Katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi - Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi
Andre navn CPVT
ECG000033 (CardioNetworks ECGpedia) .jpg
Toveis ventrikulær takykardi hos en pasient med CPVT
Spesialitet Kardiologi
Symptomer Blackouts , plutselig hjertedød
Vanlig debut Barndom / ungdomsår
Årsaker Genetisk
Risikofaktorer Familie historie
Diagnostisk metode Elektrokardiogram (EKG), genetisk testing , adrenalin provokasjon, treningstesting
Differensialdiagnose Long QT syndrom , Brugada syndrom , Andersen-Tawil syndrom , Tidlig repolarisering syndrom
Behandling Unngå anstrengende trening, medisinering, implanterbar hjertestarter-defibrillator
Medisiner Beta- adreneseptorblokkere , Verapamil , Flecainide
Prognose 13–20% livstruende arytmier over 7–8 år
Frekvens 1: 10.000

Katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi ( CPVT ) er en arvelig genetisk lidelse som disponerer de som er rammet til potensielt livstruende unormale hjerterytmer eller arytmier . Arytmiene som sees i CPVT, oppstår vanligvis under trening eller til tider med følelsesmessig stress, og tar klassisk form av toveis ventrikulær takykardi eller ventrikelflimmer . De som er rammet kan være asymptomatiske, men de kan også oppleve blackouts eller til og med plutselig hjertedød .

CPVT er forårsaket av genetiske mutasjoner som påvirker proteiner som regulerer konsentrasjonen av kalsium i hjertemuskelceller . Det mest identifiserte genet er RYR2 , som koder for et protein inkludert i en ionekanal kjent som ryanodinreseptoren ; denne kanalen frigjør kalsium fra en celles indre kalsiumlager, det sarkoplasmatiske retikulumet , under hvert hjerteslag.

CPVT diagnostiseres ofte fra et EKG registrert under en treningstoleransetest , men det kan også diagnostiseres med en genetisk test . Tilstanden behandles med medisiner inkludert beta-adreneseptorblokkere eller flekainid , eller med kirurgiske inngrep inkludert sympatisk denervering og implantering av en defibrillator . Det antas å påvirke så mange som en av ti tusen mennesker og anslås å forårsake 15% av alle uforklarlige plutselig hjertedød hos unge mennesker. Tilstanden ble først anerkjent i 1960, og den underliggende genetikken ble beskrevet i 2001.

Tegn og symptomer

Unormale hjerterytmer i tilfelle CPVT

Selv om personer med CPVT ikke kan oppleve noen symptomer, er de vanligste rapporterte symptomene blackouts eller plutselig tap av bevissthet, referert til som synkope . Disse blackouts forekommer ofte under trening eller som et svar på følelsesmessig stress - situasjoner der kjemiske budbringere kjent som katekolaminer , som adrenalin , frigjøres i kroppen. Blackouts kan feiltolkes som forårsaket av enkle besvimelser eller epilepsi , som ofte fører til forsinkelser i å oppnå riktig diagnose. Hos en tredjedel av de rammede kan den første manifestasjonen av sykdommen være hjertestans, noe som potensielt kan føre til plutselig død. Dette kan forekomme hos veldig små barn, og presenteres som plutselig spedbarnsdødssyndrom eller 'barnesengedød'. Omtrent 30% av de med CPVT vil ha et familiemedlem som har opplevd blackouts, kramper eller plutselig død som svar på trening eller stress.

Hos personer med CPVT kan frigjøring av katekolamin føre til unormal hjerterytme eller arytmi kjent som ventrikulær takykardi . Ventrikulær takykardi kan ha en karakteristisk form kjent som toveis ventrikulær takykardi. Denne formen for ventrikulær takykardi forekommer relativt sjelden, men hvis det er sett, tyder det på en underliggende diagnose av CPVT eller den relaterte tilstanden Andersen-Tawil syndrom . Disse ventrikulære arytmiene slutter i noen tilfeller av seg selv, og forårsaker en blackout som personen deretter blir frisk fra. Imidlertid, hvis den unormale hjerterytmen fortsetter, kan den degenerere til en farligere arytmi kjent som ventrikelflimmer som forårsaker hjertestans og, hvis ubehandlet, plutselig død.

Det er vanligvis svært få unormale tegn på klinisk undersøkelse hos personer med CPVT. Imidlertid kan de med CPVT utvikle en mindre alvorlig hjerterytmeforstyrrelse kalt atrieflimmer , som kan oppdages ved undersøkelse som en uregelmessig puls. Videre er omtrent 20% av de med CPVT ha en langsom hvilepuls kjent som en sinus bradykardi .

Mekanisme

Eksitasjon-sammentrekningskobling

Arytmiene som de med CPVT opplever er forårsaket av abnormiteter i måten hjertemuskelceller kontrollerer kalsiumnivået på . Kalsium samhandler med proteinfibrene eller myofibriller inne i cellen som lar cellen trekke seg sammen, og konsentrasjonen av kalsium i hver celle må reguleres tett. Under hvert hjerteslag må kalsiumkonsentrasjonen stige for å la muskelen trekke seg sammen og deretter falle for å la muskelen slappe av, en prosess som oppnås ved å bruke en butikk i cellen kjent som det sarkoplasmatiske retikulumet .

Proteiner involvert i kalsiumsykling i hjertet

Ved starten av hvert hjerteslag frigjøres kalsium fra det sarkoplasmatiske retikulumet gjennom spesialiserte kanaler kjent som ryanodinreseptorer . Ryanodine-reseptorer åpnes når konsentrasjonen av kalsium nær kanalen øker. Dette skjer når, som svar på et elektrisk signal fra cellemembranen kalt et handlingspotensial , strømmer en liten mengde kalsium over cellemembranen inn i cellen gjennom kalsiumkanaler av L-typen , hvorav mange er lokalisert på spesialposer i membranen. kalt T-tubuli designet for å bringe disse overflateionkanalene nær det sarkoplasmatiske retikulumet.

Økningen i kalsiumkonsentrasjonen utløser ryanodinreseptorer på det sarkoplasmatiske retikulum for å frigjøre en kalsiumpuff kjent som en kalsiumgnist . Hver gnist utløser frigjøring av ytterligere gnister fra nærliggende ryanodinreseptorer for å skape en organisert økning av kalsium i hele cellen kjent som en kalsiumforbigående. På slutten av hvert hjerteslag pumpes kalsium tilbake av et protein kalt SERCA sammen med det regulatoriske proteinet fosfolamban . Kalsiumet holdes deretter inne i det sarkoplasmatiske retikulum av et protein som kalles calsequestrin .

Finjustering av denne prosessen kan oppnås ved å fosforylere disse proteinene. Som et eksempel aktiverer katekolaminer under trening beta-adreneseptorer på celleoverflaten, som utløser proteinkinase A for å fosforylere L-typen kalsiumkanal, og øker kalsiumstrømmen inn i cellen. Samtidig fører fosforylering av det regulatoriske proteinet fosfolamban til at mer kalsium trekkes opp i det sarkoplasmatiske retikulumet. Den samlede effekten av dette er å generere en større kalsiumforbigående for hvert slag, noe som fører til en mer kraftig sammentrekning.

Kalsiumavhengige arytmier

Endringer i proteiner involvert i eksitasjon-sammentrekningskobling kan forstyrre denne nøye regulerte prosessen. Hos de med CPVT kan den normalt stramme reguleringen av kalsium bli forstyrret, noe som fører til arytmier. Mens kalsium vanligvis frigjøres fra det sarkoplasmatiske retikulumet som svar på et handlingspotensial, kan kalsiumgnister også oppstå spontant. I et sunt hjerte er en spontan kalsiumgnist vanligvis en isolert hendelse og går ikke lenger, men hvis ryanodinreseptorer eller proteiner som regulerer dem er unormale, kan disse gnistene utløse utslipp fra nærliggende ryanodinreseptorer som spres gjennom cellen som en kalsiumbølge. . Disse kalsiumbølgene er mye mer sannsynlig å oppstå når hjertemuskelceller stimuleres av katekolaminer som adrenalin, noe som øker konsentrasjonen av kalsium i det sarkoplasmatiske retikulumet og sensibiliserer ryanodinreseptorene. Den ukontrollerte kalsiumbølgen kan tvinges ut gjennom cellemembranen via natrium-kalsiumveksleren , og forårsake en elektrisk strøm kjent som en forsinket etterdepolarisering . Etterdepariseringer, hvis de er store nok, kan utløse ytterligere handlingspotensialer, for tidlige ventrikulære sammentrekninger eller vedvarende arytmier.

Årsaker

Type OMIM Gen Locus Arv Merknader
CPVT1 604772 RYR2 1q42.1-q43 AD Ryanodinreseptor — frigjør kalsium fra det sarkoplasmatiske retikulumet
CPVT2 611938 CASQ2 1p13.3-p11 AR Calsequestrin - kalsiumbuffer i sarkoplasmatisk retikulum
CPVT3 614021 TECRL 7p22-p14 AR Trans-2,3-enoyl-CoA-reduktaselignende protein - samhandler med ryanodinreseptorer og calsequestrin
CPVT4 614916 KALM1 14q32.11 AD Calmodulin — stabiliserer ryanodinreseptorer
CPVT5 615441 TRDN 6q22.31 AR Triadin - dannes kompleks med calsequestrin for å interagere med ryanodinreseptorer

CPVT kan være forårsaket av mutasjoner i flere gener, som alle er ansvarlige for å regulere konsentrasjonen av kalsium i hjertemuskelceller. Den hyppigst identifiserte genetiske mutasjonen i CPVT er en mutasjon i RYR2- genet som koder for hjertets ryanodinreseptor, som er ansvarlig for å frigjøre kalsium fra det sarkoplasmatiske retikulumet. Mutasjoner assosiert med CPVT er også identifisert i CASQ2- genet som koder for calsequestrin, et protein som binder kalsium i det sarkoplasmatiske retikulumet. Andre gener assosiert med CPVT inkluderer TECRL som koder for Trans-2,3-enoyl-CoA-reduktaselignende protein, CALM1 som koder for Calmodulin og TRDN som koder for Triadin.

CPVT1: RYR2-mutasjoner

De hyppigst identifiserte genetiske mutasjonene hos de som lider av CPVT forekommer i RYR2-genet som koder for ryanodinreseptoren. Mutasjoner i dette genet fører til en autosomal dominerende form for CPVT kjent som CPVT1. Mens den presise effekten er forskjellig mellom spesifikke mutasjoner i dette genet, forårsaker mange RYR2-mutasjoner at ryanodinreseptoren åpner som respons på lavere kalsiumkonsentrasjoner - terskelen for kalsiumfrigivelse er lavere. Som et resultat frigjør det sarkoplasmatiske retikulum spontant kalsium gjennom disse unormale ryanodinreseptorene når konsentrasjonen av kalsium i det sarkoplasmatiske retikulumet stiger, en prosess kjent som store-overbelastningsindusert kalsiumfrigjøring. Sarkoplasmisk kalsiuminnhold i retikulum øker som respons på stimulering fra katekolaminer, og forklarer hvorfor arytmier hos de med CPVT oppstår til tider når katekolaminnivået er forhøyet. Noen antyder at den økte følsomheten for kalsium bare oppstår når ryanodinreseptoren fosforyleres av proteinkinase A, mens andre antyder at den økte følsomheten også oppstår under hvileforhold.

To teorier er blitt foreslått for den underliggende mekanismen der mutasjoner i RYR2 fremmer butikkoverbelastning indusert kalsiumfrigjøring: domenespakking og FKBP12.6- binding. Utpakking av domene refererer til separasjon av to viktige regioner i ryanodinreseptoren, N-terminalen og det sentrale domenet. Gjennom denne mekanismen kan en mutasjon destabilisere ryanodinreseptorens lukkede tilstand og øke følsomheten for kalsium. En annen potensiell mekanisme involverer det regulatoriske proteinet FKBP12.6, et protein som binder til og stabiliserer ryanodinreseptoren. Bindingen av FKBP12.6 til ryanodinreseptoren reguleres av fosforylering. Fosforylering av proteinkinase A fører til dissosiasjon av FKBP12.6, noe som gjør ryanodinreseptoren mer følsom for cytosolisk kalsium. RYR2-mutasjoner kan forstyrre bindingen av FKB12.6 til ryanodinreseptoren og dermed øke følsomheten for kalsium. Det er sannsynlig at FKBP12.6 spiller en rolle i noen CPVT-mutasjoner, men ikke andre.

RYR2-mutasjoner som er ansvarlige for CPVT, finnes hovedsakelig i fire hoveddomener i genet. Mutasjoner som påvirker domenene III og IV i genet (tilsvarer den N-terminale regionen av henholdsvis proteinet og cytosolisk linker) forekommer i 46% av tilfellene. Mutasjoner blir sett sjeldnere på domene I og II, som begge koder for seksjoner av den N-terminale regionen av proteinet. RYR2-mutasjoner assosiert med CPVT som forekommer utenfor disse fire domenene er svært sjeldne, og er ansvarlige for så lite som 10% av rapporterte tilfeller. RYR2-mutasjoner er ofte missense-mutasjoner , slik som enkeltnukleotidsubstitusjoner som forårsaker at en aminosyre blir erstattet av en annen, selv om substitusjoner og dupliseringer i rammen er beskrevet. Mer skadelige nonsense mutasjoner har ikke blitt rapportert i forbindelse med CPVT, potensielt fordi disse variantene kan føre til ulike hjertesykdommer som cardiomyopathies .

CPVT2: CASQ2-mutasjoner

Mutasjoner i CASQ2 genet er assosiert med en autosomal recessiv form av CPVT kjent som CPVT2. Dette genet koder for calsequestrin, det viktigste kalsiumbindende proteinet og kalsiumbufferen i det sarkoplasmatiske retikulumet. Mutasjoner i CASQ2 utgjør bare 3-5% av tilfellene av CPVT. Fjorten mutasjoner i CASQ2 er identifisert i forbindelse med CPVT. To av disse er tullmutasjoner som får proteinet til å være unormalt kort, og to er slettingsmutasjoner, mens ti er missense-mutasjoner som erstatter en aminosyre med en annen i kjeden som danner proteinet.

Mutasjoner i CASQ2 forårsaker en reduksjon i sarkoplasmatisk retikulum kalsiumbufferkapasitet. Dette betyr at brå endringer i sarkoplasmatisk kalsium totalt vil bli bufret mindre og derfor oversettes til større skift i fritt kalsium. De høyere toppene i fritt kalsium har større potensial for å forårsake lagring-overbelastning indusert kalsiumutslipp fra det sarkoplasmatiske retikulumet, noe som fører til etterdepolarisasjoner.

I tillegg til sin rolle som kalsiumbuffer, regulerer calsequestrin også frigjøring av kalsium fra det sarkoplasmatiske retikulumet ved direkte modulering av ryanodinreseptorer. Når konsentrasjonen av kalsium er lav, calsequestrin monomerer danner et kompleks med proteiner triadin og junctin , som inhiberer ryanodine reseptorer. Imidlertid danner calsequestrin ved høye kalsiumkonsentrasjoner polymerer som dissosierer fra ryanodinreseptorkanalkomplekset, fjerner den hemmende responsen og øker følsomheten til ryanodinreseptoren for spontant frigjøring av kalsium.

Redusert CASQ2 er også assosiert med høye nivåer av kalretikulin , et protein som blant annet regulerer gjenopptak av kalsium i det sarkoplasmatiske retikulumet av SERCA. I fravær av CASQ2 øker kalretikulinnivået og gir noe kompenserende kalsiumbinding i det sarkoplasmatiske retikulumet. Det er mulig at kalretikulin kan bidra til generering av arytmier sett i forbindelse med CASQ2-mutasjoner.

Diagnose

Normalt hvilende 12-avlednings-EKG hos en pasient med CPVT

CPVT kan være utfordrende å diagnostisere da hjertestrukturen virker normal hos de som er rammet av tilstanden når den vurderes ved hjelp av ekkokardiogram , hjerte- MR-skanning eller hjerte- CT-skanning , mens den elektriske funksjonen i hjertet også virker normal i hvile når den vurderes ved hjelp av en standard 12-avlednings-EKG . Imidlertid, som respons på trening eller katekolaminer som adrenalin, kan det sees unormale hjerterytmer som toveis ventrikulær takykardi eller hyppige polymorfe ventrikulære ektopiske slag .

12-avlednings EKG

Hvilende 12-avlednings-EKG er en nyttig test for å skille CPVT fra andre elektriske hjertesykdommer som kan forårsake lignende unormale hjerterytmer. I motsetning til tilstander som langt QT-syndrom og Brugada-syndrom , er hvilende 12-avlednings-EKG hos de med CPVT generelt normalt. Imidlertid har omtrent 20% av de berørte en langsom hvilepuls eller sinusbradykardi .

Trening og annen provoserende testing

Treningstresstest på tredemølle

Treningstesting , ofte utført på tredemølle eller stasjonær sykkel , kan bidra til å diagnostisere CPVT. I løpet av testen opplever de med CPVT ofte ektopiske slag, som kan utvikle seg til toveis og deretter polymorf ventrikulær takykardi når treningsintensiteten øker. Noen av de som mistenkes for å ha CPVT, for eksempel små barn, kan ikke utføre en treningstoleransetest. I disse tilfellene inkluderer alternative former for testing adrenalin provokasjonstesting, der adrenalin tilføres en blodåre ved gradvis økende doser under nøye tilsyn og EKG-overvåking. I tillegg kan langvarig eller Holter EKG-overvåking utføres, selv om denne formen for testing er mindre sannsynlig å oppdage arytmi. Invasive elektrofysiologiske studier gir ikke nyttig informasjon for å diagnostisere CPVT eller for å vurdere risikoen for livstruende arytmier.

Genetisk testing

CPVT kan også diagnostiseres ved å identifisere en sykdomsfremkallende mutasjon i et gen assosiert med CPVT ved hjelp av genetisk testing . Denne teknikken kan være den eneste måten å identifisere tilstanden hos noen som er mistenkt for å ha dødd CPVT, og i dette tilfellet kan være kjent som en molekylær obduksjon .

Behandling

Behandlinger for CPVT tar sikte på å forhindre at dødelig unormal hjerterytme oppstår, og å raskt gjenopprette en normal rytme hvis de oppstår. Siden arytmier i CPVT vanligvis forekommer til tider når hjertet blir utsatt for høye nivåer av adrenalin eller andre lignende kjemiske budbringere (katekolaminer), har mange behandlinger for CPVT sikte på å senke nivåene av katekolaminer som hjertet utsettes for eller blokkerer deres virkning hjerte.

Førstelinjebehandling for de med CPVT innebærer livsstilsråd. Dette inkluderer å unngå konkurransesport, veldig anstrengende trening og svært belastende miljøer, da høye nivåer av adrenalin kan forekomme i disse innstillingene, noe som kan provosere arytmier.

Medisiner

Flere medisiner kan være nyttige for de med CPVT. Hovedstøttene i behandlingen er betablokkere , som blokkerer effekten av adrenalin og andre katekolaminer på hjertet, noe som reduserer sjansen for at unormal hjerterytme utvikler seg. Av alle betablokkere kan Nadolol være den mest effektive for behandling av CPVT. Dette legemidlet senker hjertefrekvensen i større grad enn andre betablokkere og trenger bare å tas en gang daglig, noe som reduserer risikoen for glemte doser. Nadolol kan være vanskelig å få tak i og er ikke tilgjengelig i alle land, og en alternativ betablokker som er egnet for bruk i CPVT er Propranolol .

Flecainide er et klasse 1c antiarytmisk medikament som anbefales for de med CPVT som opplever unormale hjerterytmer til tross for at de tar en betablokker. Flecainide reduserer risikoen for arytmier hos de med CPVT, men det er fortsatt usikkert hvordan Flecainide oppnår dette. Noen har antydet at Flecainide interagerer direkte med den ryyanodine reseptoren, som ofte er unormal hos de med CPVT, mens andre antyder at de antiarytmiske effektene av Flecainide er helt avhengige av dens natriumkanalblokkerende effekter.

Verapamil er en kalsiumkanalantagonist som, kombinert med en betablokker, kan redusere risikoen for arytmier hos pasienter med CPVT. Propafenon er et annet antiarytmika som kan redusere risikoen for arytmier, potensielt gjennom direkte effekter på ryanodinreseptoren.

Sympatisk denervering

Det sympatiske nervesystemet

Noen personer med CPVT fortsetter å oppleve livstruende arytmier til tross for farmasøytisk behandling. I dette tilfellet kan en kirurgisk prosedyre brukes til å påvirke nerver som leverer hjertet som kommuniserer ved hjelp av katekolaminer. En samling av nerver kjent som det sympatiske nervesystemet forsyner hjertet så vel som andre organer. Disse nervene oppfordrer hjertet til å slå hardere og raskere når det aktiveres. Det sympatiske nervesystemet bruker noradrenalin , en katekolamin, som en kjemisk messenger eller nevrotransmitter , som kan fremme arytmier hos de med CPVT.

For å forhindre dette kan en region i det sympatiske nervesystemet med vilje bli skadet i en operasjon kjent som hjertesympatisk denervering eller sympatektomi. Mens det sympatiske nervesystemet mates inn i hjertet fra begge sider, er ofte bare venstresidige nerver målrettet under sympatektomi, selv om ødeleggelse av nervene på begge sider kan være nødvendig. Gjennom denne prosessen er sympatektomi effektiv til å redusere risikoen for ytterligere livstruende arytmier.

Implanterbar kardioverter-defibrillator

Røntgen av brystet til en pasient med en implanterbar defibrillator (komponenter merket)

Mens medisinering og sympatektomi har som mål å forhindre unormal hjerterytme i utgangspunktet, kan en implanterbar defibrillator (ICD) brukes til å behandle arytmier som medisiner ikke har forhindret og gjenopprettet en normal hjerterytme. Disse enhetene, vanligvis implantert under huden foran på brystet under skulderen, kan kontinuerlig overvåke hjertet for unormale hjerterytmer. Hvis en livstruende arytmi oppdages, kan enheten levere et lite elektrisk støt for å avslutte den unormale rytmen og starte hjertet på nytt.

Implantable defibrillatorer anbefales ofte for de med CPVT som har opplevd blackouts, ventrikulære arytmier eller hjertestans til tross for at de tar passende medisiner. Disse enhetene kan være livreddende, selv om den resulterende bølgen av adrenalin forårsaket av smerten ved et elektrisk støt fra enheten noen ganger kan føre til en syklus av tilbakevendende arytmier og støt kjent som en elektrisk storm. På grunn av dette anbefales det sterkt at de med en ICD implantert for CPVT tar en betablokker for å dempe effekten av adrenalin.

Prognose

En betydelig andel av de med CPVT vil oppleve en livstruende unormal hjerterytme, med estimater av denne risikoen fra 13-20% i løpet av 7–8 år. Livstruende arytmier er mer sannsynlig hvis CPVT har blitt diagnostisert i barndommen, hvis en person med CPVT ikke tar betablokkere, og hvis arytmier oppstår ved treningstesting til tross for at de tar betablokkere.

Epidemiologi

CPVT anslås å påvirke 1 av 10 000 personer. Symptomer fra CPVT ses vanligvis først i det første eller andre tiåret av livet, og mer enn 60% av de berørte individene opplever sin første episode av synkope eller hjertestans innen 20 år. Imidlertid kan et lite antall pasienter komme senere i livet, og genetisk testing hos disse pasientene klarer ofte ikke å identifisere et årsaksgen.

Historie

I 1960 publiserte den norske kardiologen Knut Berg en rapport om tre søstre som led av blackouts under trening eller følelsesmessig stress i det som nå er anerkjent som den første beskrivelsen av CPVT. Den toveis ventrikulære takykardien assosiert med denne tilstanden ble beskrevet i 1975. Begrepet "katekolaminerg polymorf ventrikulær takykardi" ble først brukt i 1978. I 1999 ble den første genetiske mutasjonen som forårsaket CPVT identifisert lokalisert til kromosom 1q42-q43, som ble funnet å være en variant i RYR2-genet i 2001. Pågående forskning tar sikte på å identifisere bedre behandlinger for CPVT, å øke forståelsen av mekanismene for arytmi, og å identifisere andre gener som forårsaker tilstanden.

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser