Gallsyre - Bile acid
Gallesyrer er steroid -syrer hovedsakelig funnet i gallen av pattedyr og andre vertebrater . Diverse gallsyrer syntetiseres i leveren . Gallsyrer konjugeres med taurin- eller glycinrester for å gi anioner som kalles gallsalter .
Primære gallsyrer er de som syntetiseres av leveren. Sekundære gallsyrer skyldes bakterielle virkninger i tykktarmen . Hos mennesker, taurocholsyre og glykolsyre (derivater av kolsyre ) og taurochenodeoxycholic syre og glycochenodeoxycholic syre (derivater av chenodeoksycholsyre ) er de viktigste gallesalter. De er omtrent like i konsentrasjon. Saltene av deres 7-alfa-dehydroksylerte derivater, deoksykolsyre og litokolsyre , finnes også, med derivater av cholic-, chenodeoxycholic- og deoxycholic-syrer som står for over 90% av humane gallegallsyrer.
Gallsyrer utgjør omtrent 80% av de organiske forbindelsene i galle (andre er fosfolipider og kolesterol ). En økt sekresjon av gallsyrer gir en økning i gallestrømmen. Gallsyrer letter fordøyelsen av fett og oljer i kosten . De tjener som micelle forming av overflateaktive midler , som innkapsler næringsstoffer, som letter deres absorpsjon. Disse micellene suspenderes i kimet før videre behandling . Gallsyrer har også hormonelle virkninger i hele kroppen, spesielt gjennom farnesoid X -reseptoren og GPBAR1 (også kjent som TGR5).
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/06/Cholic_Acid_vs_Other_Bile_Acids.svg/350px-Cholic_Acid_vs_Other_Bile_Acids.svg.png)
Produksjon
Primære gallsyrer
Gallsyresyntese forekommer i leverceller , som syntetiserer primære gallsyrer ( cholsyre og chenodeoksykolsyre hos mennesker) via cytokrom P450 -oksidasjon av kolesterol i en flertrinnsprosess. Omtrent 600 mg gallsalt blir syntetisert daglig for å erstatte gallsyrer som går tapt i avføringen, selv om, som beskrevet nedenfor, utskilles mye større mengder, reabsorberes i tarmen og resirkuleres.
Det hastighetsbegrensende trinnet i syntese er tilsetningen av en hydroksylgruppe i den 7. posisjonen i steroidkjernen av enzymet kolesterol 7 alfa-hydroksylase . Dette enzymet er nedregulert av cholsyre, oppregulert av kolesterol og hemmes av følgende handlinger av ileale hormonet FGF15 / 19 .
Før utskillelse av noen av gallsyrene (primær eller sekundær, se nedenfor), konjugerer leverceller dem med enten glycin eller taurin , for å danne totalt 8 mulige konjugerte gallsyrer . Disse konjugerte gallsyrene blir ofte referert til som gallsalter . Den pKa av de ikke-konjugerte gallesyrer er mellom 5 og 6,5, og pH-verdien i tolvfingertarmen varierer mellom 3 og 5, slik at når det ikke-konjugerte gallesyrer finnes i tolvfingertarmen, er de nesten alltid protonert (HA form), noe som gjør dem forholdsvis uoppløselig i vann. Konjugering av gallsyrer med aminosyrer senker pKa av galle-syre/aminosyre-konjugatet til mellom 1 og 4. Dermed er konjugerte gallsyrer nesten alltid i sin deprotoniserte (A-) form i tolvfingertarmen, noe som gjør dem til mye mer vann -løselige og mye mer i stand til å oppfylle sin fysiologiske funksjon av emulgerende fett.
Sekundære gallsyrer
Når de er utskilt i tarmens lumen, blir gallsaltene modifisert av tarmbakterier. De er delvis dehydroksylert. Glycin- og tauringruppene deres fjernes for å gi de sekundære gallsyrene , deoksykolsyre og litokolsyre . Cholic acid omdannes til deoxycholic acid og chenodeoxycholic acid til litocholic acid. Alle fire av disse gallsyrene resirkuleres, i en prosess kjent som enterohepatisk sirkulasjon .
Funksjoner
Fordøyelse av lipider
Som amfipatiske molekyler med hydrofobe og hydrofile regioner sitter konjugerte gallsalter ved lipid/vann -grensesnittet og danner miceller over den riktige konsentrasjonen . Den ekstra løseligheten til konjugerte gallsalter hjelper i deres funksjon ved å forhindre passiv re-absorpsjon i tynntarmen. Som et resultat er konsentrasjonen av gallsyrer/salter i tynntarmen høy nok til å danne miceller og solubilisere lipider. "Kritisk micellær konsentrasjon" refererer til både en iboende egenskap til selve gallsyren og mengden gallsyre som er nødvendig for å fungere i spontan og dynamisk dannelse av miceller. Gallsyreholdige miceller hjelper lipaser til å fordøye lipider og bringer dem nær tarmbørstens kantmembran , noe som resulterer i fettabsorpsjon.
Syntese av gallsyrer er en viktig rute for kolesterolmetabolisme hos de fleste andre arter enn mennesker. Kroppen produserer omtrent 800 mg kolesterol per dag, og omtrent halvparten av det brukes til gallsyresyntese som produserer 400–600 mg daglig. Menneskelige voksne skiller ut mellom 12-18 g gallsyrer i tarmen hver dag, hovedsakelig etter måltider. Gallsyrestørrelsen er mellom 4–6 g, noe som betyr at gallsyrer resirkuleres flere ganger hver dag. Omtrent 95% av gallsyrene reabsorberes ved aktiv transport i ileum og resirkuleres tilbake til leveren for ytterligere sekresjon i galleveien og galleblæren. Denne enterohepatiske sirkulasjonen av gallsyrer tillater en lav syntesehastighet, bare ca. 0,3 g/dag, men med store mengder som skilles ut i tarmen.
Gallsyrer har andre funksjoner, inkludert å eliminere kolesterol fra kroppen, drive gallegjennom for å eliminere visse katabolitter (inkludert bilirubin ), emulgere fettløselige vitaminer for å gjøre det mulig å absorbere dem, og hjelpe til med motilitet og reduksjon av bakteriefloraen som finnes i tynntarmen og galdeveiene.
Cellesignalering
Gallsyrer har metabolske virkninger i kroppen som ligner på hormoner , som virker gjennom to spesifikke reseptorer, den farnesoide X-reseptoren og G-proteinkoblede gallsyrereseptor / TGR5 . De binder mindre spesifikt til noen andre reseptorer og er blitt rapportert å regulere aktiviteten til visse enzymer og ionekanaler og syntesen av forskjellige substanser inkludert endogen fettsyre- etanolamider .
Struktur og syntese
- Strukturene til de viktigste menneskelige gallsyrene
Gallsalte utgjør en stor familie av molekyler, sammensatt av en steroidstruktur med fire ringer, en fem- eller åtte-karbon sidekjede som ender i en karboksylsyre, og flere hydroksylgrupper, hvis antall og orientering er forskjellig blant de spesifikke gallesalter. De fire ringene er merket A, B, C og D, fra lengst til nærmest sidekjeden med karboksylgruppen. D-ringen er mindre med ett karbon enn de tre andre. Strukturen er vanligvis tegnet med A til venstre og D til høyre. Hydroksylgruppene kan være i en av to konfigurasjoner: enten opp (eller ut), betegnet beta (β; ofte tegnet etter konvensjon som en hel linje), eller ned, betegnet alfa (α; vises som en stiplet linje). Alle gallsyrer har en 3-hydroksylgruppe, avledet fra morsmolekylet, kolesterol, der 3-hydroksylet er beta.
Det første trinnet i den klassiske veien for hepatisk syntese av gallsyrer er enzymatisk tilsetning av en 7α hydroksylgruppe av kolesterol 7α-hydroksylase (CYP7A1) som danner 7α-hydroksykolesterol . Dette metaboliseres deretter til 7α-hydroksy-4-kolesten-3-on . Det er flere trinn i gallsyresyntese som krever 14 enzymer i alt. Disse resulterer i at krysset mellom de to første steroidringene (A og B) blir endret, noe som gjør molekylet bøyd; i denne prosessen omdannes 3-hydroksylen til a-orienteringen. Den enkleste 24-karbon gallsyren har to hydroksylgrupper i posisjonene 3α og 7α. Dette er 3α, 7α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid, eller, som mer vanlig kjent, chenodeoxycholic acid . Dette gallesyre ble først isolert fra Tamgås , hvorfra "Cheno" del av navnet er avledet (gresk: χήν = gås). 5β i navnet angir orienteringen av krysset mellom ringene A og B i steroidkjernen (i dette tilfellet er de bøyd). Begrepet "kolan" betegner en spesiell steroidstruktur av 24 karbonatomer, og "24-syre" indikerer at karboksylsyren finnes i posisjon 24, ved enden av sidekjeden. Chenodeoksykolsyre er laget av mange arter, og er den prototypiske funksjonelle gallsyren.
En alternativ (sur) vei for gallsyresyntese initieres av mitokondrielt sterol 27-hydroksylase ( CYP27A1 ), uttrykt i leveren, og også i makrofager og annet vev. CYP27A1 bidrar betydelig til total gallsyresyntese ved å katalysere sterolsidekjede-oksidasjon, hvoretter spaltning av en tre-karbon-enhet i peroksisomene fører til dannelse av en C24-gallsyre. Mindre veier initiert av 25-hydroksylase i leveren og 24-hydroksylase i hjernen kan også bidra til gallsyresyntese. 7α-hydroksylase ( CYP7B1 ) genererer oksysteroler , som ytterligere kan omdannes i leveren til CDCA.
Cholsyre , 3α, 7α, 12α-trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid, den mest utbredte gallsyren hos mennesker og mange andre arter, ble oppdaget før chenodeoksycholic acid. Det er en tri-hydroksy-gallsyre med 3 hydroksylgrupper (3α, 7α og 12α). Ved syntese i leveren utføres 12α -hydroksylering ved den ekstra virkningen av CYP8B1 . Som dette allerede var beskrevet, gjorde oppdagelsen av chenodeokscholsyre (med 2 hydroksylgrupper) denne nye gallsyren til en "deoksykolsyre" ved at den hadde en færre hydroksylgruppe enn cholsyre.
Deoksykolsyre dannes av cholsyre ved 7-dehydroksylering, noe som resulterer i 2 hydroksylgrupper (3α og 12α). Denne prosessen med chenodeoksykolsyre resulterer i at en gallsyre med bare en 3α hydroksylgruppe, betegnet litokolsyre (lito = stein), ble identifisert først i en gallestein fra en kalv. Det er dårlig vannløselig og ganske giftig for celler.
Ulike virveldyrsfamilier har utviklet seg for å bruke modifikasjoner av de fleste posisjoner på steroidkjernen og sidekjeden til gallsyrestrukturen. For å unngå problemene knyttet til produksjon av litokolsyre, legger de fleste arter til en tredje hydroksylgruppe til kenodeoksykolsyre. Den påfølgende fjerningen av 7α-hydroksylgruppen av tarmbakterier vil da resultere i en mindre giftig, men fremdeles funksjonell dihydroksygallsyre. I løpet av vertebratutviklingen har en rekke stillinger blitt valgt for plassering av den tredje hydroksylgruppen. I utgangspunktet ble 16α -stillingen foretrukket, spesielt hos fugler. Senere ble denne posisjonen erstattet av et stort antall arter som valgte 12α -stillingen. Primater (inkludert mennesker) bruker 12α for sin tredje hydroksylgruppeposisjon, og produserer kolsyre. Hos mus og andre gnagere danner 6p -hydroksylering muricholsyrer (α eller β avhengig av 7 -hydroksylposisjonen). Gris har 6α hydroksylering i hyokolsyre ( 3α, 6α, 7α -trihydroxy-5β-kolansyre), og andre arter har en hydroksylgruppe på posisjon 23 i sidekjeden.
Ursodeoksykolsyre ble først isolert fra bjørnegalle , som har blitt brukt medisinsk i århundrer. Dens struktur ligner chenodeoksykolsyre, men med 7-hydroksylgruppen i β-posisjon.
Obeticholic acid , 6α-ethyl-chenodeoxycholic acid, er en semisyntetisk gallsyre med større aktivitet som FXR-agonist som er under undersøkelse som et farmasøytisk middel.
Hormonelle handlinger
Gallsyrer fungerer også som steroidhormoner, utskilt fra leveren, absorberes fra tarmen og har forskjellige direkte metabolske virkninger i kroppen gjennom den kjernefysiske reseptoren Farnesoid X -reseptor (FXR), også kjent under gennavnet NR1H4 . En annen gallsyrereseptor er cellemembranreseptoren kjent som G-proteinkoblet gallsyrereseptor 1 eller TGR5 . Mange av deres funksjoner som signalmolekyler i leveren og tarmene er ved å aktivere FXR, mens TGR5 kan være involvert i metabolske, endokrine og nevrologiske funksjoner.
Regulering av syntese
Som overflateaktive midler eller vaskemidler er gallsyrer potensielt giftige for celler, og konsentrasjonene er derfor tett regulert. Aktivering av FXR i leveren hemmer syntesen av gallsyrer, og er en mekanisme for tilbakemeldingskontroll når gallsyrenivået er for høyt. For det andre øker FXR -aktivering av gallsyrer under absorpsjon i tarmen transkripsjon og syntese av FGF19 , som deretter hemmer gallsyresyntese i leveren.
Metabolske funksjoner
Emerging bevis knytter FXR aktivering med endringer i triglyserid metabolisme , glukosemetabolisme , og leveren vekst.
Andre interaksjoner
Gallsyrer binder seg til noen andre proteiner i tillegg til hormonreseptorene (FXR og TGR5) og deres transportører. Blant disse proteinmålene genererer enzymet N-acyl fosfatidyletanolamin-spesifikk fosfolipase D (NAPE-PLD) bioaktive lipidamider (f.eks. Det endogene cannabinoid anandamid ) som spiller viktige roller i flere fysiologiske veier, inkludert stress- og smerteresponser, appetitt og levetid. NAPE-PLD organiserer en direkte kryssprat mellom lipidamidsignaler og gallsyrefysiologi.
Klinisk signifikans
Høyt kolesterol
Siden gallsyrer er laget av endogent kolesterol, vil forstyrrelse av den enterohepatiske sirkulasjonen av gallsyrer senke kolesterolet. Gallsyresekvestranter binder gallsyrer i tarmen og forhindrer reabsorpsjon. Ved å gjøre dette, blir mer endogent kolesterol skiftet inn i produksjonen av gallsyrer, og derved senket kolesterolnivået. De sekvestrerte gallsyrene skilles deretter ut i avføringen.
Kolestase
Tester for gallsyrer er nyttige i både human- og veterinærmedisin, ettersom de hjelper til med å diagnostisere en rekke tilstander, inkludert typer kolestase som intrahepatisk graviditetskolestase , portosystemisk shunt og hepatisk mikrovaskulær dysplasi hos hunder. Strukturelle eller funksjonelle abnormiteter i galleveien resulterer i en økning i bilirubin ( gulsott ) og i gallsyrer i blodet. Gallsyrer er relatert til kløe ( kløe ) som er vanlig i kolestatiske tilstander som primær biliær cirrhose (PBC), primær skleroserende kolangitt eller intrahepatisk kolestase av graviditet . Behandling med ursodeoksykolsyre har blitt brukt i mange år i disse kolestatiske lidelsene.
Gallestein
Forholdet mellom gallsyrer og kolesterolmetning i galle og kolesterolutfelling for å produsere gallestein har blitt studert grundig. Gallestein kan skyldes økt metning av kolesterol eller bilirubin , eller fra galstase. Lavere konsentrasjoner av gallsyrer eller fosfolipider i galle reduserer kolesteroloppløseligheten og fører til mikrokrystalldannelse. Oral terapi med chenodeoksykolsyre og/eller ursodeoksykolsyre har blitt brukt for å oppløse kolesterolgallstein. Sten kan komme igjen når behandlingen stoppes. Gallsyreterapi kan være av verdi for å forhindre steiner under visse omstendigheter, for eksempel etter bariatrisk kirurgi .
Galdesyre diaré
Overdreven konsentrasjon av gallsyrer i tykktarmen er en årsak til kronisk diaré . Det er ofte funnet når ileum er unormalt eller har blitt fjernet kirurgisk, som ved Crohns sykdom , eller forårsaker en tilstand som ligner diaré-dominerende irritabel tarmsyndrom (IBS-D). Denne tilstanden for gallsyrediaré/ gallsyremalabsorpsjon kan diagnostiseres ved SeHCAT -testen og behandles med gallsyresekvestranter .
Gallsyrer og tykktarmskreft
Gallsyrer kan ha en viss betydning i utviklingen av tykktarmskreft . Deoksykolsyre (DCA) økes i tykktarmsinnholdet hos mennesker som svar på et fettrikt kosthold. I populasjoner med høy forekomst av tykktarmskreft er avføringskonsentrasjoner av gallsyrer høyere, og denne sammenhengen antyder at økt tykktarmseksponering for gallsyrer kan spille en rolle i utviklingen av kreft. I en spesiell sammenligning var de fekale DCA -konsentrasjonene hos indianere i Sør -Afrika (som spiser et fettfattig kosthold) sammenlignet med afroamerikanere (som spiser et høyere fettinnhold) 7,30 mot 37,51 nmol/g avføring med våt vekt. Indianere i Sør -Afrika har en lav forekomst av tykktarmskreft på mindre enn 1: 100 000, sammenlignet med den høye forekomsten for mannlige afroamerikanere på 72: 100 000.
Eksperimentelle studier foreslår også mekanismer for gallsyrer ved tykktarmskreft. Eksponering av tykktarmsceller for høye DCA -konsentrasjoner øker dannelsen av reaktive oksygenarter , forårsaker oksidativt stress og øker også DNA -skader. Mus foret med en diett med tilsatt DCA ligne koloniske DCA nivåer hos mennesker på en fettrik diett utviklet colonic neoplasi , inklusive adenomer og adenokarsinomer ( kreft ), i motsetning til mus foret med en kontrolldiett som produserer en tiendedel av nivået av koloniske DCA som ikke hadde noen colonic neoplasi .
Effekten av ursodeoksykolsyre (UDCA) for å endre risikoen for tykktarmskreft har blitt sett på i flere studier, spesielt ved primær skleroserende kolangitt og inflammatorisk tarmsykdom , med varierende resultater delvis relatert til dosering. Genetisk variasjon i det viktigste gallsyresynteseenzymet, CYP7A1 , påvirket effektiviteten av UDCA i forebygging av kolorektal adenom i en stor prøve.
Dermatologi
Gallsyrer kan brukes i subkutane injeksjoner for å fjerne uønsket fett (se mesoterapi ). Deoksykolsyre som injiserbar har fått FDA -godkjenning for å oppløse submentalt fett. Fase III -studier viste signifikante responser, selv om mange personer hadde milde bivirkninger av blåmerker, hevelse, smerte, nummenhet, erytem og fasthet rundt det behandlede området.
Referanser
Eksterne linker
- Gallsyrer og salter ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Spesialutgave om "gallesyrer"