Klorokin - Chloroquine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Uttale | / K l ɔː r ə k w jeg n / |
| Handelsnavn | Aralen, andre |
| Andre navn | Klorokinfosfat |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| Lisensdata | |
| Veier administrasjon |
gjennom munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Metabolisme | Lever |
| Eliminering halveringstid | 1-2 måneder |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.175 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 18 H 26 Cl N 3 |
| Molar masse | 319,872 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Klorokin er en medisin som hovedsakelig brukes til å forebygge og behandle malaria i områder der malaria fortsatt er følsom for effektene. Enkelte typer malaria, resistente stammer og kompliserte tilfeller krever vanligvis annen eller ekstra medisinering. Klorokin brukes også noen ganger for amebiasis som forekommer utenfor tarmene , revmatoid artritt og lupus erythematosus . Selv om det ikke har blitt formelt studert under graviditet, virker det trygt. Det ble studert for å behandle COVID-19 tidlig i pandemien , men disse studiene ble stort sett stoppet sommeren 2020, og anbefales ikke for dette formålet. Det tas av munnen.
Vanlige bivirkninger inkluderer muskelproblemer, tap av matlyst, diaré og hudutslett. Alvorlige bivirkninger inkluderer problemer med syn, muskelskade, anfall og lave blodceller . Klorokin er medlem av legemiddelklassen 4-aminokinolin . Som et malariamiddel virker det mot den aseksuelle formen av malariaparasitten i fasen av livssyklusen i de røde blodcellene . Hvordan det fungerer ved revmatoid artritt og lupus erythematosus er uklart.
Klorokin ble oppdaget i 1934 av Hans Andersag . Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Det er tilgjengelig som en generisk medisin .
Medisinske bruksområder
Malaria
Klorokin har blitt brukt i behandling og forebygging av malaria fra Plasmodium vivax , P. ovale og P. malariae . Det brukes vanligvis ikke til Plasmodium falciparum, da det er utbredt motstand mot det.
Klorokin har blitt mye brukt i massemedisinadministrasjoner , noe som kan ha bidratt til fremveksten og spredningen av resistens. Det anbefales å sjekke om klorokin fortsatt er effektivt i regionen før du bruker det. I områder der resistens er tilstede, kan andre antimalariamidler , for eksempel meflokin eller atovaquon , brukes i stedet. De Centers for Disease Control and Prevention anbefaler mot behandling av malaria med klorokin alene på grunn av mer effektive kombinasjoner.
Amebiasis
Ved behandling av amoebisk leverabscess kan klorokin brukes i stedet for eller i tillegg til andre medisiner ved forbedring av metronidazol eller et annet nitroimidazol innen 5 dager eller intoleranse overfor metronidazol eller nitroimidazol.
Revmatisk sykdom
Ettersom det mildt undertrykker immunsystemet , brukes klorokin ved noen autoimmune lidelser , som revmatoid artritt og har en off -label indikasjon for lupus erythematosus .
Bivirkninger
Bivirkninger inkluderer tåkesyn, kvalme, oppkast, magekramper, hodepine, diaré, hevelse i ben/ankler, kortpustethet, bleke lepper/negler/hud, muskelsvakhet, lette blåmerker/blødninger, hørsel og psykiske problemer.
- Uønskede/ukontrollerte bevegelser (inkludert rykninger i tungen og ansiktet)
- Døvhet eller tinnitus .
- Kvalme, oppkast, diaré, magekramper
- Hodepine.
- Psykiske/humørsvingninger (som forvirring, personlighetsendringer, uvanlige tanker/oppførsel, depresjon, følelse av å bli sett på, hallusinere)
- Tegn på alvorlig infeksjon (som høy feber, alvorlig kuldegysninger, vedvarende ondt i halsen)
- Hud kløe , hud farge endringer, håravfall, og utslett.
- Klorokinindusert kløe er svært vanlig blant svarte afrikanere (70%), men mye mindre vanlig i andre raser. Det øker med alderen, og er så alvorlig at det slutter å overholde medisinsk behandling. Det økes under malariafeber; alvorlighetsgraden er korrelert med malariaparasittbelastningen i blod. Noen bevis tyder på at den har et genetisk grunnlag og er relatert til klorokinvirkning med opiatreseptorer sentralt eller perifert.
- Ubehagelig metallisk smak
- Dette kan unngås med "smaksmaskerte og kontrollerte frigjøringsformuleringer", slik som flere emulsjoner.
- Klorokin retinopati
- Elektrokardiografiske endringer
- Dette manifesterer seg som enten ledningsforstyrrelser (buntgrenblokk, atrioventrikulær blokk) eller kardiomyopati -ofte med hypertrofi, restriktiv fysiologi og kongestiv hjertesvikt . Endringene kan være irreversible. Bare to tilfeller har blitt rapportert som krever hjertetransplantasjon, noe som tyder på at denne spesielle risikoen er svært lav. Elektronmikroskopi av hjertebiopsier viser patognomoniske cytoplasmatiske inkluderingslegemer.
- Pancytopeni , aplastisk anemi , reversibel agranulocytose , lave blodplater , nøytropeni .
Svangerskap
Klorokin har ikke vist seg å ha noen skadelige effekter på fosteret når det brukes i anbefalte doser for malariaprofylakse. Små mengder klorokin skilles ut i morsmelk hos ammende kvinner. Imidlertid kan dette stoffet trygt foreskrives til spedbarn, effektene er ikke skadelige. Studier med mus viser at radioaktivt merket klorokin passerte raskt gjennom morkaken og akkumulerte seg i fosterøyene som var tilstede fem måneder etter at stoffet ble fjernet fra resten av kroppen. Kvinner som er gravide eller planlegger å bli gravide, frarådes fortsatt å reise til områder med risiko for malaria.
Eldre
Det er ikke nok bevis for å avgjøre om klorokin er trygt å gis til personer i alderen 65 år og eldre. Siden det ryddes av nyrene, bør toksisitet overvåkes nøye hos personer med dårlige nyrefunksjoner.
Narkotikahandel
Klorokin har en rekke legemiddel -legemiddelinteraksjoner som kan være av klinisk interesse:
- Ampicillin - nivåer kan reduseres med klorokin;
- Antacida - kan redusere absorpsjonen av klorokin;
- Cimetidin - kan hemme metabolismen av klorokin; økende nivåer av klorokin i kroppen;
- Cyclosporine - nivåene kan økes av klorokin; og
- Meflokin - kan øke risikoen for kramper.
Overdose
Klorokin, i overdose, har en risiko for død på omtrent 20%. Det absorberes raskt fra tarmen med symptomdebut vanligvis innen en time. Symptomer på overdosering kan omfatte søvnighet, synsendringer, anfall , pustestopp og hjerteproblemer som ventrikelflimmer og lavt blodtrykk . Lavt kalium i blodet kan også forekomme.
Selv om den vanlige dosen av klorokin som brukes i behandlingen er 10 mg/kg, begynner toksisitet å oppstå ved 20 mg/kg, og døden kan oppstå ved 30 mg/kg. Hos barn kan så lite som en enkelt tablett forårsake problemer.
Behandlingsanbefalinger inkluderer tidlig mekanisk ventilasjon , hjerteovervåking og aktivt kull . Intravenøse væsker og vasopressorer kan være påkrevd, med epinefrin som valgfri vasopressor. Beslag kan behandles med benzodiazepiner . Intravenøst kaliumklorid kan være nødvendig, men dette kan resultere i høyt kalium i blodet senere i sykdomsforløpet. Dialyse har ikke vist seg å være nyttig.
Farmakologi
Absorpsjonen av klorokin er rask og skjer hovedsakelig i mage -tarmkanalen. Det er vidt distribuert i kroppens vev. Proteinbinding i plasma varierer fra 46% til 79%. Metabolismen er delvis hepatisk, noe som gir opphav til hovedmetabolitten, desetylklorokin. Utskillelsen er ≥50% som uendret legemiddel i urinen, hvor forsuring av urin øker eliminasjonen. Den har et veldig høyt distribusjonsvolum, da den diffunderer inn i kroppens fettvev .
Akkumulering av stoffet kan resultere i avleiringer som kan føre til tåkesyn og blindhet . Det og relaterte kininer har vært assosiert med tilfeller av retinal toksisitet, spesielt når det gis ved høyere doser i lengre tid. Ved langtidsdoser anbefales rutinemessige besøk til en øyelege .
Klorokin er også et lysosomotropisk middel, noe som betyr at det akkumuleres fortrinnsvis i lysosomene til celler i kroppen. PKa- en for kinolinets nitrogen av klorokin er 8,5, noe som betyr at det er omtrent 10% deprotonert ved fysiologisk pH-verdi (i henhold til Henderson-Hasselbalch-ligningen ). Dette reduseres til ca. 0,2% ved en lysosomal pH på 4,6. Fordi den deprotoniserte formen er mer membranpermeabel enn den protonerte formen, resulterer det i en kvantitativ "fangst" av forbindelsen i lysosomer.
Virkningsmekanismen
Malaria
Den lysosomotrope karakteren til klorokin antas å stå for mye av dets antimalarial aktivitet; stoffet konsentrerer seg i den sure matvakuolen til parasitten og forstyrrer viktige prosesser. Dens lysosomotropiske egenskaper tillater videre bruk for in vitro -eksperimenter knyttet til intracellulære lipidrelaterte sykdommer, autofagi og apoptose.
Inne i røde blodlegemer må malariaparasitten , som da er i sitt aseksuelle livssyklusstadium , bryte ned hemoglobin for å skaffe essensielle aminosyrer, som parasitten trenger for å konstruere sitt eget protein og for energimetabolisme. Fordøyelse utføres i en vakuol av parasittcellen.
Hemoglobin består av en proteinenhet (fordøyd av parasitten) og en hemenhet (ikke brukt av parasitten). Under denne prosessen frigjør parasitten giftig og løselig molekylhem . Hemdelen består av en porfyrinring kalt Fe (II) -protoporphyrin IX (FP). For å unngå ødeleggelse av dette molekylet, krystalliserer parasitten hem for å danne hemozoin , et ikke -toksisk molekyl. Hemozoin samler seg i fordøyelsesvakuolen som uløselige krystaller.
Klorokin kommer inn i de røde blodcellene ved enkel diffusjon, og hemmer parasittcellen og fordøyelsesvakuolen. Klorokin blir deretter protonert (til CQ2+), ettersom fordøyelsesvakuolen er kjent for å være sur (pH 4,7); klorokin kan ikke forlate diffusjon. Klorokin dekker hemozoinmolekyler for å forhindre ytterligere biokrystallisering av hem, og dermed føre til hemoppbygging. Klorokin binder seg til hem (eller FP) for å danne FP-klorokinkomplekset; dette komplekset er svært giftig for cellen og forstyrrer membranfunksjonen. Virkning av det giftige FP-klorokinet og FP resulterer i cellelyse og til slutt autodigestion av parasittceller. Parasitter som ikke danner hemozoin er derfor resistente mot klorokin.
Motstand mot malaria
Siden den første dokumentasjonen av P. falciparum klorokinresistens på 1950 -tallet, har resistente stammer dukket opp i hele Øst- og Vest -Afrika, Sørøst -Asia og Sør -Amerika. Effekten av klorokin mot P. falciparum har gått ned etter hvert som resistente stammer av parasitten utviklet seg.
Resistente parasitter er i stand til raskt å fjerne klorokin fra fordøyelsesvakuolen ved hjelp av en transmembranpumpe. Klorokinresistente parasitter pumper klorokin ut med 40 ganger frekvensen av klorokinfølsomme parasitter; pumpen er kodet av P. falciparum klorokinresistens transporter ( PfCRT ) genet. Klorokinpumpens naturlige funksjon er å transportere peptider: mutasjoner til pumpen som gjør at den kan pumpe ut klorokin, svekker dens funksjon som en peptidpumpe og koster parasitten en kostnad, noe som gjør den mindre egnet.
Motstandsdyktige parasitter har også ofte mutasjon i ABC transporter P. falciparum multidrug resistens ( PfMDR1 ) genet, selv om disse mutasjonene antas å være av sekundær betydning sammenlignet med PfCRT . Et endret klorokin-transportprotein, CG2, har vært assosiert med klorokinresistens, men det ser også ut til at andre motstandsmekanismer er involvert.
Verapamil , en Ca 2+ kanalblokker, har blitt funnet å gjenopprette både klorokinkonsentrasjonsevnen og følsomheten for dette stoffet. Andre midler som har vist seg å reversere klorokinresistens ved malaria er klorfeniramin , gefitinib , imatinib , tariquidar og zosuquidar .
Antiviralt
Klorokin har antivirale effekter mot noen virus. Det øker sen endosomal og lysosomal pH, noe som resulterer i svekket frigjøring av viruset fra endosomet eller lysosomet - frigjøring av viruset krever en lav pH. Viruset klarer derfor ikke å frigjøre genetisk materiale til cellen og replikere.
Klorokin ser også ut til å fungere som en sinkionofor som lar ekstracellulær sink komme inn i cellen og hemme viral RNA-avhengig RNA-polymerase .
Annen
Klorokin hemmer opptak av tiamin . Den virker spesielt på transportøren SLC19A3 .
Mot revmatoid artritt virker det ved å hemme lymfocyttproliferasjon , fosfolipase A2 , antigenpresentasjon i dendritiske celler, frigjøring av enzymer fra lysosomer , frigjøring av reaktive oksygenarter fra makrofager og produksjon av IL-1 .
Historie
I Peru hentet urbefolkningen ut barken til Cinchona -treet ( Cinchona officinalis ) og brukte ekstraktet for å bekjempe kulderystelser og feber i det syttende århundre. I 1633 ble denne urtemedisinen introdusert i Europa, hvor den ble brukt på samme måte og også begynte å bli brukt mot malaria. Kinolin antimalarialmedisin kinin ble isolert fra ekstraktet i 1820.
Etter første verdenskrig søkte den tyske regjeringen alternativer til kinin. Klorokin, en syntetisk analog med samme virkningsmekanisme, ble oppdaget i 1934 av Hans Andersag og kolleger ved Bayer -laboratoriene, som kalte det Resochin. Det ble ignorert i et tiår, fordi det ble ansett som for giftig for menneskelig bruk. I stedet, i andre verdenskrig, brukte det tyske afrikakorpset klorokinanalogen 3-metyl-klorokin, kjent som Sontochin. Etter at de allierte styrkene ankom Tunis, falt Sontochin i hendene på amerikanere, som sendte materialet tilbake til USA for analyse, noe som førte til fornyet interesse for klorokin. Amerikanske regjeringsstøttede kliniske studier for utvikling av legemidler mot malaria viste utvetydig at klorokin har en betydelig terapeutisk verdi som et legemiddel mot malaria. Det ble introdusert i klinisk praksis i 1947 for profylaktisk behandling av malaria.
Kjemisk syntese
Den første syntesen av klorokin ble beskrevet i et patent inngitt av IG Farben i 1937. I det siste trinnet ble 4,7-diklorokinolin omsatt med 1-dietylamino-4-aminopentan.
I 1949 hadde klorokinproduksjonsprosesser blitt etablert for å tillate utbredt bruk.
Samfunn og kultur
.jpg)
Formuleringer
Klorokin kommer i tablettform som fosfat-, sulfat- og hydrokloridsaltene. Klorokin blir vanligvis dosert som fosfat.
Navn
Merkenavn inkluderer Chloroquine FNA, Resochin, Dawaquin og Lariago.
Andre dyr
Klorokin, i forskjellige kjemiske former, brukes til å behandle og kontrollere overflatevekst av anemoner og alger, og mange protozoiske infeksjoner i akvarier, f.eks. Fiskeparasitten Amyloodinium ocellatum .
Forskning
covid-19
Klorokin og hydroksyklorokin er medisiner mot malaria som også brukes mot noen autoimmun sykdommer. Klorokin, sammen med hydroksyklorokin, var en tidlig mislykket eksperimentell behandling for COVID-19 . De er ikke effektive for å forhindre infeksjon.
Flere land brukte opprinnelig klorokin eller hydroksyklorokin til behandling av personer innlagt på sykehus med COVID -19 (fra mars 2020), selv om stoffet ikke ble formelt godkjent gjennom kliniske studier. Fra april til juni 2020 var det en nødhjelpstillatelse for bruk i USA, og ble brukt utenfor etiketten for potensiell behandling av sykdommen. April 2020, med henvisning til risikoen for "alvorlige hjerterytmeproblemer", la FDA en advarsel mot bruk av stoffet mot COVID -19 "utenfor sykehusmiljøet eller en klinisk prøve".
Bruken deres ble trukket tilbake som en mulig behandling for COVID-19-infeksjon da det viste seg å ikke ha noen fordel for sykehusinnlagte pasienter med alvorlig COVID-19-sykdom i den internasjonale Solidaritetsstudien og UK RECOVERY Trial . Juni tilbakekalte FDA sin brukstillatelse for nødstilfeller, og uttalte at det "ikke lenger var rimelig å tro" at stoffet var effektivt mot COVID-19 eller at fordelene oppveier "kjente og potensielle risikoer". Høsten 2020 utstedte National Institutes of Health behandlingsretningslinjer som anbefalte bruk av hydroksyklorokin mot COVID-19, bortsett fra som en del av en klinisk studie .
I 2021 var hydroksyklorokin en del av den anbefalte behandlingen for milde tilfeller i India.Andre virus
Klorokin ble opprinnelig foreslått som behandling for SARS , med in vitro- tester som hemmet SARS-CoV- viruset. I oktober 2004 publiserte en gruppe forskere ved Rega Institute for Medical Research en rapport om klorokin, der det heter at klorokin fungerer som en effektiv hemmer for replikasjonen av det alvorlige akutte respiratoriske syndromet coronavirus ( SARS-CoV ) in vitro.
Klorokin ble vurdert i 2003, i prekliniske modeller som et potensielt middel mot chikungunya- feber.
Annen
De radiosensibiliserende og kjemosensibiliserende egenskapene til klorokin begynner å bli utnyttet i kreftstrategier hos mennesker. I biomedisinsk vitenskap brukes klorokin til in vitro -eksperimenter for å hemme lysosomal nedbrytning av proteinprodukter. Klorokin og dets modifiserte former har også blitt evaluert som behandlingsalternativer for inflammatoriske tilstander som revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom.
Referanser
Eksterne linker
 |
Scholia har en emneprofil for Chloroquine . |
- "Klorokin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Medisiner for forebygging av malaria mens du reiser - Chloroquine (Aralen)" (PDF) (Faktaark). Amerikanske sentre for sykdomskontroll og forebygging (CDC).
-
Ordbokdefinisjonen av klorokin i Wiktionary
