Cannabinoid reseptor type 2 - Cannabinoid receptor type 2
Den cannabinoid reseptor type 2 , forkortet som CB 2 , er en G-protein-koblet reseptor fra cannabinoid-reseptor- familien som hos mennesker er kodet for av CNR2 genet. Det er nært beslektet med cannabinoidreseptor type 1 (CB 1 ), som i stor grad er ansvarlig for effekten av endokannabinoid-mediert presynaptisk hemming, de psykoaktive egenskapene til tetrahydrocannabinol (THC), det aktive stoffet i cannabis og andre fytokannabinoider (plante cannabinoider). Den viktigste endogene ligand for CB- 2 reseptoren er 2-Arachidonoylglycerol (2-AG).
CB 2 ble klonet i 1993 av en forskergruppe fra Cambridge som lette etter en annen cannabinoidreseptor som kunne forklare de farmakologiske egenskapene til tetrahydrocannabinol . Reseptoren ble identifisert blant cDNAer basert på dens likhet i aminosyresekvensen med cannabinoidreseptor type 1 (CB 1 ) reseptor, oppdaget i 1990. Oppdagelsen av denne reseptoren bidro til å gi en molekylær forklaring på de etablerte effektene av cannabinoider på immunforsvaret system.
Struktur
CB 2- reseptoren er kodet av CNR2-genet. Omtrent 360 aminosyrer utgjør den humane CB 2- reseptoren, noe som gjør den noe kortere enn den 473-aminosyre-lange CB 1- reseptoren.
Som er vanligvis sett på G-protein-koblede reseptorer, CB 2 har reseptoren syv transmembran-domener som strekker seg over et glykosylert N-terminus , og et intracellulært C-terminus . C-enden av CB 2- reseptorer ser ut til å spille en kritisk rolle i reguleringen av ligandindusert reseptorsensensibilisering og nedregulering etter gjentatt applikasjon av agonister, noe som kanskje får reseptoren til å bli mindre responsiv på bestemte ligander.
De humane CB 1 og CB 2 reseptorene har omtrent 44% aminosyrelignhet. Når bare transmembrane regioner av reseptorene blir vurdert, er imidlertid aminosyrelikheten mellom de to reseptorundertypene omtrent 68%. Aminosyresekvensen av CB- 2 reseptoren er mindre sterkt konservert på tvers av humane og gnagerarter, sammenlignet med aminosyresekvensen av CB 1 -reseptoren. Basert på datamodellering, ligand interaksjoner med CB 2 til reseptor-rester S3.31 og F5.46 vises bestemme forskjeller mellom CB 1 og CB 2 -reseptor-selektivitet. I CB 2- reseptorer interagerer lipofile grupper med F5.46-resten, slik at de kan danne en hydrogenbinding med S3.31-resten. Disse interaksjonene induserer en konformasjonsendring i reseptorstrukturen, som utløser aktivering av forskjellige intracellulære signalveier. Ytterligere forskning er nødvendig for å bestemme de nøyaktige molekylære mekanismene for signalveiaktivering.
Mekanisme
I likhet med CB 1 - reseptorene hemmer CB 2- reseptorene aktiviteten til adenylylsyklase gjennom Gi / Go α- underenhetene. CB 2 kan også par til stimulerende Gα s -underenheter som fører til en økning av intracellulært cAMP, som er blitt vist for humane leukocytter. Gjennom deres G βγ subenheter, CB 2 er reseptorer også kjent for å bli koblet til den MAPK-ERK-reaksjonsveien , en kompleks og svært konserverte signaltransduksjon svei, som regulerer en rekke cellulære prosesser i modne og utviklings vev. Aktivering av MAPK-ERK-reaksjonsveien med CB- 2 reseptor- agonister som virker via G βγ subenheten til slutt resulterer i forandringer i cellemigrasjon .
Fem anerkjente cannabinoider produseres endogent: arakidonoyletanolamin (anandamid), 2-arakidonoylglyserol (2-AG), 2-arakidonylglyseryleter (noladineter), virodamin , samt N-arakidonoyldopamin (NADA). Mange av disse ligander å utvise egenskapene for funksjonell selektivitet på CB 2 -reseptor: 2-AG aktiverer MAPK-ERK-reaksjonsveien, mens noladin inhiberer adenylat cyclase.
Uttrykk
Tvist
Opprinnelig trodde man at CB2-reseptoren bare ble uttrykt i perifert vev mens CB1-reseptoren er den endogene reseptoren på nevroner. Nylig arbeid med immunhistokjemisk farging har vist uttrykk i nevroner. Deretter ble det vist at CB2 slo ut mus, produserte den samme immunhistokjemiske fargingen , noe som indikerer tilstedeværelsen av CB2-reseptoren der ingen ble uttrykt. Dette har skapt en lang historie med debatt om sentralnervesystemets uttrykk for CB2-reseptoren. En ny musemodell ble beskrevet i 2014 som uttrykker et fluorescerende protein når CB2 uttrykkes i en celle. Dette har potensial til å løse spørsmål om uttrykk for CB2-reseptorer i forskjellige vev.
Immunforsvar
Innledende undersøkelse av CB 2- reseptoruttrykksmønstre fokuserte på tilstedeværelsen av CB 2- reseptorer i immunsystemets perifere vev , og fant CB 2- reseptor- mRNA i milt , mandler og tymuskjertel . CB 2- ekspresjon i humane perifere mononukleære blodceller på proteinnivå er bekreftet av radiocellandbinding av helceller. Northern blot- analyse indikerer videre ekspresjon av CNR2-genet i immunvev, hvor de primært er ansvarlige for mediering av cytokinfrigjøring . Disse reseptorene ble lokalisert på immunceller som monocytter , makrofager , B-celler og T-celler .
Hjerne
Videre undersøkelse av ekspresjonsmønstrene for CB 2 -reseptorer viste at CB- 2 -reseptor-gentranskriptene blir også uttrykt i hjernen , men ikke så tett som CB 1 -reseptoren og som er plassert på forskjellige celler. I motsetning til CB 1- reseptoren, i hjernen, finnes CB 2- reseptorer primært på mikroglia . CB 2- reseptoren uttrykkes i noen nevroner i sentralnervesystemet (f.eks. Hjernestammen ), men uttrykket er veldig lavt. CB2R er uttrykt på noen retinale celletyper fra rotter. Funksjonelle CB 2- reseptorer uttrykkes i nevroner i det ventrale tegmentale området og hippocampus, og argumenterer for et bredt uttrykk og funksjonell relevans i CNS og spesielt i nevronale signaloverføring.
Mage-tarmsystemet
CB 2- reseptorer finnes også i hele mage-tarmsystemet , hvor de modulerer inflammatorisk respons i tarmen. Dermed er CB 2- reseptor et potensielt terapeutisk mål for inflammatoriske tarmsykdommer , slik som Crohns sykdom og ulcerøs kolitt . Rollen til endokannabinoider, som sådan, spiller en viktig rolle i å hemme unødvendig immunvirkning på den naturlige tarmfloraen. Dysfunksjon av dette systemet, kanskje fra overflødig FAAH-aktivitet, kan føre til IBD. CB 2- aktivering kan også ha en rolle i behandlingen av irritabel tarmsyndrom . Cannabinoide reseptoragonister reduserer tarmmotiliteten hos IBS-pasienter.
Perifere nervesystem
Anvendelse av CB 2 -spesifikke antagonister har funnet at disse reseptorer er også involvert i mediering av smertestillende effekter i det perifere nervesystem. Imidlertid blir disse reseptorene ikke uttrykt av nociceptive sensoriske nevroner, og antas for tiden å eksistere på en ubestemt, ikke-neuronal celle. Mulige kandidater inkluderer mastceller , kjent for å lette den inflammatoriske responsen. Cannabinoid-formidlet inhibering av disse responsene kan føre til en reduksjon i oppfatningen av skadelige stimuli.
Funksjon
Immunforsvar
Primærforskning på funksjonen til CB 2- reseptoren har fokusert på reseptorens effekter på den immunologiske aktiviteten til leukocytter . For å være spesifikk har denne reseptoren blitt implisert i en rekke modulerende funksjoner, inkludert immunsuppresjon, induksjon av apoptose og induksjon av cellemigrasjon. Ved deres inhibering av adenylylcyklase via sine Gi / Go α -underenheter, CB 2 reseptoragonister føre til en reduksjon i den intracellulære nivåer av cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). CB 2 også signalene via Gα s og øker intracellulære cAMP i humane leukocytter, som fører til induksjon av interleukiner 6 og 10. Selv om den nøyaktige rollen til cAMP kaskade i regulering av immunresponser er for tiden under debatt, laboratorier har tidligere demonstrert at hemming av adenylylcyklase av CB- 2 reseptor-agonister resulterer i en reduksjon i binding av transkripsjonsfaktoren CREB (cAMP-responselementet bindende proteinet) til DNA . Denne reduksjonen forårsaker endringer i uttrykket av kritiske immunregulerende gener og til slutt undertrykkelse av immunfunksjonen.
Senere studier som undersøkte effekten av syntetisk cannabinoidagonist JWH-015 på CB 2- reseptorer, avslørte at endringer i cAMP-nivåer resulterer i fosforylering av leukocyttreseptortyrosinkinase ved Tyr-505, noe som fører til en hemming av T-celle reseptor signalering. Således, CB 2 kan også være agonister anvendelige for behandling av inflammasjon og smerte, og blir for tiden studert, særlig for former av smerte som ikke responderer godt til konvensjonelle behandlinger, så som nevropatisk smerte . I samsvar med disse funnene er studier som viser økt CB 2- reseptoruttrykk i ryggmargen, dorsalrotganglion og aktivert mikroglia i neuropatisk smertemodell hos gnagere, samt på humane heptocellulære karsinom-tumorprøver.
CB 2- reseptorer har også vært implisert i reguleringen av homing og retensjon av marginal sone B-celler . En studie med knock-out mus fant at CB 2- reseptor er viktig for vedlikehold av både MZ B-celler og deres forløper T2-MZP , men ikke deres utvikling. Både B-celler og deres forløpere som mangler denne reseptoren ble funnet i redusert antall, forklart av det sekundære funnet at 2-AG-signalering ble demonstrert å indusere riktig B-cellevandring til MZ. Uten reseptoren var det en uønsket økning i blodkonsentrasjonen av MZ B-avstamningsceller og en signifikant reduksjon i produksjonen av IgM . Mens mekanismen bak denne prosessen ikke er fullstendig forstått, foreslo forskerne at denne prosessen kan skyldes aktiviseringsavhengig reduksjon i cAMP- konsentrasjon, noe som fører til redusert transkripsjon av gener regulert av CREB , noe som indirekte øker TCR-signalering og IL-2- produksjon. Sammen viser disse funnene at det endokannabinoide systemet kan utnyttes for å forbedre immuniteten mot visse patogener og autoimmune sykdommer.
Kliniske applikasjoner
CB 2- reseptorer kan ha mulige terapeutiske roller i behandlingen av nevrodegenerative lidelser som Alzheimers sykdom . Spesielt ble CB 2- agonisten JWH-015 vist å indusere makrofager for å fjerne nativt beta-amyloidprotein fra frossent humant vev. Hos pasienter med Alzheimers sykdom danner beta-amyloide proteiner aggregater kjent som senile plakk , som forstyrrer nevral funksjon.
Endringer i endokannabinoidnivåer og / eller CB 2- reseptoruttrykk er rapportert i nesten alle sykdommer som påvirker mennesker, alt fra kardiovaskulær, gastrointestinal, lever, nyre, nevrodegenerativ, psykiatrisk, bein, hud, autoimmun, lungesykdom til smerte og kreft. Forekomsten av denne trenden antyder at modulering av CB- 2 -reseptor-aktivitet, enten ved selektive CB- 2 reseptor-agonister eller inverse agonister / antagonister avhengig av sykdomstilstanden og dens progresjon har enestående terapeutiske potensiale for disse patologiene
Modulering av kokainbelønning
Forskere undersøkte effekten av CB 2- agonister på kokain selvadministrering hos mus. Systemisk administrering av JWH-133 reduserte antallet selvinfusjoner av kokain hos mus, samt reduserte lokomotorisk aktivitet og brytepunktet (maksimal mengde nivåtrykk for å oppnå kokain). Lokal injeksjon av JWH-133 i nucleus accumbens ble funnet å gi de samme effektene som systemisk administrering. Systemisk administrering av JWH-133 reduserte også basal og kokainindusert forhøyning av ekstracellulær dopamin i nucleus accumbens. Disse funnene ble etterlignet av en annen, strukturelt forskjellig CB 2- agonist, GW-405,833 , og ble reversert ved administrering av en CB 2- antagonist, AM-630 .
Ligander
Mange selektive ligander for CB 2- reseptoren er nå tilgjengelig.
Agonister
Delvise agonister
Uspesifiserte effektagonister
Urter
Inverse agonister
Bindende tilhørigheter
| CB 1 affinitet (K i ) | Effektivitet mot CB 1 | CB 2 affinitet (K i ) | Effektivitet mot CB 2 | Type | Referanser | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anandamid | 78 nM | Delvis agonist | 370 nM | Delvis agonist | Endogen | |
| N-Arachidonoyl dopamin | 250 nM | Agonist | 12000 nM | ? | Endogen | |
| 2-Arachidonoylglycerol | 58,3 nM | Full agonist | 145 nM | Full agonist | Endogen | |
| 2-arakidonylglyseryleter | 21 nM | Full agonist | 480 nM | Full agonist | Endogen | |
| Tetrahydrocannabinol | 10 nM | Delvis agonist | 24 nM | Delvis agonist | Fytogenisk | |
| EGGG | 33,6 μM | Agonist | > 50 μM | ? | Fytogenisk | |
| EGC | 35,7 μM | Agonist | > 50 μM | ? | Fytogenisk | |
| EKG | 47,3 μM | Agonist | > 50 μM | ? | Fytogenisk | |
| N- alkylamid | - | - | <100 nM | Delvis agonist | Fytogenisk | |
| β- Karyofyllen | - | - | <200 nM | Full agonist | Fytogenisk | |
| Falcarinol | <1 μM | Invers agonist | ? | ? | Fytogenisk | |
| Rutamarin | - | - | <10 μM | ? | Fytogenisk | |
| 3,3'-diindolylmetan | - | - | 1 mikrometer | Delvis agonist | Fytogenisk | |
| AM-1221 | 52,3 nM | Agonist | 0,28 nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-1235 | 1,5 nM | Agonist | 20,4 nM | Agonist | Syntetisk | |
| AM-2232 | 0,28 nM | Agonist | 1,48 nM | Agonist | Syntetisk | |
| UR-144 | 150 nM | Full agonist | 1,8 nM | Full agonist | Syntetisk | |
| JWH-007 | 9,0 nM | Agonist | 2,94 nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-015 | 383 nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Syntetisk | |
| JWH-018 | 9.00 ± 5.00 nM | Full agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Full agonist | Syntetisk |
Se også
Referanser
Eksterne linker
- "Cannabinoide reseptorer: CB 2 " . IUPHAR Database over reseptorer og ionekanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Arkivert fra originalen 05.03.2012 . Hentet 2008-11-25 .
Denne artikkelen inneholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er offentlig .