c -Fos - c-Fos
Innen molekylærbiologi og genetikk er c-Fos et proto-onkogen som er den menneskelige homologen til det retrovirale onkogenet v-fos. Det ble først oppdaget hos rottefibroblaster som det transformerende genet til FBJ MSV (Finkel - Biskis - Jinkins murint osteogent sarkomvirus) (Curran og Tech, 1982). Det er en del av en større Fos-familie av transkripsjonsfaktorer som inkluderer c-Fos, FosB , Fra-1 og Fra-2 . Det er blitt kartlagt til kromosomregion 14q21 → q31. c-Fos koder for et 62 kDa protein, som danner heterodimer med c-jun (del av Jun-familien av transkripsjonsfaktorer), noe som resulterer i dannelse av AP-1 (Activator Protein-1) -kompleks som binder DNA på AP-1-spesifikke steder på promoter- og forsterkningsregionene til målgener og konverterer ekstracellulære signaler til endringer i genuttrykk. Det spiller en viktig rolle i mange mobilfunksjoner og har vist seg å være overuttrykt i en rekke kreftformer.
Struktur og funksjon
c-Fos er et 380 aminosyreprotein med et grunnleggende leucin-glidelåsområde for dimerisering og DNA-binding og et transaktiveringsdomene ved C-terminus, og i likhet med Jun-proteiner kan det danne homodimerer. In vitro- studier har vist at heterodimere fra Jun-Fos er mer stabile og har sterkere DNA-bindende aktivitet enn juni-juni homodimerer.
En rekke stimuli, inkludert serum , vekstfaktorer , tumorfremmere, cytokiner og UV -stråling induserer deres uttrykk. C-fos mRNA og protein er generelt blant de første som ble uttrykt og blir derfor referert til som et umiddelbart tidlig gen . Det induseres raskt og forbigående innen 15 minutter etter stimulering. Aktiviteten er også regulert av posttranslasjonell modifikasjon forårsaket av fosforylering av forskjellige kinaser, som MAPK , CDC2, PKA eller PKC som påvirker proteinstabilitet, DNA-bindende aktivitet og transaktiveringspotensialet til transkripsjonsfaktorene. Det kan forårsake genrepresjon så vel som genaktivering, selv om forskjellige domener antas å være involvert i begge prosessene.
Det er involvert i viktige cellulære hendelser, inkludert celleproliferasjon, differensiering og overlevelse; gener assosiert med hypoksi ; og angiogenese ; som gjør dysregulering til en viktig faktor for kreftutvikling. Det kan også indusere tap av cellepolaritet og epitel-mesenkymal overgang , noe som fører til invasiv og metastatisk vekst i brystepitelceller.
Betydningen av c-fos i biologisk kontekst er bestemt ved å eliminere endogen funksjon ved å bruke anti-sense mRNA, anti-c-fos antistoffer, et ribozym som klyver c-fos mRNA eller en dominerende negativ mutant av c-fos. De transgene musene som genereres på denne måten er levedyktige, og viser at det er c-fos-avhengige og uavhengige veier for celleproliferasjon, men viser en rekke vevsspesifikke utviklingsdefekter, inkludert osteoporose , forsinket gametogenese , lymfopeni og atferdsavvik.
Klinisk signifikans
|
AP-1-komplekset har vært involvert i transformasjon og progresjon av kreft . Ved osteosarkom og endometriumkarsinom var c-Fos-overuttrykk assosiert med lesjoner av høy kvalitet og dårlig prognose. I en sammenligning mellom precancerøs lesjon av livmorhalsen og invasiv livmorhalskreft, var c-Fos-uttrykk signifikant lavere i precancerøse lesjoner. c-Fos har også blitt identifisert som uavhengig prediktor for redusert overlevelse ved brystkreft .
Det ble funnet at overuttrykk av c-fos fra klasse I MHC-promoter i transgene mus fører til dannelse av osteosarkomer på grunn av økt spredning av osteoblaster mens ektopisk ekspresjon av de andre Jun- og Fos-proteinene ikke induserer noen ondartede svulster. Aktivering av c-Fos-transgenet i mus resulterer i overuttrykk av syklin D1, A og E i osteoblaster og kondrocytter, både in vitro og in vivo , noe som kan bidra til at ukontrollert vekst fører til svulst. Menneskelige osteosarkomer analysert for c-fos-ekspresjon har gitt positive resultater i mer enn halvparten av tilfellene, og c-fos-ekspresjon har blitt assosiert med høyere tilbakefallsfrekvens og dårlig respons på cellegift.
Flere studier har reist ideen om at c-Fos også kan ha tumorundertrykkende aktivitet, som det kan være i stand til å fremme så vel som å undertrykke tumorigenese. Støtter dette er observasjonen at tap av c-Fos-uttrykk i eggstokkarsinomer korrelerer med sykdomsprogresjon. Denne doble handlingen kan aktiveres av differensiell proteinsammensetning av tumorceller og deres miljø, for eksempel dimeriseringspartnere, co-aktivatorer og promotorarkitektur. Det er mulig at tumorundertrykkende aktivitet skyldes en proapoptotisk funksjon. Den eksakte mekanismen som c-Fos bidrar til apoptose er ikke klart forstått, men observasjoner i humane hepatocellulære karsinomceller indikerer at c-Fos er en mediator for c-myc-indusert celledød og kan indusere apoptose gjennom p38 MAP-kinasebanen. Fas ligand (FASLG eller FasL) og tumornekrosefaktorrelatert apoptose-induserende ligand (TNFSF10 eller TRAIL) kan gjenspeile en ekstra apoptotisk mekanisme indusert av c-Fos, som observert i en human T-celle leukemi cellelinje. En annen mulig mekanisme for c-Fos-involvering i svulstundertrykkelse kan være direkte regulering av BRCA1, en veletablert faktor i familiær bryst- og eggstokkreft.
I tillegg har rollen til c-fos og andre Fos-familieproteiner også blitt studert ved endometrial karsinom, livmorhalskreft, mesoteliomer, tykktarmskreft, lungekreft, melanomer, skjoldbruskkjertelkreft, esophageal kreft, hepatocellulære karsinomer, etc.
Kokain, metamfetamin, morfin og andre psykoaktive legemidler har vist seg å øke c-Fos-produksjonen i den mesokortiske banen (prefrontal cortex) så vel som i den mesolimbiske belønningsveien (nucleus accumbens), samt vise variasjon avhengig av tidligere sensibilisering. c-Fos undertrykkelse av ΔFosB 's AP-1-kompleks i løpet av de D1-type medium pigg neuroner i nucleus accumbens virker som en molekylær bryter som gjør det mulig kronisk induksjon av ΔFosB, og derved kan det samle seg hurtigere. Som sådan finner c-Fos-promotoren bruk i narkotikamisbruksforskning generelt, så vel som med kontekstindusert tilbakefall til narkotikasøk og andre atferdsendringer knyttet til kronisk legemiddelbruk.
En økning i c-Fos-produksjonen i androgenreseptorholdige nevroner har blitt observert hos rotter etter parring.
applikasjoner
Uttrykk for c-fos er en indirekte markør for nevronaktivitet fordi c-fos ofte kommer til uttrykk når nevroner avfyrer handlingspotensialer. Oppregulering av c-fos mRNA i et nevron indikerer nylig aktivitet.
C-fos-promotoren har også blitt brukt til forskning på stoffmisbruk. Forskere bruker denne promotoren til å slå på transgener hos rotter, slik at de kan manipulere spesifikke nevronale ensembler for å vurdere deres rolle i narkotikarelaterte minner og oppførsel. Denne nevronkontrollen kan replikeres med optogenetikk eller DREADDs
Interaksjoner
c-Fos har vist seg å samhandle med:
- BCL3 ,
- COBRA1 ,
- CSNK2A1 ,
- CSNK2A2 ,
- DDIT3 ,
- JUN
- NCOA1 ,,
- NCOR2 ,
- RELA ,
- RUNX1 ,
- RUNX2 ,
- SMAD3 , og
- TBP .
Se også
Referanser
Videre lesning
- Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (juni 1994). "Regulering av genuttrykk i T-47D humane brystkreftceller av progestiner og antiprogestiner". Nynne. Reprod . 9 Suppl 1: 174–80. doi : 10.1093/humrep/9.suppl_1.174 . PMID 7962462 .
- Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). "c-Fos uttrykk under våkenhet og søvn". Neurophysiol Clin . 25 (6): 329–41. doi : 10.1016/0987-7053 (96) 84906-9 . PMID 8904195 . S2CID 23760149 .
- Herrera DG, Robertson HA (oktober 1996). "Aktivering av c-fos i hjernen". Prog. Neurobiol . 50 (2–3): 83–107. doi : 10.1016/S0301-0082 (96) 00021-4 . PMID 8971979 . S2CID 31105978 .
- Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). "[Mulig rolle for transkripsjonsfaktor AP1 i den vevsspesifikke reguleringen av humant papillomavirus]". Rev. Invest. Clin. (på spansk). 54 (3): 231–42. PMID 12183893 .
Eksterne linker
- c-fos+Proteiner ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- c-fos+gener ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Faktorbok c-Fos
- Drosophila kajakk - Den interaktive fluen
- Menneskelig FOS -genomlokalisering og FOS -gen detaljer -side i UCSC -genomleseren .
- Oversikt over all strukturell informasjon tilgjengelig i PDB for UniProt : P01100 (Human Proto-oncogene c-Fos) på PDBe-KB .
- Oversikt over all strukturell informasjon tilgjengelig i PDB for UniProt : P01101 (Mouse Proto-oncogene c-Fos) på PDBe-KB .