KIT (gen) - KIT (gene)

SETT
Protein KIT PDB 1pkg.png
Tilgjengelige strukturer
PDB Ortologsøk: PDBe RCSB
Identifikatorer
Aliaser KIT , C-Kit, CD117, PBT, SCFR, KIT proto-onkogen reseptortyrosinkinase, MASTC, KIT proto-onkogen, reseptortyrosinkinase
Eksterne ID -er OMIM : 164920 MGI : 96677 HomoloGene : 187 GeneCards : KIT
Ortologer
Arter Menneskelig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000222
NM_001093772

NM_001122733
NM_021099

RefSeq (protein)

NP_000213
NP_001087241

NP_001116205
NP_066922

Beliggenhet (UCSC) Chr 4: 54,66 - 54,74 Mb Chr 5: 75,57 - 75,66 Mb
PubMed søk
Wikidata
Se/rediger Human Se/rediger mus

Proto-onkogen c-KIT er genet som koder for reseptortyrosinkinaseproteinet kjent som tyrosin-proteinkinase KIT , CD117 ( differensieringsklynge 117) eller mast/stamcellevekstfaktorreseptor ( SCFR ). Det er funnet flere transkripsjonsvarianter som koder for forskjellige isoformer for dette genet. KIT ble først beskrevet av den tyske biokjemikeren Axel Ullrich i 1987 som mobilhomologen til kattesarkom viralt onkogen v-kit.

Funksjon

KIT er en cytokinreseptor uttrykt på overflaten av hematopoietiske stamceller så vel som andre celletyper. Endrede former for denne reseptoren kan være forbundet med noen typer kreft . KIT er en reseptortyrosinkinase type III, som binder seg til stamcellefaktor (et stoff som får visse celletyper til å vokse), også kjent som "stålfaktor" eller "c-kit ligand". Når denne reseptoren binder seg til stamcellefaktor (SCF), danner den en dimer som aktiverer dens iboende tyrosinkinaseaktivitet, som igjen fosforylerer og aktiverer signaltransduksjonsmolekyler som forplanter signalet i cellen. Etter aktivering blir reseptoren ubiquitinert for å markere den for transport til et lysosom og eventuell ødeleggelse. Signalering gjennom KIT spiller en rolle i celleoverlevelse, spredning og differensiering. For eksempel er KIT -signalering nødvendig for melanocyttoverlevelse , og det er også involvert i hematopoiesis og gametogenese .

Struktur

Som andre medlemmer av reseptortyrosinkinase III -familien , består KIT av et ekstracellulært domene, et transmembrandomene, et juxtamembrandomene og et intracellulært tyrosinkinasedomene. Det ekstracellulære domenet består av fem immunglobulinlignende domener, og proteinkinasedomenet blir avbrutt av en hydrofil innsats-sekvens på omtrent 80 aminosyrer. Stamcellefaktoren for ligand binder seg via de andre og tredje immunglobulindomenene.

Celleoverflatemarkør

Klynge av differensiering (CD) molekyler er markører på celleoverflaten, gjenkjent av spesifikke sett med antistoffer , brukt til å identifisere celletype, differensieringstrinn og aktivitet av en celle. KIT er en viktig celleoverflatemarkør som brukes til å identifisere visse typer hematopoietiske (blod) forfedre i beinmargen . For å være spesifikk uttrykker hematopoietiske stamceller (HSC), multipotente forfedre (MPP) og vanlige myeloide forfedre (CMP) høye nivåer av KIT. Vanlige lymfoide forfedre (CLP) uttrykker lave overflatenivåer av KIT. KIT identifiserer også de tidligste tymocyttforfedrene i thymus- tidlige T-avstamningsforfedre (ETP/DN1) og DN2-tymocytter uttrykker høye nivåer av c-Kit. Det er også en markør for mus prostata stamceller . I tillegg uttrykker mastceller , melanocytter i huden og interstitielle celler i Cajal i fordøyelseskanalen KIT. Hos mennesker brukes ekspresjon av c-kit i hjelperlignende medfødte lymfoidceller (ILC) som mangler uttrykk for CRTH2 (CD294) for å markere ILC3-populasjonen.

Mobilisering

Hematopoietiske stamceller er normalt tilstede i blodet ved lave nivåer. Mobilisering er prosessen der forfedre lages for å migrere fra benmargen inn i blodet, og dermed øke antallet i blodet. Mobilisering brukes klinisk som en kilde til hematopoietiske stamceller for hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Signalering gjennom KIT har vært involvert i mobilisering. På nåværende tidspunkt er G-CSF det viktigste stoffet som brukes for mobilisering; den aktiverer indirekte KIT. Plerixafor (en antagonist av CXCR4 - SDF1 ) i kombinasjon med G -CSF , brukes også for mobilisering av hematopoietiske stamceller. Direkte KIT -agonister utvikles for tiden som mobiliseringsagenter.

Rolle i kreft

Aktiverende mutasjoner i dette genet er assosiert med gastrointestinale stromaltumorer , testikulært seminom , mastcellesykdom, melanom , akutt myeloid leukemi , mens inaktiverende mutasjoner er assosiert med den genetiske defekten piebaldisme .

Anti-KIT-behandlinger

KIT er et proto-onkogen , noe som betyr at overuttrykk eller mutasjoner av dette proteinet kan føre til kreft. Seminomer, en undertype av testikulære kimcelletumorer , har ofte aktiverende mutasjoner i ekson 17 av KIT. I tillegg er genet som koder for KIT ofte overuttrykt og forsterket i denne tumortypen, som oftest forekommer som et enkelt genamplikon . Mutasjoner av KIT har også blitt implisert i leukemi , kreft hos hematopoietiske forfedre, melanom , mastcellesykdom og gastrointestinale stromaltumorer (GIST). Effekten av imatinib (handelsnavn Gleevec), en KIT -hemmer, bestemmes av mutasjonsstatusen til KIT:

Når mutasjonen har skjedd i ekson 11 (som det er tilfellet mange ganger i GIST), reagerer svulstene på imatinib . Imidlertid, hvis mutasjonen oppstår i ekson 17 (som det ofte er tilfelle ved seminomer og leukemier), blir reseptoren ikke hemmet av imatinib . I slike tilfeller kan andre hemmere som dasatinib og nilotinib brukes. Forskere undersøkte den dynamiske oppførselen til villtype og mutant D816H KIT-reseptor, og understreket den utvidede A-loop (EAL) regionen (805-850) ved å utføre beregningsanalyse. Deres atomundersøkelse av mutant KIT-reseptor som la vekt på EAL-regionen, ga et bedre innblikk i forståelsen av sunitinib-resistensmekanismen til KIT-reseptoren og kunne bidra til å oppdage nye terapier for KIT-baserte resistente tumorceller i GIST-terapi.

Det prekliniske middelet, KTN0182A , er et anti-KIT, pyrrolobenzodiazepin (PBD) -holdig antistoff-legemiddelkonjugat som viser antitumoraktivitet in vitro og in vivo mot en rekke tumortyper.

Diagnostisk relevans

Antistoffer mot KIT er mye brukt i immunhistokjemi for å skille bestemte typer svulster i histologiske vevsseksjoner. Den brukes først og fremst ved diagnosen GIST, som er positive for KIT, men negativ for markører som desmin og S-100 , som er positive i glatte muskler og nevrale svulster, som har et lignende utseende. I GISTs er KIT -farging vanligvis cytoplasmatisk , med sterkere aksentuering langs cellemembranene . KIT -antistoffer kan også brukes i diagnosen mastcelletumorer og for å skille seminomer fra embryonale karsinomer .

Interaksjoner

KIT har vist seg å samhandle med:

Se også

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker