Mitokondriell erstatningsterapi - Mitochondrial replacement therapy
| Mitokondriell erstatningsterapi | |
|---|---|
| Andre navn | Mitokondriell donasjon |
| MeSH | D000069321 |
Mitokondriell erstatningsterapi ( MRT ), noen ganger kalt mitokondriell donasjon , er erstatning av mitokondrier i en eller flere celler for å forhindre eller forbedre sykdom. MRT oppsto som en spesiell form for in vitro -befruktning der noen eller alle av det fremtidige barns mitokondrielle DNA (mtDNA) kommer fra en tredjepart. Denne teknikken brukes i tilfeller der mødre bærer gener for mitokondrielle sykdommer . Terapien er godkjent for bruk i Storbritannia. En annen applikasjon er å bruke autologe mitokondrier for å erstatte mitokondrier i skadet vev for å gjenopprette vevet til en funksjonell tilstand. Dette har blitt brukt i klinisk forskning i USA for å behandle hjertekompromitterte nyfødte.
Medisinske bruksområder
In vitro -befruktning
Mitokondriell erstatningsterapi har blitt brukt for å forhindre overføring av mitokondrielle sykdommer fra mor til barn; det kan bare utføres på klinikker lisensiert av Storbritannias myndighet for menneskelig befruktning og embryologi (HFEA), bare for personer som er individuelt godkjent av HFEA, for hvem genetisk diagnose før implantasjon usannsynlig vil være nyttig, og bare med informert samtykke om at risikoene og fordelene er ikke godt forstått.
Relevante mutasjoner finnes i omtrent 0,5% av befolkningen, og sykdommen rammer rundt en av 5000 individer (0,02%) - andelen mennesker som er berørt er mye mindre fordi celler inneholder mange mitokondrier, bare noen av dem bærer mutasjoner og antall muterte mitokondrier må nå en terskel for å påvirke hele cellen, og mange celler må påvirkes for at personen skal vise sykdom.
Gjennomsnittlig antall fødsler per år blant kvinner med risiko for overføring av mtDNA -sykdom er anslått til omtrent 150 i Storbritannia og 800 i USA .
Før utviklingen av MRT, og på steder der det ikke er lovlig eller gjennomførbart, brukte reproduksjonsalternativene for kvinner som er i fare for å overføre mtDNA -sykdom og som ønsker å forhindre overføring, et egg fra en annen kvinne, adopsjon eller barnløshet.
Vevsfunksjon
Autologe mitokondrier ekstrahert fra sunt vev og levert til skadet vev har blitt brukt til å behandle hjertekompromitterte nyfødte. Alternativer til tilnærmingen inkluderer bruk av en ekstrakorporeal membranoksygenator (ECMO) eller vev/organtransplantasjon.
Teknikker
In vitro -befruktning innebærer å fjerne egg fra en kvinne, fjerne sæd fra en mann, befrukte egget med sædcellene, la det befruktede egget danne en blastocyst og deretter implantere blastocysten. MRT innebærer et ekstra egg fra en tredje person, og manipulere både mottakeregget og donoregget.
Fra 2016 var det tre MRT -teknikker: mors spindeloverføring (MST), pronuklear overføring (PNT), og mer nylig fra den datoen, overføring av polar kropp (PBT). Den opprinnelige teknikken, der cytoplasma tatt fra et donoregg og som inneholder mitokondrier, ganske enkelt injiseres i mottakeregget, brukes ikke lenger.
Ved mors spindeloverføring fjernes en oocytt fra mottakeren, og når den er i metafase II-stadiet av celledeling, fjernes spindel-kromosomkomplekset; noe av cytoplasma følger med, så noen mitokondrier er sannsynligvis inkludert. Spindel-kromosomkomplekset settes inn i en donorocyt som kjernen allerede er fjernet fra. Dette egget befruktes med sædceller, og får lov til å danne en blastocyst, som deretter kan undersøkes med genetisk diagnose før implantasjon for å sjekke om mitokondrielle mutasjoner, før det blir implantert i mottakerens livmor.
Ved pronuklear overføring fjernes en oocytt fra mottakeren og befruktes med sæd. Donorocyten befruktes med sæd fra samme person. Den mannlige og kvinnelige pronuclei fjernes fra hvert befruktede egg før de smelter, og pronuclei fra mottakerens befruktede egg settes inn i det befruktede egget fra donoren. Som med MST kan en liten mengde cytoplasma fra mottakeregget overføres, og som med MST får det befruktede egget lov til å danne en blastocyst, som deretter kan undersøkes med preimplantasjonsgenetisk diagnose for å se etter mitokondrielle mutasjoner, før det blir implantert i mottakerens livmor.
Ved overføring av polare legemer brukes et polarlegeme (en liten celle med svært lite cytoplasma som dannes når en eggcelle deler seg) fra mottakeren i sin helhet, i stedet for å bruke kjernefysisk materiale ekstrahert fra mottakerens normale egg; dette kan brukes i enten MST eller PNT. Denne teknikken ble først publisert i 2014, og fra 2015 hadde den ikke blitt reprodusert konsekvent, men anses som lovende, da det er en sterkt redusert sjanse for å overføre mitokondrier fra mottakeren fordi polare kropper inneholder svært få mitokondrier, og det ikke innebærer ekstraksjon av materiale fra mottakerens egg.
Cytoplasmatisk overføring
Cytoplasmatisk overføring ble opprinnelig utviklet på 1980 -tallet i løpet av grunnforskning utført med mus for å studere rollen som deler av cellen utenfor kjernen spilte i embryonal utvikling. I denne teknikken blir cytoplasma inkludert proteiner, messenger RNA (mRNA), mitokondrier og andre organeller tatt fra et donoregg og injisert i mottakeregget, noe som resulterer i en blanding av mitokondrielt genetisk materiale. Denne teknikken begynte å bli brukt på slutten av 1990 -tallet for å "booste" eggene til eldre kvinner som ønsket å bli gravide, men hadde problemer og førte til at rundt 30 babyer ble født. Det ble reist bekymringer om at blandingen av genetisk materiale og proteiner kan forårsake problemer med hensyn til epigenetiske sammenstøt, eller forskjeller i mottakerens og donormaterialets evne til å påvirke utviklingsprosessen, eller på grunn av injeksjon av donormaterialet. Etter at det ble funnet at tre barn født gjennom teknikken hadde utviklingsforstyrrelser (2 tilfeller av Turners syndrom og ett tilfelle av gjennomgripende utviklingsforstyrrelse (en autismespekterforstyrrelse ), forbød FDA prosedyren til en klinisk studie kunne bevise sikkerheten. Fra 2015 at studien ikke hadde blitt utført, mens prosedyren var i bruk i andre land.
En beslektet tilnærming bruker autologe mitokondrier hentet fra sunt vev for å erstatte mitokondriene i skadet vev. Overføringsteknikker inkluderer direkte injeksjon i skadet vev og injeksjon i kar som leverer blod til vevet.
Risiko
In vivo -befruktning via MRT innebærer pre -implantasjon genetisk screening av moren, pre -implantasjon genetisk diagnose etter at egget er befruktet og in vitro -befruktning . Det har all risiko ved disse prosedyrene.
I tillegg innebærer begge prosedyrene som brukes i MRT sin egen risiko. På ett nivå forstyrrer prosedyrene to oocytter fysisk, fjerner kjernefysisk genetisk materiale fra mottakeregget eller befruktet egg og setter det kjernefysiske genetiske materialet inn i donoren ubefruktet eller befruktet egg; manipulasjonene for begge prosedyrene kan forårsake forskjellige former for skade som ikke var godt forstått fra 2016.
Maternal mitokondrier vil bli ført over til donoregget; fra 2016 ble det anslått at ved hjelp av gjeldende teknikker i Storbritannia, vil mitokondrier hos mødre bare omfatte rundt 2% eller mindre av mitokondrier i det resulterende egget, et nivå som ble ansett som trygt av HFEA og innenfor grensene for mitokondriell variasjon som de fleste mennesker ha.
Fordi MRT -prosedyrer innebærer handlinger på presise tidspunkter under eggutvikling og befruktning, og innebærer manipulering av egg, er det en risiko for at egg kan modnes unormalt eller at befruktning kan skje unormalt; fra 2016 vurderte HFEA at laboratorieteknikker i Storbritannia hadde vært godt nok utviklet til å håndtere disse risikoene for å fortsette forsiktig med å gjøre MRT tilgjengelig.
Fordi mitokondrier i det siste egget kommer fra en tredjepart, forskjellig fra de to partiene hvis DNA er i kjernen, og fordi kjernefysisk DNA koder for gener som lager noen av proteiner og mRNA som brukes av mitokondrier, er det en teoretisk risiko for ugunstige "mito-kjernefysiske" interaksjoner. Selv om denne teoretiske risikoen muligens kan håndteres ved å prøve å matche haplotypen til giveren og mottakeren, var det fra 2016 ingen bevis som var en faktisk risiko.
Til slutt er det en risiko for epigenetisk modifikasjon av DNA i kjernen og mitokondriene, forårsaket av selve prosedyren, eller av mito-kjernefysiske interaksjoner. Fra 2016 syntes disse risikoene å være minimale, men ble overvåket av langtidsstudier av barn født av prosedyren.
Historie
I USA i 1996 brukte embryolog Jacques Cohen og andre ved Institute for Reproductive Medicine and Science , Saint Barnabas Medical Center i Livingston, New Jersey, først cytoplasmatisk overføring i en menneskelig assistert reproduksjonsprosedyre . I 1997 ble den første babyen født ved hjelp av denne prosedyren (Emma Ott). I 2001 rapporterte Cohen og andre at 10 enslige babyer, tvillinger og en firling på hans New Jersey -klinikk og ytterligere seks barn i Israel hadde blitt født ved hjelp av teknikken hans. Ved hjelp av modifikasjoner av prosedyren hans, hadde det blitt født en baby ved Eastern Virginia Medical School , fem barn ved Lee Women's Hospital Infertility Clinic i Taichung, Taiwan . tvillinger i Napoli, Italia og en tvilling i India. Totalt fra 2016 hadde 30-50 barn over hele verden blitt rapportert å ha blitt født ved hjelp av cytoplasmatisk overføring.
I 2002 ba US Food and Drug Administration (FDA) et rådgivende komitékomité for biologiske responsmodifikatorer om råd om teknikken for cytoplasmatisk overføring for behandling av infertilitet. Denne komiteen mente at det var risiko på tidspunktet for utilsiktet overføring av kromosomer og forbedret overlevelse av unormale embryoer. FDA informerte klinikkene om at de betraktet den cytoplasmatiske overføringsteknikken som en ny behandling, og som sådan ville det kreve en Investigational New Drug (IND) søknad. Cohens klinikk startet pre-IND-søknaden, men klinikken gikk deretter privat, finansiering for søknaden tørket opp, søknaden ble forlatt, forskerteamet ble oppløst og den cytoplasmiske overføringsprosedyren falt i unåde. I 2016 deltok 12 (av de 13) foreldrene til barn født med cytoplasmatisk overføring ved Saint Barnabas Center i en begrenset oppfølgingsforespørsel via online spørreskjema. Barn i alderen 13-18 år rapporterte ingen store problemer.
I 2009 publiserte et team i Japan studier av mitokondriell donasjon. Samme år publiserte et team ledet av forskere ved Oregon Health & Science University resultater av mitokondriell donasjon hos aper; det teamet publiserte en oppdatering om helsen til apene som ble født med teknikken, samt videre arbeid det hadde gjort med menneskelige embryoer.
Menneskelige forsøk med oocytter i 2010 av Craven, et al. lyktes med å redusere overføring av mutert mtDNA. Resultatene av studien fant at gjennomsnittlig overføring -DNA (tDNA) -overføring forblir under 2% i alle eksperimentelle embryoer. Dette gjaldt både MI-SCC og PN-overføringsmetodene til MTR. Denne forskningen strekker seg ikke forbi blastocyststadiet på grunn av etiske bekymringer, men det er fortsatt bekymringer for om resultater hentet fra blastocyststadiet er levedyktige representasjoner av hele embryoer. På grunn av disse spekulasjonene og for å øke levedyktigheten til MTR som en trygg og effektiv teknikk, må videre forskning og kliniske studier startes for å teste effekten av MTR på lang sikt hos mennesker.
Forskning i Storbritannia
I Storbritannia, etter dyreforsøk og anbefalinger fra en ekspertkomité som ble bestilt av en regjering, ble forskriftene om menneskelig befruktning og embryologi (forskningsformål) vedtatt i 2001 for å regulere og tillate forskning på menneskelige embryoer. I 2004 søkte Newcastle University om lisens for å utvikle pronuklear overføring for å unngå overføring av mitokondrielle sykdommer, og ble gitt lisensen i 2005. Etter ytterligere forskning av Newcastle og Wellcome Trust , vitenskapelig gjennomgang, offentlige konsultasjoner og debatt, Storbritannias regjering anbefalte at mitokondriell donasjon ble legalisert i 2013. I 2015 vedtok parlamentet forskriften for menneskelig befruktning og embryologi (mitokondriell donasjon), som trådte i kraft 29. oktober 2015, noe som gjorde menneskelig mitokondriell donasjon lovlig i Storbritannia. Den menneskelige befruktning og Embryology Authority (HFEA) ble autorisert til lisens og regulere legesentre som ønsket å bruke human mitokondrie donasjon. I februar 2016 ga US National Academy of Sciences ut en rapport som beskriver teknologier som den gang var aktuelle og de omkringliggende etiske problemstillingene.
HFEA Sikkerhetskomité ga ut sin fjerde rapport i november 2016 og anbefalte prosedyrer der HFEA skulle autorisere MRT, HFEA utstedte forskriftene sine i desember 2016 og ga sin første lisens (til Newcastle Fertility Center ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust ledet av Dr Jane Stewart som ansvarlig for HFEA) i mars 2017. Mellom august 2017 og januar 2019 mottok HFEA 15 forespørsler fra kvinner om å gjennomgå MRT, hvorav 14 ble innvilget. Fra og med 2020, hvis barn er født fra disse prosedyrene, har detaljene ikke blitt publisert på grunn av foreldrenes ønsker.
Douglass Turnbull , drivkraften bak mitokondriell forskning ved Newcastle University, ble tildelt ridderskap i 2016.
John Zhang -teamet
I 2016 brukte John Zhang og et blandet team av forskere fra Mexico og New York spindeloverføringsteknikken for å hjelpe en jordansk kvinne med å føde en gutt. Moren hadde Leigh sykdom og hadde allerede fire spontanaborter og to barn som hadde dødd av sykdommen. Valery Zukin, direktør for Nadiya -klinikken i Kiev , Ukraina, rapporterte i juni 2018 at leger der hadde brukt pronuklear overføringsmetode for MRT for å hjelpe fire kvinner med å føde (tre gutter og en jente), tre kvinner til å bli gravide (en fra Sverige) og hadde 14 mislykkede forsøk. I januar 2019 ble det rapportert at syv babyer hadde blitt født med MRT. Legene hadde først fått godkjenning fra en etisk komité og et kontrollpanel for Ukrainsk forening for reproduktiv medisin og det ukrainske postgraduate medisinske akademiet, i regi av det ukrainske helsedepartementet , men det var ingen lov i Ukraina mot MRT. Et av de første barna, en gutt, ble født av den 34 år gamle kvinnen i januar 2017, og genetiske testresultater ble rapportert som normale. I august og oktober 2017 godkjente britiske HFEA MRT for to kvinner som hadde en genetisk mutasjon i mitichondriene som forårsaker myoklonisk epilepsi med fillete røde fibre . I januar 2019 kunngjorde Embryotools, Barcelona, Spania at en 32 år gammel gresk kvinne hadde blitt gravid ved hjelp av spindeloverføringsteknikken. MRT var ikke lovlig i Spania, så de hadde utført rettssaken i Hellas der det ikke var lov mot MRT. De ble hjulpet av Institute of Life i Athen, Hellas og hadde fått godkjenning fra den greske nasjonale myndigheten for assistert reproduksjon. Den gravide greske kvinnen hadde allerede hatt fire mislykkede IVF -sykluser og operasjon to ganger for endometriose .
I august 2017 advarte FDA i et brev til to klinikker, inkludert Zhang's, om at teknikken ikke bør markedsføres i USA
2018 - nå
I juni 2018 anbefalte det australske senatets referanseutvalg for senatets samfunnssaker et skritt mot legalisering av MRT, og i juli 2018 godkjente det australske senatet det. Forskning og kliniske anvendelser av MRT ble overvåket av lover laget av føderale og statlige myndigheter. Statlige lover var for det meste i samsvar med føderal lov. I alle stater forbød lovgivning bruk av MRT -teknikker i klinikken, og bortsett fra Vest -Australia var forskning på et begrenset utvalg av MRT tillatt fram til dag 14 av embryoutvikling, forutsatt at lisens ble gitt. I 2010 ble Hon. Mark Butler MP, daværende forbundsminister for psykisk helse og aldring, hadde nedsatt en uavhengig komité for å gjennomgå de to relevante lovene: lov om forbud mot kloning av mennesker for reproduksjon fra 2002 og loven om forskning som involverer menneskelige embryoer 2002 . Komiteens rapport, utgitt i juli 2011, anbefalte at eksisterende lovgivning forblir uendret. Australian National Health and Medical Research Council ga ut to rapporter om legalisering av MRT i juni 2020.
Singapore vurderte også om man skulle tillate MRT i 2018.
I 2018 kunngjorde forskere bruk av MRT for å gjenopprette funksjonen til hjertevev hos hjertekompromitterte nyfødte. De skadede hjertecellene absorberte mitokondrier hentet fra sunt vev og kom tilbake til nyttig aktivitet.
Samfunn og kultur
Regulering
Fra februar 2016 hadde USA ingen forskrifter for mitokondriell donasjon, og kongressen utelukket FDA fra å vurdere eventuelle applikasjoner som innebærer å implantere modifiserte embryoer i en kvinne.
Den Storbritannia ble det første landet til å legalisere prosedyren; Storbritannias overlege anbefalte at den ble legalisert i 2013; parlamentet vedtok forskriftene The Human Fertilization and Embryology (Mitochondrial Donation) i 2015, og tilsynsmyndigheten publiserte forskrifter i 2016.
Etikk
Til tross for de lovende resultatene av de to teknikkene, pronuklear overføring og spindeloverføring, reiser mitokondriell generstatning etiske og sosiale bekymringer.
Mitokondriell donasjon innebærer endring av kimlinjen , og derfor vil slike modifikasjoner bli videreført til påfølgende generasjoner. Å bruke menneskelige embryoer til in vitro -forskning er også kontroversielt, ettersom embryoer er opprettet spesielt for forskning og økonomisk kompensasjon til eggdonorer.
Implikasjoner for identitet er en annen etisk bekymring med psykologiske og emosjonelle påvirkninger på et barns liv angående en persons identitet. Den diskuterer om den genetiske sammensetningen til barn født som følge av mitokondriell erstatning påvirker deres følelsesmessige velvære når de er klar over at de er forskjellige fra andre friske barn unnfanget av to foreldre.
Motstanderne hevder at forskere " spiller Gud " og at barn med tre genetiske foreldre kan lide både psykisk og fysisk skade.
På den annen side har forsker ved New York University James Grifo , en kritiker av det amerikanske forbudet, hevdet at samfunnet "aldri ville ha gjort fremskritt når det gjelder behandling av infertilitet som vi hadde hvis disse forbudene var blitt pålagt 10 år" tidligere.
3. februar 2016 ble det gitt ut en rapport fra Institute of Medicine of the National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (bestilt av US Food and Drug Administration ) som tar for seg om det er etisk tillatt for klinisk forskning på mitokondrielle erstatningsteknikker ( MRT) for å fortsette. Rapporten, med tittelen Mitokondrielle erstatningsteknikker: Etiske, sosiale og politiske hensyn analyserer flere fasetter av argumentene rundt MRT og konkluderer med at det er 'etisk tillatt' å fortsette kliniske undersøkelser av MRT, så lenge visse betingelser er oppfylt. De anbefalte at den i utgangspunktet bare skulle brukes til mannlige embryoer for å sikre at DNA med mitokondriell sykdom ikke ville bli gitt videre.
I 2018 sammenlignet Carl Zimmer reaksjonen på He Jiankuis eksperiment med menneskelig genredigering med debatten om MRT.