Klonal hematopoiesis - Clonal hematopoiesis

Klonal hematopoiesis av ubestemmelig potensial , eller CHIP , er en vanlig aldring-beslektet fenomen der hematopoetiske stamceller (HSCs) eller andre tidlige blodcelle progenitorer bidra til dannelsen av en genetisk distinkte subpopulasjon av blodceller . Som navnet antyder, er denne subpopulasjonen i blodet preget av en delt unik mutasjon i cellens DNA ; det antas at denne underpopulasjonen er "klonalt" avledet fra en enkelt grunnleggende celle og derfor er laget av genetiske "kloner" av grunnleggeren. Etablering av en klonal populasjon kan skje når en stamme eller stamcelle oppnår en eller flere somatiske mutasjoner som gir den et konkurransefortrinn i hematopoiesis i forhold til stam-/stamcellene uten disse mutasjonene. Alternativt kan klonal hematopoiesis oppstå uten en drivende mutasjon, gjennom mekanismer som nøytral drift i stamcellepopulasjonen. Klonal hematopoiesis kan forekomme hos mennesker som er helt friske, men har også blitt funnet hos personer med hematologiske sykdommer. Den klonale befolkningen kan variere i størrelse avhengig av personen, hvor det kan være mindre enn 2% av blodet eller i den andre enden noen ganger kan vokse nær 100%. Det er funnet at forekomsten av klonal hematopoiesis stiger dramatisk med alderen. Nyere studier har vist at mindre enn 1% av befolkningen under 40 år, men omtrent 10-20% av befolkningen over 70 år har observerbar klonal hematopoiesis. Å ha klonal hematopoiesis har vært knyttet til en mer enn 10 ganger økt risiko for å utvikle blodkreft, selv om den generelle sannsynligheten fortsatt er lav. Klonal hematopoiesis gir vanligvis ikke merkbare symptomer, men fører til økt risiko for kardiovaskulær sykdom .

Historie

Det første store beviset for eksistensen av utbredt klonal hematopoiesis hos friske mennesker ble lagt frem på 1990 -tallet. Ved hjelp av HUMARA-analysen fant forskere at det ikke var tilfeldig X-inaktivering av X-kromosomet i blodet til noen friske kvinner. Dette betyr at en større enn forventet andel av blodet hadde demping av ett spesifikt X -kromosom i kromosomparet. Akkurat som observasjonen av den samme DNA-mutasjonen i en undersett av celler antyder en enkelt grunnleggende kilde, antyder denne X-inaktiveringsskjevheten at det genereres et større enn forventet antall celler fra samme forløper. Viktigere, disse funnene beskrev en økning i denne ikke -tilfeldige skjevheten med økende alder, og antydet at ikke -observerte mutasjoner som ble ervervet med alderen, kan drive en klonal ekspansjon. På lignende måte hadde andre studier som brukte HUMARA-teknologien funnet ut at hematologiske maligniteter er klonale sykdommer, selv om det ikke er noen tydelig kromosomavvik, og at det er pre-leukemiske klonale populasjoner som går foran akutt myeloid leukemi (AML) . Siden HUMARA -analysen er basert på cellens epigenetiske tilstand, gjensto de underliggende genetiske determinantene for den klonale ekspansjonen.

Dette settet med bevis førte til antydningen i 2005 om at drivmutasjoner i leukemi ervervet på en trinnvis måte. Denne modellen har mottatt støtte fra studier som viser subpopulasjoner av blodceller som inneholder initierende, men ikke sene somatiske mutasjoner hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL) , hårcelleleukemi (HCL) og AML.

Kombinasjonen av disse to ideene, at klonal hematopoiesis kan være vanlig i eldre befolkning og at AML utvikler seg fra pre-leukemiske populasjoner, førte til hypotesen om at malignitetsassosierte mutasjoner også kan bidra til asymptomatisk klonal hematopoiesis hos friske individer. Dette synet fikk mekanistisk støtte i 2012 da det ble funnet at en rekke av kvinnene som viste bevis for klonal hematopoiesis gjennom X-inaktiveringsskjev også hadde mutasjoner i det hematologisk-malignitetsassosierte genet TET2 .

Nylig har flere uavhengige studier bekreftet tilstedeværelsen av malignitetsassosierte mutasjoner i blodet til personer som ikke har kliniske tegn på hematologisk malignitet. I kombinasjon har disse studiene vist den utbredte forekomsten av klonal hematopoiesis hos den friske voksne befolkningen og har stimulert til ytterligere innsats for å utvide vår forståelse av klonal hematopoiesis i helse og sykdom.

Befolkningsgenetikk

Fremkomsten av neste generasjons DNA-sekvensering har åpnet for målrettet identifisering av somatiske mutasjoner involvert i klonal hematopoiesis på populasjonsnivå. Studiene som ble utført fra 2017 er stort sett konsistente i hovedfunnene. Et vanlig funn har vært at observerbar klonal hematopoiesis er praktisk talt fraværende fra befolkningen under 40 år, med en kraftig økning i frekvensen etter 60 år. Faktisk tyder bevisene fra disse studiene på at mellom 10% og 20% ​​av befolkningen over 70 år har klonal hematopoiesis. Bare i USA betyr dette at i den lave enden lever rundt 2975 000 eldre over 70 år med denne tilstanden.

Antall personer som anslås å være påvirket av klonal hematopoiesis av den totale amerikanske befolkningen, etter aldersgruppe.

Det andre viktigste vanlige funnet er at det er mange forskjellige mutasjoner involvert i klonal hematopoiesis. Mange av disse faller inn i kategoriene epigenetiske regulatorer ( DNMT3a , TET2 og ASXL1 ), signalproteiner ( JAK2 ), spliceosomkomponenter ( SF3B1 og SRSF2 ), eller medlemmer av DNA -skaderesponsen ( TP53 og PPM1D ). Mange mennesker som er identifisert som klonale hematopoiesis, har en mutasjon i et enkelt gen, selv om et betydelig antall har mutasjoner i to eller flere gener. Antallet og variasjonen av observerte mutasjoner antyder at disse mutasjonene kan bidra til klonal hematopoiesis av flere forskjellige mekanismer, diskutert mer detaljert nedenfor.

Det er også begrenset bevis på at klonal hematopoiesis kan være allestedsnærværende hos friske voksne, om enn på ekstremt lave nivåer (mindre enn 0,1% av perifere blodceller). En studie som brukte den ultrafølsomme digitale dråpe PCR- metoden fant at 95% av de studerte individene (19 av 20) mellom 50 og 70 år hadde minst klonalt hematopoiesis på lavt nivå. Dette funnet er ikke nødvendigvis i konflikt med tidligere rapporter om at klonal hematopoisis ikke er allestedsnærværende i denne aldersgruppen, ettersom disse tidligere studienes eksperimentelle design tvinger til bruk av en høyere terskel for å identifisere legitim klonal hematopoiesis.

Fra og med 2017 er det lite kjent om hvilke, om noen, genetiske og epidemiologiske faktorer som kan påvirke ervervelsen av mutasjoner ved klonal hematopoiesis. En studie fant at det var en sterk sammenheng mellom røyking og klonal hematopoiesis. Ettersom dette resultatet ble oppnådd i en diagnosespesifikk all-svensk kohort, er det imidlertid uklart hvor generaliserbart dette resultatet til slutt vil være.

Biologi

Klonal hematopoiesis antas å stamme fra de hematopoietiske stamcellene som lager blod. Et voksent menneske har omtrent 10 000 til 20 000 HSC. Det faktum at disse cellene opprettholdes for livet og hver HSC kan skaffe omtrent én mutasjon i en proteinkodende ekson hvert tiår betyr at en eldre person vil ha en viss mengde genetisk mosaikk, eller en rekke celler med forskjellige unike mutasjoner, innen deres HSC -befolkning. Dette fører imidlertid ikke til klonal hematopoiesis i alle tilfeller. Det er bare når den genetiske mutasjonen gir verten en selektiv fordel eller det er en annen gunstig stamcelledynamikk at det er en klonal ekspansjon.

Kandidatdrivermutasjoner

Det er flere generelle mekanismer som en mutasjon kan gi en slik fordel, og det er sannsynlig at mutasjonene som finnes i klonal hematopoiesis virker gjennom forskjellige veier. For det første kan en mutasjon gi en vekstfordel, noe som får HSC til å dele seg raskere og bidra med en større andel av de modne blodcellene. Dette kan være tilfelle for mutasjoner i gener relatert til signalering, slik som det som forårsaker den aktiverende V617F -substitusjonen i JAK2 -signalproteinet. Mutasjoner i DNA -skaderesponsgenene ser mer sannsynlig ut til å virke via en annen mekanisme: muliggjør HSC -overlevelse og spredning under normalt dødelig cytotoksisk stress.

Andre mekanismer er mer sannsynlig assosiert med forstyrrelse av epigenetiske regulatorer, som omfatter 80% av observerte mutasjoner i klonal hematopoiesis. En tredje potensiell virkningsmekanisme er at mutasjonen gjør at HSC-avledede stamceller mindre er i stand til å differensiere til modne blodceller. Dette vil tillate disse cellene å fortsette å dele seg selv etter at de normalt ville ha stoppet, siden stamceller kan dele seg mens normale modne blodceller ikke kan. En fjerde mulighet er at mutasjonen gjør at stamcellene og cellene som er avledet fra dem mer ligner stamceller i deres evne til å fortsette å dele seg. De to foregående mulighetene er veldig like når det gjelder fysiologisk utfall og er hovedsakelig forskjellige om hva som skjer på DNA -nivå: om differensieringsgener blir undertrykt eller et stamcelleprogram er oppregulert. En siste mulighet er at det opprettes en gradient av epigenetiske tilstander i HSC og stamceller og cellene med de mest gunstige epigenetikkene er i stand til å vokse ut raskere enn umuterte celler.

Ikke-kandidat-driver-mekanismer

En utvidelse av blodceller fra en enkelt kilde krever ikke nødvendigvis en mutasjon for å fungere som drivkraft. En stor andel av befolkningen som viser klonal hematopoiesis har ingen identifiserbare mutasjoner i kjente kandidatdrivergener. En mulig forklaring er at blant et naturlig forekommende spekter av arvelige epigenetiske tilstander, er det de som øker selvfornyelsen eller spredningen av en stamcelle og dens avkom. En annen forklaring er at en prosess med nøytral drift forårsaker overvekt av en klonal stamcellepopulasjon over tid. I dette scenariet har alle stamceller et like proliferativt potensial, men noen av dem dør ut på en stokastisk måte, noe som fører til at noen av de resterende cellene formerer seg for å erstatte dem. Dette kan likestilles med et sjansespill hvor alle spillere starter med de samme vinnersjansene. Etter hvert som spillet spilles, vil vinnere og tapere oppstå til tross for like startposisjoner.

Konsekvenser for menneskers helse

Klonal hematopoiesis i seg selv anses ikke å være en hematologisk kreft; Likevel er det bevis på at denne tilstanden kan påvirke menneskers helse negativt. Det har blitt foreslått å merke gruppen av individer som har klonal hematopoiesis definert av en mutasjon i et malignitetsassosiert gen, men uten tegn på sykdom (som cytopeni , dysplasi eller umodne "blast" -celler i beinmargen) som å ha Clonal Hematopoiesis av ubestemt potensial (CHIP) . Et klonalt engasjement (noen ganger referert til som størrelsen på en "klon") på 2% av blodet har foreløpig blitt foreslått som en cutoff, selv om det er diskusjon om at en nedre etasje som er mer inkluderende også kan være passende. Denne grensen kan til syvende og sist avhenge av om kloner må nå en viss størrelse før de kan påvirke helsen. Nivået på hvilken en klon begynner å ha en potensiell klinisk innvirkning er et åpent spørsmål, selv om det allerede er data som tyder på at større kloner har større helseeffekt.

Tilstedeværelsen av klonal hematopoiesis/CHIP har vist seg å øke risikoen for blodkreft og er korrelert med en økt risiko for dødelighet totalt sett. Dette gjelder både for klonal hematopoiesis med kjente kandidatdrivere så vel som i tilfeller uten slike drivere.

Risiko for blodkreft

Et helseområde som CHIP definitivt har vist å påvirke, er risikoen for progresjon til blodkreft. I et gitt år vil en liten brøkdel av befolkningen generelt utvikle en hematologisk kreft som myelodysplastisk syndrom (MDS) eller AML; det anslås at bare 3 til 4 personer per 100 000 vil få MDS i et gitt år, og 4 personer per 100 000 vil utvikle AML. Med CHIP er risikoen for å få en hematologisk malignitet som MDS eller AML økt mer enn ti ganger. Til tross for denne økte risikoen, har mennesker med CHIP fortsatt lav generell risiko for å utvikle blodkreft, med bare ca. 0,5-1,0% transformasjon per år.

Kardiovaskulær risiko

Et annet helseområde som kan påvirkes av CHIP er risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag . En sterk sammenheng mellom CHIP og hjerteinfarkt/iskemisk hjerneslag er identifisert i et humant genetisk datasett, der CHIP var en sterkere prediktor for hjerteinfarkt/slag enn om en pasient 1) var en røyker, 2) hadde hypertensjon, 3) hadde høy kolesterol, eller 4) var overvektig. I denne studien, som viser korrelasjon, men ikke årsakssammenheng, var personer med CHIP 2,3 ganger større sannsynlighet for å få hjerteinfarkt, eller 4,4 ganger så sannsynlig hvis varianten av allelfrekvensen i blodet deres var større enn 0,10, enn matchede kontroller uten CHIP. Det har også blitt funnet at det er en økt risiko for kardiovaskulær dødelighet hos pasienter som viser CHIP og får egenavledet stamcelletransplantasjon. Ideen om at CHIP skal ha en kausal rolle i hjerteinfarkt/hjerneslag, har blitt støttet av en studie fra 2017 som viste at svekkelse av Tet2 CHIP -genet hos mus førte til akselerert åreforkalkning, og dette funnet hos mus har blitt uavhengig validert. Muligheten for at somatiske mutasjoner i blodet ikke bare bidrar til kreftrisiko, men også til hjerteinfarkt og hjerneslag har skapt mye diskusjon i vitenskapelige publikasjoner på toppnivå, og en stor flerkohortstudie publisert i 2017 ser ut til å bekrefte årsakssammenhengen mellom CHIP og hjerte- og karsykdom hos mennesker.

Komorbiditeter

I tillegg til effekten på de som ellers ville blitt ansett som sunne, kan CHIP ha implikasjoner i visse sykdomssammenhenger. Det har vist seg at pasienter med CHIP som mottar autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) som en del av behandlingen for lymfom, har dårligere utfall enn pasienter uten CHIP. Den dårligere prognosen for disse pasientene skyldes både en økning i påfølgende terapirelaterte myeloide neoplasmer og økt risiko for kardiovaskulær dødelighet.

Behandling

Det er for tiden ingen behandlinger for å bremse eller målrette mot CHIP -mutasjoner. Sammen med det faktum at progresjon fra CHIP til direkte hematologisk malignitet fortsatt er sjelden, har medisinske eksperter argumentert mot forebyggende screening for CHIP, men foreslår rutinemessig oppfølging av tilfeldige CHIP-funn.

Tilknyttede lidelser

Klonal hematopoiesis blir noen ganger sammenlignet med de ikke-beslektede blodforstyrrelsene i monoklonal gammopati med ubestemt betydning (MGUS) og monoklonal B-celle lymfocytose (MBL) som den har likhetstrekk i sin tilsynelatende priming for mer avansert hematologisk sykdom kombinert med mangel på symptomer og generelt lav risiko for progresjon. Anskaffelse av ytterligere mutasjoner kan føre til at CHIP transformerer til de relaterte blodforstyrrelsene MDS og AML .

Se også

Referanser