserer cytokrom P450 -enzymer, som johannesurt , antibiotika rifampicin og antikonvulsiva karbamazepin og fenytoin , fremskynder eliminering av mange benzodiazepiner og reduserer virkningen. Å ta benzodiazepiner med alkohol, opioider og andre sentralnervedempende midler forsterker virkningen. Dette resulterer ofte i økt sedasjon, nedsatt motorisk koordinasjon, undertrykt pust og andre bivirkninger som kan være dødelige. Antacida kan bremse absorpsjonen av noen benzodiazepiner; Denne effekten er imidlertid marginal og inkonsekvent.

Farmakologi

Farmakodynamikk

Figur av GABAA -reseptorkomplekset der de fem underenhetene (to alfa, to beta og en gamma) er symmetrisk arrangert i en femkantform rundt en sentral ioneledningspore.  Plasseringen av de to GABA -bindingsstedene er plassert mellom alfa- og beta -underenheten, mens enkeltbenzodiazepinbindingsstedet er plassert mellom alfa- og gamma -underenhetene.
Skjematisk diagram av (α1) 2 (β2) 2 (γ2) GABA A reseptor-komplekset, som viser de fem-protein subenheter som danner reseptoren, klorid (Cl - ) ionekanal pore i midten, de to GABA aktive bindingsseter ved a1 og β2 grensesnittene og benzodiazepin (BZD) allosterisk bindingssted ved α1 og γ2 grensesnittet.

Benzodiazepiner virker ved å øke effektiviteten av det endogene kjemiske, GABA , for å redusere eksitabiliteten av neuroner . Dette reduserer kommunikasjonen mellom nevroner og har derfor en beroligende effekt på mange av hjernens funksjoner.

GABA styrer nervøsitetens eksitabilitet ved å binde seg til GABA A -reseptoren . GABA A -reseptoren er et proteinkompleks som ligger i synapser mellom nevroner. Alle GABA A- reseptorer inneholder en ionekanal som leder kloridioner over neuronale cellemembraner og to bindingssteder for nevrotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA), mens en delmengde av GABA A- reseptorkomplekser også inneholder et enkelt bindingssted for benzodiazepiner. Binding av benzodiazepiner til dette reseptorkomplekset endrer ikke bindingen av GABA. I motsetning til andre positive allosteriske modulatorer som øker ligandbinding, fungerer benzodiazepinbinding som en positiv allosterisk modulator ved å øke den totale ledningen av kloridioner over den neuronale cellemembranen når GABA allerede er bundet til reseptoren. Denne økte kloridioninnstrømningen hyperpolariserer nevronens membranpotensial . Som et resultat er forskjellen mellom hvilepotensial og terskelpotensial økt og avfyring mindre sannsynlig. Ulike GABA A -reseptorsubtyper har varierende fordelinger i forskjellige områder av hjernen og kontrollerer derfor forskjellige neuronale kretser . Derfor kan aktivering av forskjellige GABA A -reseptorundertyper av benzodiazepiner resultere i forskjellige farmakologiske virkninger. Når det gjelder virkningsmekanismen til benzodiazepiner, er deres likheter for store til å dele dem inn i individuelle kategorier som angstdempende eller hypnotisk. For eksempel gir en hypnotisk administrert i lave doser angstdempende effekter, mens et benzodiazepin som markedsføres som et angstdempende legemiddel ved høyere doser induserer søvn.

Delsettet av GABA A -reseptorer som også binder benzodiazepiner omtales som benzodiazepinreseptorer (BzR). GABA A -reseptoren er en heteromer sammensatt av fem underenheter, de vanligste er to α s, to β s og en γ2 β 2 γ1). For hver underenhet finnes det mange undertyper (α 1–6 , β 1–3 og γ 1–3 ). GABA A -reseptorer som består av forskjellige kombinasjoner av underenhetens undertyper har forskjellige egenskaper, forskjellige fordelinger i hjernen og forskjellige aktiviteter i forhold til farmakologiske og kliniske effekter. Benzodiazepiner binder ved grensesnittet til a- og y -underenhetene på GABA A -reseptoren. Binding også krever at alfa-subenheter inneholder et histidin aminosyrerest, ( dvs , a 1 , α 2 , α 3 , og α 5 inneholdende GABA A reseptorer). Av denne grunn viser benzodiazepiner ingen affinitet for GABA A -reseptorer som inneholder α 4 og α 6 -underenheter med et arginin i stedet for en histidinrest. Når det er bundet til benzodiazepinreseptoren, benzodiazepinreseptoren liganden låses til benzodiazepinreseptoren i en konformasjon hvor den har en større affinitet for GABA nevrotransmitter . Dette øker frekvensen av åpningen av den tilhørende klorid ionekanalen og hyperpolarizes membranen av den tilhørende neuron. Den hemmende effekten av tilgjengelig GABA forsterkes, noe som fører til beroligende og angstdempende effekter. For eksempel er de ligandene med høy aktivitet ved α 1 assosiert med sterkere hypnotiske effekter, mens de med høyere affinitet for GABA A- reseptorer som inneholder α 2 og/eller α 3 subenheter har god anti-angst aktivitet.

Benzodiazepinklassen av legemidler interagerer også med perifere benzodiazepinreseptorer . Perifere benzodiazepinreseptorer er tilstede i perifere nervesystemvev , glialceller og i mindre grad sentralnervesystemet. Disse perifere reseptorene er ikke strukturelt beslektet eller koblet til GABA A -reseptorer. De modulerer immunsystemet og er involvert i kroppens respons på skade. Benzodiazepiner fungerer også som svake adenosinopptakshemmere . Det har blitt antydet at noen av deres antikonvulsive, angstdempende og muskelavslappende effekter delvis kan formidles av denne handlingen. Benzodiazepiner har bindingssteder i periferien, men deres effekt på muskeltonen formidles ikke gjennom disse perifere reseptorene. De perifere bindingsstedene for benzodiazepiner er tilstede i immunceller og mage -tarmkanalen.

Farmakokinetikk

Benzodiazepin Halveringstid
( rekkevidde , timer)
Oppstartshastighet
Alprazolam 6–15 Mellom
Flunitrazepam 18 -26 Fort
Klordiazepoksid 10 -30 Mellom
Clonazepam 19 -60 Langsom
Diazepam 20 -80 Fort
Lorazepam 10 -20 Mellom
Midazolam 1,5 -2,5 Fort
Oxazepam 5 –10 Langsom
Prazepam 50 -200 Langsom

Et benzodiazepin kan plasseres i en av tre grupper ved å eliminere halveringstiden , eller tiden det tar for kroppen å eliminere halvparten av dosen. Noen benzodiazepiner har langtidsvirkende aktive metabolitter , for eksempel diazepam og klordiazepoksid, som metaboliseres til desmetyldiazepam . Desmetyldiazepam har en halveringstid på 36–200 timer, og flurazepam, med den viktigste aktive metabolitten av desalkylflurazepam, med en halveringstid på 40–250 timer. Disse langtidsvirkende metabolittene er delvis agonister .

Kjemi

Til venstre er den kjemiske strukturen til det overordnede benzodiazepinringsystemet, som består av en syvleddet ring som inneholder to nitrogenatomer smeltet til en seksleddet ring.  De to nitrogenatomene er merket med ett og fire.  Til høyre er den kjemiske strukturen til et farmakologisk aktivt benzodiazepin der alkyl-, fenyl- og halogengrupper fester seg til henholdsvis én, fem og sju posisjoner, og karbonatomet i posisjon to er dobbeltbundet til et eksosyklisk oksygenatom .  Orto- og paraposisjonene til fenylsubstituenten er merket med henholdsvis to-prime og 4-prime.
Til venstre : 1,4-benzodiazepin-ringsystemet. Høyre : 5-fenyl-1 H -benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -on danner skjelettet til mange av de vanligste benzodiazepin-legemidlene, for eksempel diazepam (7-klor-1-metyl) erstattet).
Superposisjon av de kjemiske strukturene til en benzodiazepin og nonbenzodiazepin ligand og deres interaksjoner med bindingssteder i reseptoren.
En farmakoformodell for benzodiazepinbindingsstedet på GABA A -reseptoren. Hvite pinner representere de karbonatomer i benzodiazepin diazepam , mens grønn representerer karbonatomer i nonbenzodiazepine CGS-9896 . Røde og blå pinner er oksygen- og nitrogenatomer som er tilstede i begge strukturene. De røde kulene merket H1 og H2/A3 er henholdsvis hydrogenbindingsdonerende og aksepterende steder i reseptoren, mens L1, L2 og L3 betegner lipofile bindingssteder.

Benzodiazepiner har en lignende kjemisk struktur, og effekten hos mennesker er hovedsakelig produsert av allosterisk modifikasjon av en bestemt type nevrotransmitterreseptor , GABA A -reseptoren , som øker den generelle konduktansen til disse hemmende kanalene; dette resulterer i de forskjellige terapeutiske effektene samt bivirkninger av benzodiazepiner. Andre mindre viktige virkemåter er også kjent.

Begrepet benzodiazepin er det kjemiske navnet på det heterocykliske ringsystemet (se figuren til høyre), som er en fusjon mellom benzen- og diazepinringsystemene . Under Hantzsch-Widman nomenklatur , en diazepin er en heterocykel med to nitrogenatomer, fem karbonatom og det maksimalt mulige antall kumulative dobbeltbindinger . "Benzo" -prefikset indikerer benzenringen som er smeltet på diazepinringen.

Benzodiazepinmedisiner er substituerte 1,4-benzodiazepiner, selv om det kjemiske uttrykket kan referere til mange andre forbindelser som ikke har nyttige farmakologiske egenskaper. Ulike benzodiazepinmedisiner har forskjellige sidegrupper knyttet til denne sentrale strukturen. De forskjellige sidegruppene påvirker bindingen av molekylet til GABA A -reseptoren og modulerer dermed de farmakologiske egenskapene. Mange av de farmakologisk aktive "klassiske" benzodiazepinmedisinene inneholder 5-fenyl-1 H- benzoen [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -on understruktur (se figuren til høyre). Det har blitt funnet at benzodiazepiner etterligner protein reverserende svinger strukturelt, noe som muliggjør dem med deres biologiske aktivitet i mange tilfeller.

Nonbenzodiazepines binder seg også til benzodiazepin -bindingsstedet på GABA A -reseptoren og har lignende farmakologiske egenskaper. Selv om ikke-benzodiazepiner per definisjon strukturelt ikke er relatert til benzodiazepinene, har begge legemiddelklassene en felles farmakofor (se figuren nederst til høyre), noe som forklarer deres binding til et vanlig reseptorsted.

Typer

  • 2-keto-forbindelser:
klorazepat , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam og andre
  • 3-hydroksyforbindelser:
lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam
  • 7-nitroforbindelser:
klonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam
  • Triazolo -forbindelser:
adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam
  • Imidazo -forbindelser:
climazolam , loprazolam , midazolam
  • 1,5-benzodiazepiner:
clobazam

Historie

Kjemisk strukturdiagram av en benzenring smeltet til en diazepinring.  Cl er festet til benzen;  N, H, CH3 og O er festet til diazepinet.
Molekylstrukturen til klordiazepoksid , det første benzodiazepinet. Det ble markedsført av Hoffmann - La Roche fra 1960 merket som Librium .

Det første benzodiazepinet, klordiazepoksid ( Librium ), ble syntetisert i 1955 av Leo Sternbach mens han jobbet på Hoffmann - La Roche med utvikling av beroligende midler. De farmakologiske egenskapene til forbindelsene som ble fremstilt i utgangspunktet var skuffende, og Sternbach forlot prosjektet. To år senere, i april 1957, la medarbeider Earl Reeder merke til en "pent krystallinsk" forbindelse som ble igjen fra prosjektet som ble avviklet under vårrengjøring i laboratoriet. Denne forbindelsen, senere kalt klordiazepoksid, hadde ikke blitt testet i 1955 på grunn av Sternbachs fokus på andre spørsmål. Forventet at farmakologiske resultater skulle være negative, og i håp om å publisere de kjemi-relaterte funnene, sendte forskere inn det for et standard batteri med dyreforsøk. Forbindelsen viste veldig sterke beroligende , antikonvulsive og muskelavslappende effekter. Disse imponerende kliniske funnene førte til rask introduksjon over hele verden i 1960 under merkenavnet Librium . Etter klordiazepoksid, markedsført diazepam av Hoffmann - La Roche under merkenavnet Valium i 1963, og for en stund var de to de mest kommersielt vellykkede legemidlene. Innføringen av benzodiazepiner førte til en nedgang i forskriften for barbiturater , og på 1970 -tallet hadde de i stor grad erstattet de eldre legemidlene for beroligende og hypnotisk bruk.

Den nye gruppen medisiner ble opprinnelig møtt med optimisme av legen, men gradvis oppsto bekymringer; Spesielt ble risikoen for avhengighet tydelig på 1980 -tallet. Benzodiazepiner har en unik historie ved at de var ansvarlige for det største klassesøksmålet noensinne mot narkotikaprodusenter i Storbritannia, som involverte 14 000 pasienter og 1800 advokatfirmaer som påsto at produsentene kjente til avhengighetspotensialet, men som bevisst holdt tilbake denne informasjonen fra leger . Samtidig ble 117 fastleger og 50 helsemyndigheter saksøkt av pasienter for å få erstatning for de skadelige effektene av avhengighet og tilbaketrekning . Dette førte til at noen leger krevde et signert samtykkeskjema fra pasientene sine og anbefalte at alle pasienter ble tilstrekkelig advart om risikoen for avhengighet og tilbaketrekning før behandling med benzodiazepiner startes. Rettssaken mot narkotikaprodusentene kom aldri til en dom; rettshjelp hadde blitt trukket tilbake, og det var påstander om at konsulentpsykiatrene, ekspertvitnene, hadde en interessekonflikt. Rettssaken falt gjennom, til en pris av 30 millioner pund, og førte til mer forsiktig finansiering gjennom rettshjelp for fremtidige saker. Dette gjorde fremtidige gruppesøksmål mindre sannsynlighet for å lykkes, på grunn av de høye kostnadene ved å finansiere et mindre antall saker, og økte kostnader for å tape saken for hver involverte person.

Selv om antidepressiva med angstdempende egenskaper er blitt introdusert, og det er en økende bevissthet om bivirkningene av benzodiazepiner, har ikke reseptene for kortsiktig angstlindring falt betydelig. For behandling av søvnløshet er benzodiazepiner nå mindre populære enn ikke -benzodiazepiner , som inkluderer zolpidem , zaleplon og eszopiclone . Nonbenzodiazepines er molekylært forskjellige, men ikke desto mindre virker de på de samme benzodiazepinreseptorene og gir lignende beroligende effekter.

Benzodiazepiner er påvist i planteprøver og hjerneprøver av dyr som ikke er utsatt for syntetiske kilder, inkludert en menneskelig hjerne fra 1940 -tallet. Imidlertid er det uklart om disse forbindelsene er biosyntetisert av mikrober eller av planter og dyr selv. En mikrobiell biosyntetisk bane er blitt foreslått.

Samfunn og kultur

Lovlig status

I USA, benzodiazepiner er Schedule IV narkotika under Federal Controlled Substances Act , selv når de ikke er på markedet (for eksempel, nitrazepam og Bromazepam ). Flunitrazepam er underlagt strengere forskrifter i visse stater, og temazepamresepter krever spesialkodede pads i visse stater.

I Canada er besittelse av benzodiazepiner lovlig for personlig bruk. Alle benzodiazepiner er kategorisert som Schedule IV -stoffer under loven om kontrollerte legemidler og stoffer . Siden 2000 har benzodiazepiner blitt klassifisert som målrettede stoffer , noe som betyr at ytterligere forskrifter eksisterer, spesielt som påvirker apotekernes journal. Siden omtrent 2014 har Health Canada , Canadian Medical Association og provinsielle høyskoler for leger og kirurger gitt strengere retningslinjer for forskrivning av benzodiazepiner, spesielt for eldre (f.eks. College of Physicians and Surgeons of British Columbia). Mange av disse retningslinjene er ikke lett tilgjengelige for allmennheten.

I Storbritannia er benzodiazepinene klasse C -kontrollerte legemidler, med maksimumsstraff på 7 års fengsel, en ubegrenset bot eller begge for besittelse og en maksimumsstraff på 14 års fengsel en ubegrenset bot eller begge for å levere benzodiazepiner til andre.

I Nederland, siden oktober 1993, er benzodiazepiner, inkludert formuleringer som inneholder mindre enn 20 mg temazepam, alle plassert på liste 2 i opiumloven . En resept er nødvendig for besittelse av alle benzodiazepiner. Temazepam -formuleringer som inneholder 20 mg eller mer av stoffet er plassert på liste 1, og krever derfor at leger skriver resepter i liste 1 -formatet.

I Øst -Asia og Sørøst -Asia er temazepam og nimetazepam ofte sterkt kontrollert og begrenset. I visse land er triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam og midazolam også begrenset eller kontrollert til visse grader. I Hong Kong er alle benzodiazepiner regulert under Schedule 1 i Hong Kongs kapittel 134 forordningen om farlige stoffer . Tidligere ble bare brotizolam , flunitrazepam og triazolam klassifisert som farlige stoffer.

Internasjonalt er benzodiazepiner kategorisert som Schedule IV -kontrollerte legemidler, bortsett fra flunitrazepam, som er et Schedule III -legemiddel under konvensjonen om psykotrope stoffer .

Fritidsbruk

Xanax ( alprazolam ) 2 mg tri-score tabletter

Benzodiazepiner regnes som store vanedannende stoffer. Ikke-medisinsk bruk av benzodiazepin er for det meste begrenset til personer som bruker andre stoffer, dvs. personer som driver med polysubstansbruk. På den internasjonale scenen er benzodiazepiner kategorisert som Schedule IV -kontrollerte legemidler av INCB , bortsett fra flunitrazepam , som er et Schedule III -legemiddel under konvensjonen om psykotrope stoffer . Noen variasjoner i planlegging av legemidler finnes i de enkelte land; for eksempel i Storbritannia, midazolam og temazepam er Schedule III kontrollerte stoffer .

Britisk lov krever at temazepam (men ikke midazolam) oppbevares i trygg varetekt. Krav til sikker forvaring sikrer at farmasøyter og leger som har beholdning av temazepam må lagre det i sikkert festede dobbeltlåste stålskap og føre et skriftlig register, som må være bundet og inneholde separate oppføringer for temazepam og må skrives med blekk uten bruk av korreksjonsvæske (selv om et skriftlig register ikke er nødvendig for temazepam i Storbritannia). Avhending av utgått lager må være vitne til av en utpekt inspektør (enten en lokal politimann eller politimann fra helsemyndigheten). Benzodiazepinbruk varierer fra sporadiske binges ved store doser, til kronisk og tvangsmessig bruk av høye doser.

Benzodiazepiner brukes ofte rekreasjon av poly-stoffbrukere. Dødeligheten er høyere blant poly-stoffbrukere som også bruker benzodiazepiner. Sterk alkoholbruk øker også dødeligheten blant poly-narkotikabrukere. Avhengighet og toleranse, ofte kombinert med eskalering av doser, til benzodiazepiner kan utvikle seg raskt blant rusmisbrukere; abstinenssyndrom kan vises etter så lite som tre uker med kontinuerlig bruk. Langvarig bruk har potensial til å forårsake både fysisk og psykologisk avhengighet og alvorlige abstinenssymptomer som depresjon, angst (ofte til et angrep ) og agorafobi . Benzodiazepiner og spesielt temazepam brukes noen ganger intravenøst, noe som kan føre til medisinske komplikasjoner, inkludert abscesser , cellulitt , tromboflebitt , arteriell punktering, dyp venetrombose og gangren . Deling av sprøyter og nåler for dette formålet gir også muligheten for overføring av hepatitt , HIV og andre sykdommer. Benzodiazepiner blir også misbrukt intranasalt , noe som kan ha ytterligere helsekonsekvenser. Når benzodiazepinavhengighet er etablert, konverterer en kliniker vanligvis pasienten til en tilsvarende dose diazepam før han starter et gradvis reduksjonsprogram.

En australsk politiundersøkelse fra 1999–2005 blant fanger rapporterte foreløpige funn om at selvrapporterte brukere av benzodiazepiner var mindre sannsynlig enn ikke-brukerfanger å jobbe heltid og mer sannsynlig å motta statlige fordeler, bruke metamfetamin eller heroin, og bli arrestert eller fengslet . Benzodiazepiner brukes noen ganger til kriminelle formål; de tjener til å gjøre et offer ufør i tilfeller av narkotikaassistert voldtekt eller ran.

Totalt sett tyder anekdotiske bevis på at temazepam kan være det mest psykologisk vanedannende (vanedannende) benzodiazepinet. Ikke-medisinsk bruk av temazepam nådde epidemiske proporsjoner i noen deler av verden, spesielt i Europa og Australia, og er et stort vanedannende stoff i mange sørøstasiatiske land. Dette førte til at myndigheter i forskjellige land plasserte temazepam under en mer restriktiv juridisk status. Noen land, for eksempel Sverige, forbød stoffet direkte. Temazepam har også visse farmakokinetiske egenskaper ved absorpsjon, distribusjon, eliminering og clearance som gjør den mer egnet til ikke-medisinsk bruk sammenlignet med mange andre benzodiazepiner.

Veterinær bruk

Benzodiazepiner brukes i veterinærpraksis ved behandling av ulike lidelser og tilstander. Som hos mennesker brukes de i førstelinjebehandling av anfall , status epilepticus og stivkrampe , og som vedlikeholdsterapi ved epilepsi (spesielt hos katter). De er mye brukt i små og store dyr (inkludert hester, svin, storfe og eksotiske og ville dyr) for deres angstdempende og beroligende effekter, som formedisinering før operasjon, for induksjon av anestesi og som tillegg til anestesi.

Referanser

Eksterne linker