Downs syndrom forskning - Down syndrome research

Kromosom 21 fra Human Genome Program

Forskning på Downs syndromrelaterte gener er basert på å studere genene som ligger på kromosom 21. Generelt fører dette til en overekspresjon av genene. Å forstå generene som er involvert, kan bidra til å målrette medisinsk behandling mot personer med Downs syndrom . Det anslås at kromosom 21 inneholder 200 til 250 gener. Nyere forskning har identifisert en region av kromosomet som inneholder hovedgenene som er ansvarlige for patogenesen av Downs syndrom, lokalisert nær 21q22.3. Søket etter hovedgener involvert i Downs syndromskarakteristikker er normalt i regionen 21q21–21q22.3.

Gener

Noen mistenkte gener involvert i trekk ved Downs syndrom er gitt i tabell 1:

Tabell 1: Noen gener lokalisert på den lange armen av kromosom 21
Gen OMIM- referanse plassering Påstått funksjon
APP 104760 21q21 Amyloid forløperprotein A4 forløperprotein. Mistenkes å ha en stor rolle i kognitive vansker. En av de første genene som ble studert med transgene mus med Downs syndrom.
SOD1 147450 21q22.1 Superoksiddismutase . Mulig rolle i Alzheimers sykdom . Antioksidant så vel som mulige effekter på immunsystemet.
DYRK 600855 21q22.1 Dobbelt-spesifisitet Tyrosinfosforyleringsregulert kinase 1A . Kan ha en effekt på mental utvikling gjennom unormal neurogenese.
IFNAR 107450 21q22.1 Interferon, Alpha, Beta og Omega, reseptor. Ansvarlig for uttrykket av interferon , som påvirker immunsystemet.
DSCR1 602917 21q22.1–21q22.2 Down Syndrome Critical Region Gene 1. Muligens en del av en signaloverføring som involverer både hjerte og hjerne.
COL6A1 120220 21q22.3 Kollagen , type I, alfa 1-gen. Kan ha en effekt på hjertesykdom.
ETS2 164740 21q22.3 Avian Erythroblastosis Virus E26 Oncogene Homolog 2. Forskere har "demonstrert at overekspresjon av ETS2 resulterer i apoptose . Transgene mus som overuttrykker ETS2, utviklet mindre abnormiteter i tymus og lymfocytter, i likhet med funksjoner observert i Downs syndrom." ETS2-transgene mus ble også vist å "utvikle nevrokraniale, viscerokraniale og cervikale skjelettavvik", lignende skjelettabnormaliteter som de som er sett i Downs syndrom.
CRYA1 123580 21q22.3 Krystallinsk, Alpha-A. Involvert i syntesen av Crystallin , en hovedkomponent av linsen i øynene. Kan være årsak til grå stær.

Generell forskning

Forskning av Arron et al. viser at noen av fenotypene assosiert med Downs syndrom kan være relatert til disregulering av transkripsjonsfaktorer (596), og spesielt NFAT . NFAT kontrolleres delvis av to proteiner, DSCR1 og DYRK1A; disse genene er lokalisert på kromosom-21 (Epstein 582). Hos personer med Downs syndrom har disse proteinene 1,5 ganger større konsentrasjon enn normalt (Arron et al. 597). De forhøyede nivåene av DSCR1 og DYRK1A holder NFAT primært plassert i cytoplasmaet i stedet for i kjernen , og forhindrer NFATc i å aktivere transkripsjonen av målgener og dermed produksjonen av visse proteiner (Epstein 583).

Denne ureguleringen ble oppdaget ved å teste i transgene mus som hadde segmenter av kromosomene duplisert for å simulere en human kromosom-21-trisomi (Arron et al. 597). En test som involverte grepsstyrke viste at de genetisk modifiserte musene hadde et betydelig svakere grep, omtrent som den karakteristiske dårlige muskeltonen til et individ med Downs syndrom (Arron et al. 596). Musene klemte en sonde med en labb og viste et 0,2 newton svakere grep (Arron et al. 596). Downs syndrom er også preget av økt sosialisering. Når modifiserte og umodifiserte mus ble observert for sosial interaksjon, viste de modifiserte musene så mye som 25% flere interaksjoner sammenlignet med de umodifiserte musene (Arron et al. 596).

Genene som kan være ansvarlige for de assosierte fenotypene kan være lokalisert nær 21q22.3. Testing av Olson og andre i transgene mus viser at dupliserte gener som antas å forårsake at fenotypene ikke er nok til å forårsake de eksakte funksjonene. Mens musene hadde seksjoner av flere gener duplisert for å tilnærme en menneskelig kromosom-21-tredobling, viste de bare små kraniofaciale abnormiteter (688-90). De transgene musene ble sammenlignet med mus som ikke hadde gengenetisering ved å måle avstander på forskjellige punkter på skjelettstrukturen og sammenligne dem med de normale musene (Olson et al. 687). De eksakte egenskapene til Downs syndrom ble ikke observert, så flere gener involvert for Downs syndrom fenotyper må være lokalisert andre steder.

Reeves et al. , ved bruk av 250 kloner av kromosom-21 og spesifikke genmarkører, var i stand til å kartlegge genet i muterte bakterier. Testingen hadde 99,7% dekning av genet med 99,9995% nøyaktighet på grunn av flere redundanser i kartleggingsteknikkene. I studien ble 225 gener identifisert (311–13).

Søket etter store gener som kan være involvert i Downs syndroms symptomer er normalt i regionen 21q21–21q22.3. Imidlertid studier av Reeves et al. viser at 41% av genene på kromosom-21 ikke har noe funksjonelt formål, og bare 54% av funksjonelle gener har en kjent proteinsekvens. Genenes funksjonalitet ble bestemt av en datamaskin ved bruk av exon prediksjon analyse (312). Eksonsekvens ble oppnådd ved de samme prosedyrene for kromosom-21-kartleggingen.

Forskning har ført til en forståelse av at to gener lokalisert på kromosom-21, som koder for proteiner som kontrollerer genregulatorer, DSCR1 og DYRK1A, kan være ansvarlige for noen av fenotypene assosiert med Downs syndrom. DSCR1 og DYRK1A kan ikke klandres direkte for symptomene; det er mange gener som ikke har noe kjent formål. Mye mer forskning vil være nødvendig for å produsere passende eller etisk akseptable behandlingsalternativer.

Nylig bruk av transgene mus for å studere spesifikke gener i Downs syndrom kritiske region har gitt noen resultater. APP er et amyloid beta A4 forløperprotein. Det mistenkes å ha en viktig rolle i kognitive vansker. Et annet gen, ETS2, er Avian Erythroblastosis Virus E26 Oncogene Homolog 2. Forskere har "demonstrert at overekspresjon av ETS2 resulterer i apoptose . Transgene mus som overuttrykker ETS2 utviklet en mindre tymus og lymfocyttabnormaliteter, i likhet med funksjonene som er observert i Downs syndrom."

Spesifikke gener

Amyloid beta (APP)

Plassering av APP-genet på kromosom 21 hos mennesker.

Et kromosom 21-gen som kan disponere individer av Downs syndrom for å utvikle Alzheimers patologi, er genet som koder for forløperen til amyloidproteinet . Nevrofibrillære floker og amyloidplakk finnes ofte hos både Downs syndrom og Alzheimers individer. Lag II i entorhinal cortex og subiculum, begge kritiske for minnekonsolidering , er blant de første som er berørt av skaden. En gradvis reduksjon i antall nerveceller i hele cortex følger. For noen år siden opprettet forskere fra Johns Hopkins en genetisk konstruert mus kalt Ts65Dn (segmental trisomy 16 mus) som en utmerket modell for å studere Down-syndromet. Ts65Dn-mus har gener på kromosomer 16 som ligner veldig på menneskets kromosom 21-gener. Nylig har forskere brukt denne transgene musen til å koble APP til kognitive problemer blant musene.

Superoksiddismutase (SOD1)

Plassering av SOD1-genet på kromosom 21 hos mennesker.

Noen (men ikke alle) studier har vist at aktiviteten til superoksyd-dismutase-enzymet er forhøyet i Downs syndrom. SOD omdanner oksygenradikaler til hydrogenperoksid og vann . Oksygenradikaler produsert i celler kan være skadelige for mobilstrukturer, derav den viktige rollen til SOD. Hypotesen sier imidlertid at når SOD-aktiviteten øker uforholdsmessig til enzymer som er ansvarlige for fjerning av hydrogenperoksid (f.eks. Glutationperoksidase ), vil cellene lide av peroksidskade. Noen forskere mener at behandling av Downs syndrom nevroner med frie radikaler kan i vesentlig grad forhindre nevronell degenerasjon. Oksidativ skade på nevroner resulterer i rask aldring i hjernen som ligner Alzheimers sykdom .

Oksidativt stress

Den DNA-oksidasjons produkt 8-OHdG er en godt etablert markør for oksidativ DNA-skade som oppstår fra oksidativt stress og overdreven produksjon av reaktive oksygenarter . Nivåene av 8-OHdG i DNA til personer med DS målt i spytt ble funnet å være signifikant høyere enn i kontrollgrupper. 8-OHdG nivåer ble også funnet å være høyere i urin , leukocytter og fibroblaster hos personer med DS sammenlignet med kontroller. Både føtale og voksne DS-fibroblaster er defekte ved fjerning av 8-OHdG sammenlignet med aldersmatchede celler fra kontrollfriske donorer. Disse funnene antyder at oksidativ DNA-skade kan ligge til grunn for noen av de kliniske og for tidlig aldringsegenskapene til DS.

MicroRNA-gener

Humant kromosom 21 inneholder fem mikroRNA- gener: miR-99a , let-7c , miR-125b-2, miR-155 og miR-802.

Epigenetiske studier av akselererte aldringseffekter

Trisomi 21 medfører økt risiko for mange kroniske sykdommer som vanligvis er forbundet med eldre alder, for eksempel økt risiko for Alzheimers sykdom. De kliniske manifestasjonene av akselerert aldring antyder at trisomi 21 øker den biologiske alderen til vev, men molekylær bevis for denne hypotesen har vært sparsom. I følge en biomarkør for vevsalder kjent som epigenetisk klokke , øker trisomi 21 alderen på blod og hjernevev betydelig (i gjennomsnitt med 6,6 år).

Merknader