Cannabinoid reseptor - Cannabinoid receptor
cannabinoid reseptor 1 (hjerne) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatorer | |||||||
Symbol | CNR1 | ||||||
Alt. symboler | CNR | ||||||
NCBI -gen | 1268 | ||||||
HGNC | 2159 | ||||||
OMIM | 114610 | ||||||
Ortologer | 7273 | ||||||
RefSeq | NM_033181 | ||||||
UniProt | P21554 | ||||||
Andre data | |||||||
Lokus | Chr. 6 q14-q15 | ||||||
|
cannabinoid reseptor 2 (makrofag) | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatorer | |||||||
Symbol | CNR2 | ||||||
NCBI -gen | 1269 | ||||||
HGNC | 2160 | ||||||
OMIM | 605051 | ||||||
Ortologer | 1389 | ||||||
RefSeq | NM_001841 | ||||||
UniProt | P34972 | ||||||
Andre data | |||||||
Lokus | Chr. 1 s | ||||||
|
Del av en serie om |
Cannabis |
---|
Cannabinoidreseptorer , plassert i hele kroppen, er en del av endocannabinoid-systemet , som er involvert i en rekke fysiologiske prosesser, inkludert appetitt , smertefølelse , humør og hukommelse .
Cannabinoid-reseptorer er av en klasse av cellemembranreseptorer i den G-protein-koblet reseptor superfamilien. Som det er typisk for G-proteinkoblede reseptorer, inneholder cannabinoidreseptorene syv transmembrane som spenner over domener. Cannabinoidreseptorer aktiveres av tre hovedgrupper av ligander : endocannabinoider , produsert av mammillarkroppen ; plante cannabinoider (for eksempel Tetrahydrocannabinol , produsert av cannabisplanten ); og syntetiske cannabinoider (for eksempel HU-210 ). Alle endocannabinoider og fytocannabinoider (plantebaserte cannabinoider) er lipofile , for eksempel fettløselige forbindelser.
Det er for tiden to kjente undertyper av cannabinoidreseptorer, betegnet CB 1 og CB 2 . CB 1 -reseptoren uttrykkes hovedsakelig i hjernen ( sentralnervesystemet eller "CNS"), men også i lungene , leveren og nyrene . CB 2 -reseptoren uttrykkes hovedsakelig i immunsystemet og i hematopoietiske celler , men ytterligere forskning har funnet eksistensen av disse reseptorene også i deler av hjernen. Monterende bevis tyder på at det er nye cannabinoidreseptorer, det vil si ikke-CB 1 og ikke-CB 2 , som uttrykkes i endotelceller og i CNS. I 2007 ble bindingen av flere cannabinoider til G-proteinkoblede reseptoren GPR55 i hjernen beskrevet.
Proteinsekvensene til CB 1 og CB 2 reseptorer er omtrent 44% like. Når bare transmembrane regioner i reseptorene vurderes, er aminosyrelikheten mellom de to reseptorundertyper omtrent 68%. I tillegg er mindre variasjoner i hver reseptor blitt identifisert. Cannabinoider binder reversibelt og stereoselektivt til cannabinoidreseptorene. Subtype selektive cannabinoider er utviklet som teoretisk sett kan ha fordeler for behandling av visse sykdommer som fedme.
Det ser ut til at cannabinoidreseptorer er unike for phylum Chordata, og som sådan har de en ganske begrenset fylogenetisk fordeling i dyreriket. Imidlertid forekommer enzymer involvert i biosyntese/inaktivering av endocannabinoider og endocannabinoid signalering generelt (som involverer andre mål enn CB1/2-type reseptorer) i hele dyreriket. Selv om cannabinoidreseptorene er unike for Chordates, er andre organismer fremdeles i stand til å behandle endocannabinoider gjennom andre teknikker.
Oppdagelse
Eksistensen av cannabinoid -reseptorer i hjernen ble påvist fra in vitro studier i 1980-årene, med reseptoren som er angitt som cannabinoid reseptor type 1 eller CB1. Den DNA-sekvens som koder for en G-protein -koblet cannabinoid reseptor i menneske-hjerne ble identifisert og klonet i 1990. Disse funn førte til bestemmelse i 1993 av en annen hjerne cannabinoid reseptor heter cannabinoid reseptor type 2 eller CB2.
En nevrotransmitter for et mulig endokannabinoid system i hjernen og det perifere nervesystemet , anandamid (fra 'ananda', sanskrit for ' lykke '), ble først karakterisert i 1992, etterfulgt av oppdagelse av andre fettsyreneurotransmittere som oppfører seg som endogene cannabinoider som har en lav til høy effektområde for stimulering av CB1-reseptorer i hjernen og CB2-reseptorer i periferien.
CB 1
Cannabinoid reseptor type 1 (CB 1 ) reseptorer antas å være en av de mest uttrykte G αi proteinkoblede reseptorene i hjernen. En mekanisme som de fungerer gjennom er endocannabinoid-mediert depolarisering-indusert undertrykkelse av inhibering , en veldig vanlig form for retrograd signalering , der depolarisering av et enkelt nevron induserer en reduksjon i GABA- mediert neurotransmisjon. Endocannabinoider frigjort fra det depolariserte postsynaptiske nevronet binder seg til CB 1- reseptorer i det pre-synaptiske nevronet og forårsaker en reduksjon i GABA-frigjøring på grunn av begrenset presynaptisk kalsiumionoppføring.
De finnes også i andre deler av kroppen. For eksempel i leveren er det kjent at aktivering av CB 1 -reseptoren øker de novo lipogenese .
CB 2
CB 2 -reseptorer uttrykkes på T -celler i immunsystemet , på makrofager og B -celler , i hematopoietiske celler og i hjernen og CNS (2019). De har også en funksjon i keratinocytter . De kommer også til uttrykk på perifere nerveterminaler . Disse reseptorene spiller en rolle i antinociception , eller lindring av smerte . I hjernen uttrykkes de hovedsakelig av mikroglialceller , der deres rolle fortsatt er uklar. Mens de mest sannsynlige cellulære målene og utførerne av CB 2- reseptormedierte effekter av endocannabinoider eller syntetiske agonister er de immun- og immunavledede cellene (f.eks. Leukocytter, forskjellige populasjoner av T- og B-lymfocytter, monocytter/makrofager, dendritiske celler, mastceller , mikroglia i hjernen, Kupffer -celler i leveren, astrocytter, etc.), øker antallet andre potensielle cellulære mål, nå inkludert endotel- og glatte muskelceller, fibroblaster av ulik opprinnelse, kardiomyocytter og visse nevronale elementer i perifer eller sentralnervesystemet (2011).
Andre cannabinoidreseptorer
Eksistensen av flere cannabinoidreseptorer har lenge vært mistenkt, på grunn av virkningen av forbindelser som unormal cannabidiol som gir cannabinoidlignende effekter på blodtrykk og betennelse , men ikke aktiverer verken CB 1 eller CB 2 . Nyere forskning støtter sterkt hypotesen om at N -arachidonoyl glycin ( NAGly ) reseptoren GPR18 er den molekylære identiteten til den unormale cannabidiolreseptoren og antyder i tillegg at NAGly, den endogene lipidmetabolitten av anandamid (også kjent som arachidonoylethanolamid eller AEA), initierer rettet mikroglial migrasjon i CNS gjennom aktivering av GPR18 . Andre molekylærbiologiske studier har antydet at den foreldreløse reseptoren GPR55 faktisk bør karakteriseres som en cannabinoidreseptor, på grunnlag av sekvenshomologi på bindingsstedet. Senere studier viste at GPR55 faktisk reagerer på cannabinoid ligander. Denne profilen som en distinkt ikke-CB 1 /CB 2- reseptor som reagerer på en rekke både endogene og eksogene cannabinoide ligander, har ført til at noen grupper har foreslått at GPR55 bør kategoriseres som CB 3- reseptoren, og denne omklassifiseringen kan følge i tid. Dette er imidlertid komplisert av det faktum at en annen mulig cannabinoidreseptor har blitt oppdaget i hippocampus , selv om genet ikke er klonet ennå, noe som tyder på at det kan være minst to cannabinoidreseptorer som skal oppdages, i tillegg til de to som er allerede kjent. GPR119 har blitt foreslått som en femte mulig cannabinoidreseptor, mens PPAR -familien av kjernefysiske hormonreseptorer også kan svare på visse typer cannabinoid.
Signalering
Cannabinoidreseptorer aktiveres av cannabinoider, genereres naturlig inne i kroppen ( endocannabinoider ) eller introduseres i kroppen som cannabis eller en relatert syntetisk forbindelse. Lignende svar blir produsert når de innføres i alternative metoder, bare i en mer konsentrert form enn det som naturlig forekommer.
Etter at reseptoren er koblet til, aktiveres flere intracellulære signaltransduksjonsveier . Til å begynne med ble det antatt at cannabinoidreseptorer i hovedsak inhiberer enzymet adenylatsyklase (og dermed produksjonen av det andre budbringer -molekylet cyklisk AMP ), og positivt påvirket innad likerkaliumkanaler (= Kir eller irk). Imidlertid har et mye mer komplekst bilde dukket opp i forskjellige celletyper, som impliserer andre kaliumionkanaler , kalsiumkanaler , proteinkinase A og C , Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun og mange flere. For eksempel, i humane primære leukocytter CB 2 viser et komplekst signale profil, aktivering av adenylatsyklase via stimulerende G aS langs den klassiske G ai -signalisering, og induserer ERK , p38 og pCREB pathways.
Skill mellom de terapeutisk uønskede psykotrope effektene og de klinisk ønskelige effektene er imidlertid ikke rapportert med agonister som binder seg til cannabinoidreseptorer. THC , så vel som de to største endogene forbindelsene som er identifisert så langt, som binder seg til cannabinoidreseptorene- anandamid og 2-arachidonylglycerol (2-AG)-gir de fleste effektene ved å binde seg til både CB 1 og CB 2 cannabinoidreseptorene. Selv om effektene som er formidlet av CB 1 , hovedsakelig i sentralnervesystemet, har blitt grundig undersøkt, er de som er mediert av CB 2 ikke like godt definert.
Prenatal cannabiseksponering (PCE) har vist seg å forstyrre fosterets endogene cannabinoide signalsystem. Denne forstyrrelsen har ikke vist seg å påvirke nevroutviklingen direkte eller forårsake livslang kognitive, atferdsmessige eller funksjonelle abnormiteter, men den kan disponere avkom for abnormiteter i kognisjon og endret emosjonalitet fra postnatale faktorer. I tillegg kan PCE endre ledningene til hjernekretser i fosterutvikling og forårsake betydelige molekylære modifikasjoner av nevroutviklingsprogrammer som kan føre til nevrofysiologiske lidelser og atferdsavvik.
Cannabinoid behandlinger
Syntetisk tetrahydrocannabinol (THC) er foreskrevet under INN dronabinol eller merkenavnet Marinol , for å behandle oppkast og for å øke appetitten , hovedsakelig hos mennesker med AIDS så vel som ved ildfast kvalme og oppkast hos personer som gjennomgår cellegift . Bruk av syntetisk THC blir mer vanlig ettersom de kjente fordelene blir mer fremtredende innen medisinsk industri. THC er også en aktiv ingrediens i nabiximols , et spesifikt ekstrakt av cannabis som ble godkjent som et botanisk legemiddel i Storbritannia i 2010 som en munnspray for personer med multippel sklerose for å lindre nevropatisk smerte , spastisitet , overaktiv blære og andre symptomer.
Ligander
Bindende affinitet og selektivitet for cannabinoide ligander
CB 1 -affinitet (K i ) | Effekt mot CB 1 | CB 2 -affinitet (K i ) | Effekt mot CB 2 | Type | Referanser | |
---|---|---|---|---|---|---|
Anandamid | 78nM | Delvis agonist | 370nM | ? | Endogent | |
N-Arachidonoyl dopamin | ? | Agonist | ? | ? | Endogent | |
2-Arachidonoylglycerol | ? | Full agonist | ? | ? | Endogent | |
2-arakidonylglyseryleter | 21 nM | Full agonist | 480nM | Full agonist | Endogent | |
Δ-9-Tetrahydrocannabinol | 10nM | Delvis agonist | 24nM | Delvis agonist | Fytogen | |
EGG | 33,6μM | Agonist | > 50μM | ? | Fytogen | |
Yangonin | 0,72 μM | ? | > 10 μM | ? | Fytogen | |
AM-1221 | 52,3nM | Agonist | 0,28nM | Agonist | Syntetisk | |
AM-1235 | 1,5 nm | Agonist | 20,4nM | Agonist | Syntetisk | |
AM-2232 | 0,28nM | Agonist | 1,48nM | Agonist | Syntetisk | |
UR-144 | 150nM | Full agonist | 1.8nM | Full agonist | Syntetisk | |
JWH-007 | 9,0nM | Agonist | 2,94nM | Agonist | Syntetisk | |
JWH-015 | 383nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Syntetisk | |
JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Full agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Full agonist | Syntetisk |
Se også
- Cannabinoid reseptor antagonist
- Endocannabinoidforsterker
- Endocannabinoid gjenopptakshemmere
- Cannabidiol
- Effekter av cannabis
Referanser
Eksterne linker
- Cannabinoid+reseptorer ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)