Cannabinoid reseptor type 1 - Cannabinoid receptor type 1
Cannabinoid reseptor type 1 ( CB 1 ), også kjent som cannabinoid reseptor 1 , er en G proteinkoblet cannabinoid reseptor som hos mennesker er kodet av CNR1 genet . Den menneskelige CB 1 -reseptoren kommer til uttrykk i det perifere nervesystemet og sentralnervesystemet . Den aktiveres av: endocannabinoider , en gruppe av retrograd nevrotransmittere som inkluderer anandamid og 2-arachidonoylglycerol (2-AG); plante fytocannabinoider , for eksempel forbindelsen THC som er en aktiv ingrediens i det psykoaktive stoffet cannabis ; og syntetiske analoger av THC . CB1 antagoniseres av phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin (THCV).
Den primære endogene agonisten til den humane CB 1 -reseptoren er anandamid .
Struktur
CB 1- reseptoren deler strukturen som er karakteristisk for alle G-proteinkoblede reseptorer, og har syv transmembrane domener forbundet med tre ekstracellulære og tre intracellulære sløyfer, en ekstracellulær N-terminal hale og en intracellulær C-terminal hale. Reseptoren kan eksistere som en homodimer eller danne heterodimerer eller andre GPCR-oligomerer med forskjellige klasser av G-proteinkoblede reseptorer . Observerte heterodimerer inkluderer A 2A –CB 1 , CB 1 –D 2 , OX 1 –CB 1 , mens mange flere bare kan være stabile nok til å eksistere in vivo. CB 1 -reseptoren har et allosterisk modulerende bindingssted .
Mekanisme
CB 1- reseptoren er en pre-synaptisk heteroreceptor som modulerer frigjøring av nevrotransmitter når den aktiveres på en doseavhengig, stereoselektiv og kikstoksin-sensitiv måte. CB 1 -reseptoren aktiveres av cannabinoider , genereres naturlig inne i kroppen ( endocannabinoider ) eller introduseres i kroppen som cannabis eller en relatert syntetisk forbindelse.
Forskning tyder på at de fleste CB 1 -reseptorer er koblet gjennom G i/o -proteiner. Ved aktivering CB 1 viser reseptoren dens virkning hovedsakelig ved aktivering av G- I , noe som reduserer intracellulær cAMP konsentrasjon ved å hemme produksjon av enzymet , adenylatsyklase , og øker mitogen-aktivert protein kinase konsentrasjon (MAP-kinase). Alternativt, i enkelte sjeldne tilfeller CB- 1 reseptor-aktivering kan være koblet til G- s -proteiner, som stimulerer adenylatcyklase . cAMP er kjent for å fungere som en andre messenger koblet til en rekke ionekanaler, inkludert de positivt påvirkede innadrettende kaliumkanalene (= Kir eller IRK), og kalsiumkanaler , som aktiveres ved cAMP-avhengig interaksjon med slike molekyler som proteinkinase A (PKA), proteinkinase C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun og andre.
Når det gjelder funksjon, forkorter inhiberingen av intracellulært cAMP-uttrykk varigheten av pre-synaptiske virkningspotensialer ved å forlenge de korrigerende kalium A-typestrømmene, som normalt inaktiveres ved fosforylering av PKA. Denne inhiberingen vokser mer uttalt når den vurderes med effekten av aktiverte CB 1- reseptorer for å begrense kalsiuminngang i cellen, som ikke skjer gjennom cAMP, men ved en direkte G-protein-mediert hemming. Siden presynaptisk kalsiumoppføring er et krav for vesikkelfrigivelse, vil denne funksjonen redusere senderen som kommer inn i synapsen ved frigjøring. Det relative bidraget til hver av disse to hemmende mekanismene avhenger av variansen av ionekanaluttrykk etter celletype.
CB 1 -reseptoren kan også allosterisk moduleres av syntetiske ligander på en positiv og negativ måte. Eksponering in vivo for THC svekker potensering på lang sikt og fører til reduksjon av fosforylerte CREB .
Oppsummert er det funnet at CB 1 -reseptoraktivitet er koblet til visse ionekanaler på følgende måte:
- Positivt til innadrettende og utgående kaliumkanaler av A-typen.
- Negativt for utadgående kaliumkanaler av D-type
- Negativt til N-type og P/Q-type kalsiumkanaler.
Uttrykk
CB 1 -reseptoren er kodet av genet CNR1, lokalisert på humant kromosom 6. To transkriptvarianter som koder for forskjellige isoformer er beskrevet for dette genet. CNR1 -ortologer er identifisert hos de fleste pattedyr .
CB 1- reseptoren uttrykkes pre-synaptisk ved både glutaminerge og GABAergiske interneuroner og fungerer i virkeligheten som en nevromodulator for å hemme frigjøring av glutamat og GABA . Gjentatt administrering av reseptoragonister kan resultere i reseptor internalisering og/eller reduksjon i reseptorproteinsignalering.
Den inverse agonisten MK-9470 gjør det mulig å produsere in vivo- bilder av fordelingen av CB 1- reseptorer i menneskehjernen med positronemisjonstomografi .
Hjerne
CB 1 -reseptorer uttrykkes tettest i sentralnervesystemet og er i stor grad ansvarlig for å formidle effekten av cannabinoidbinding i hjernen. Endocannabinoider frigjort av et depolarisert nevron binder seg til CB 1- reseptorer på pre-synaptiske glutamatergiske og GABAergiske nevroner, noe som resulterer i en respektive reduksjon i enten glutamat- eller GABA-frigjøring. Begrensning av glutamatfrigivelse forårsaker redusert eksitasjon, mens begrensning av GABA -frigjøring undertrykker inhibering, en vanlig form for kortsiktig plastisitet der depolarisering av et enkelt nevron induserer en reduksjon i GABA -mediert hemming, som i virkeligheten stimulerer den postsynaptiske cellen.
Varierende nivåer av CB 1 -uttrykk kan detekteres i luktpæren , kortikale regioner ( neocortex , pyriform cortex , hippocampus og amygdala ), flere deler av basale ganglier , thalamiske og hypothalamiske kjerner og andre subkortikale regioner (f.eks. Septalregionen ) , cerebellar cortex og hjernestamkjerner (f.eks. periaqueductal grå ).
Hippocampus formasjon
CB 1 -mRNA -transkripsjoner er rikelig i GABAergiske interneuroner i hippocampus , og indirekte gjenspeiler uttrykket til disse reseptorene og belyser den etablerte effekten av cannabinoider på hukommelsen . Disse reseptorene er tett plassert i pyramideformede cornu ammonis -celler, som er kjent for å frigjøre glutamat . Cannabinoider undertrykker induksjon av LTP og LTD i hippocampus ved å hemme disse glutamatergiske nevronene. Ved å redusere konsentrasjonen av glutamat frigjort under terskelen som er nødvendig for å depolarisere den postsynaptiske reseptoren NMDA , en reseptor som er kjent for å være direkte relatert til induksjon av LTP og LTD, er cannabinoider en avgjørende faktor for selektiviteten av minne. Disse reseptorene uttrykkes sterkt av GABAergic interneuroner så vel som glutamatergiske hovedneuroner. Imidlertid finnes en høyere tetthet i GABAergiske celler. Dette betyr at selv om synaptisk styrke/frekvens, og dermed potensial for å indusere LTP, senkes, økes netto hippocampal aktivitet. I tillegg hemmer CB 1 -reseptorer i hippocampus indirekte frigjøring av acetylkolin . Dette fungerer som den modulerende aksen mot GABA, og reduserer frigjøring av nevrotransmitter. Cannabinoider spiller også sannsynligvis en viktig rolle i utviklingen av hukommelse gjennom deres nyfødte promotering av myelinformasjon , og dermed den individuelle segregeringen av aksoner.
Basal ganglia
CB 1- reseptorer uttrykkes gjennom basalganglier og har veletablerte effekter på bevegelse hos gnagere . Som i hippocampus hemmer disse reseptorene frigjøring av glutamat- eller GABA -sender, noe som resulterer i redusert eksitasjon eller redusert inhibering basert på cellen de uttrykkes i. I samsvar med det variable uttrykket for både eksitatorisk glutamat og hemmende GABA -interneuroner i begge basalganglier direkte og indirekte motorløkker, syntetiske cannabinoider er kjent for å påvirke dette systemet i et doseavhengig trifasemønster. Redusert bevegelsesaktivitet ses ved både høyere og lavere konsentrasjoner av påførte cannabinoider , mens en forbedret bevegelse kan oppstå ved moderate doser. Imidlertid har disse doseavhengige effektene hovedsakelig blitt studert hos gnagere, og det fysiologiske grunnlaget for dette trifasiske mønsteret garanterer fremtidig forskning på mennesker. Effektene kan variere basert på stedet for cannabinoidapplikasjon, innspill fra høyere kortikale sentre, og om medisinapplikasjon er ensidig eller bilateral.
Lillehjernen og neocortex
Rollen til CB 1 -reseptoren i reguleringen av motoriske bevegelser kompliseres av det ekstra uttrykket av denne reseptoren i lillehjernen og neocortex , to regioner knyttet til koordinering og initiering av bevegelse. Forskning tyder på at anandamid syntetiseres av Purkinje -celler og virker på presynaptiske reseptorer for å hemme glutamatfrigjøring fra granulatceller eller GABA -frigjøring fra terminalene i kurvceller. I neocortex er disse reseptorene konsentrert om lokale interneuroner i cerebrale lag II-III og V-VI. Sammenlignet med rottehjerner uttrykker mennesker flere CB 1 -reseptorer i hjernebarken og amygdala og mindre i lillehjernen, noe som kan bidra til å forklare hvorfor motorisk funksjon ser ut til å være mer kompromittert hos rotter enn mennesker ved bruk av cannabinoider.
Ryggrad
Mange av de dokumenterte smertestillende effektene av cannabinoider er basert på samspillet mellom disse forbindelsene og CB 1 -reseptorer på ryggmargsinterneuroner i de overfladiske nivåene av dorsalhornet , kjent for sin rolle i nociceptiv behandling. Spesielt er CB 1 sterkt uttrykt i lag 1 og 2 i ryggmargens dorsale horn og i lamina 10 ved den sentrale kanalen. Dorsal root ganglion uttrykker også disse reseptorene, som er rettet mot en rekke perifere terminaler som er involvert i nociception. Signaler på dette sporet overføres også til periaqueductal grå (PAG) i mellomhjernen. Endogene cannabinoider antas å ha en smertestillende effekt på disse reseptorene ved å begrense både GABA og glutamat av PAG-celler som er relatert til nociceptiv inngangsprosessering, en hypotese som stemmer overens med funnet at frigjøring av anandamid i PAG økes som respons på smerteutløsende stimuli.
Annen
CB 1 uttrykkes på flere celletyper i hypofysen , skjoldbruskkjertelen og muligens i binyrene . CB 1 kommer også til uttrykk i flere celler knyttet til metabolisme, for eksempel fettceller , muskelceller , leverceller (og også i endotelcellene , Kupffer -celler og stellatceller i leveren ) og i fordøyelseskanalen . Det kommer også til uttrykk i lungene og nyrene .
CB 1 er tilstede på Leydig -celler og menneskelige sædceller . Hos kvinner er det tilstede i eggstokkene , oviduktene myometrium , decidua og morkaken . Det har også vært implisert i riktig utvikling av embryoet .
CB 1 kommer også til uttrykk i netthinnen . I netthinnen uttrykkes de i fotoreseptorene, indre plexiformer, ytre plexiformer, bipolare celler, ganglionceller og retinale pigmentepitelceller. I det visuelle systemet induserer cannabinoider agonist en doseavhengig modulering av kalsium-, klorid- og kaliumkanaler. Dette endrer vertikal overføring mellom fotoreseptor, bipolare og ganglionceller. Endring av vertikal overføring resulterer igjen i måten synet oppfattes på.
Bruk av antagonister
Selektive CB 1 -agonister kan brukes til å isolere effektene av reseptoren fra CB 2 -reseptoren, ettersom de fleste cannabinoider og endocannabinoider binder seg til begge reseptortypene. CB 1 -selektive antagonister brukes til vektreduksjon og røykeslutt (se Rimonabant ). Et betydelig antall antagonister av CB1 -reseptoren er blitt oppdaget og karakterisert. TM38837 er utviklet som en CB1 -reseptorantagonist som er begrenset til å målrette bare mot perifere CB1 -reseptorer.
Ligander
Agonister
Selektiv
Uspesifisert effekt
Delvis
Endogent
Fyto/syntetisk
Full
Endogent
Fyto/syntetisk
Allosterisk agonist
- GAT228
Antagonister
- Cannabigerol
- Ibipinabant
- Otenabant
- Tetrahydrocannabivarin
- Virodhamin (endogen CB1 -antagonist og CB2 -agonist)
Omvendte agonister
Allosteriske modulatorer
- Lipoksin A4 - endogent, PAM
- ZCZ-011 -PAM
- Pregnenolon - endogent, NAM
- Cannabidiol - NAM
- Fenofibrat - NAM
- GAT100 - NAM
- PSNCBAM-1 -NAM
- RVD-Hpα -NAM
Bindende affiniteter
| CB 1 -affinitet (K i ) | Effekt mot CB 1 | CB 2 -affinitet (K i ) | Effekt mot CB 2 | Type | Referanser | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anandamid | 78 nM | Delvis agonist | 370 nM | Delvis agonist | Endogent | |
| N-Arachidonoyl dopamin | 250 nM | Agonist | 12000 nM | ? | Endogent | |
| 2-Arachidonoylglycerol | 58,3 nM | Full agonist | 145 nM | Full agonist | Endogent | |
| 2-arakidonylglyseryleter | 21 nM | Full agonist | 480 nM | Full agonist | Endogent | |
| Tetrahydrocannabinol | 10 nM | Delvis agonist | 24 nM | Delvis agonist | Fytogen | |
| EGG | 33600 nM | Agonist | 50000+ nM | ? | Fytogen | |
| AM-1221 | 52,3 nM | Agonist | 0,28 nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-1235 | 1,5 nM | Agonist | 20,4 nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-2232 | 0,28 nM | Agonist | 1,48 nM | Agonist | Syntetisk | |
| UR-144 | 150 nM | Full agonist | 1,8 nM | Full agonist | Syntetisk | |
| JWH-007 | 9,0 nM | Agonist | 2,94 nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-015 | 383 nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Full agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Full agonist | Syntetisk |
Utvikling
Den CNR1 genet blir anvendt i dyr som et nukleært DNA fylogenetisk markør. Dette intronløse genet har først blitt brukt til å utforske fylogenien til de store pattedyrgruppene , og bidro til å avsløre at placenta -ordrer er fordelt på fem store klader: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta og Glires . CNR1 har også vist seg nyttig på lavere taksonomiske nivåer, for eksempel gnagere , og for identifisering av dermopteraner som de nærmeste slektningene til primater.
Se også
- Oppdagelse og utvikling av Cannabinoid Receptor 1 Antagonists
- Cannabinoid reseptor
- Cannabinoid reseptor type 2 (CB 2 )
Referanser
Eksterne linker
- "Cannabinoidreseptorer: CB 1 " . IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels . International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arkivert fra originalen 5. mars 2012.
Denne artikkelen inneholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i offentlig regi .