Dravet syndrom - Dravet syndrome

Dravet syndrom , tidligere kjent som alvorlig myoklonisk epilepsi i barndommen ( SMEI ), er en autosomal dominerende genetisk lidelse som forårsaker en katastrofal form for epilepsi , med langvarige anfall som ofte utløses av varme temperaturer eller feber . Det er veldig vanskelig å behandle med antikonvulsive medisiner . Det begynner ofte før 1 års alder, med 6 måneder som alderen at anfall, preget av langvarige kramper og utløst av feber, vanligvis begynner.

Tegn og symptomer

Dravet syndrom har vært preget av langvarige feber- og ikke-febrile anfall i løpet av det første året av et barns liv. Denne sykdommen utvikler seg til andre anfallstyper som myokloniske og delvise anfall, psykomotorisk forsinkelse og ataksi . Det er preget av kognitiv svekkelse, atferdsforstyrrelser og motoriske underskudd. Atferdsunderskudd inkluderer ofte hyperaktivitet og impulsivitet, og i mer sjeldne tilfeller autistisk lignende oppførsel. Dravet syndrom er også forbundet med søvnforstyrrelser, inkludert søvnighet og søvnløshet . Anfallene for mennesker med Dravet syndrom blir verre etter hvert som pasienten blir eldre, ettersom sykdommen ikke er særlig observerbar når symptomene først oppstår. Dette kombinert med alvorlighetsgraden mellom hver enkelt diagnostisert og motstanden til disse anfallene mot legemidler har gjort det utfordrende å utvikle behandlinger.

Dravet syndrom vises i løpet av det første leveåret, og begynner ofte rundt seks måneders alder med hyppige feberkramper (feberrelaterte anfall). Barn med Dravet syndrom opplever vanligvis en forsinket utvikling av språk- og motoriske ferdigheter, hyperaktivitet og søvnvansker, kronisk infeksjon, vekst- og balanseproblemer og problemer med å forholde seg til andre. Effekten av denne lidelsen avtar ikke over tid, og barn som er diagnostisert med Dravet syndrom krever fullt engasjerte omsorgspersoner med enorm tålmodighet og evnen til å følge dem nøye.

Feberkramper er delt inn i to kategorier kjent som enkle og komplekse. Et feberkramper vil bli kategorisert som komplisert hvis det har skjedd innen 24 timer etter et annet anfall, eller hvis det varer lenger enn 15 minutter. Et feberkramper som varer mindre enn 15 minutter vil bli ansett som enkelt. Noen ganger kan beskjedne hypertermiske stressorer som fysisk anstrengelse eller et varmt bad provosere anfall hos berørte individer. Et anfall uavbrutt etter 5 minutter, uten at postiktal (mer normal; gjenopprettingstype; etter anfall) bevissthet kan gjenopptas, kan imidlertid føre til potensielt dødelig status epilepticus .

Årsaker

I de fleste tilfeller er mutasjonene i Dravet syndrom ikke arvelige, og det muterte genet blir funnet for første gang hos et enkelt familiemedlem. I 70-90% av pasientene, er Dravets syndrom forårsaket av nonsens mutasjoner i SCN1A -genet som resulterer i en for tidlig stoppkodon og således et ikke-funksjonelt protein. Dette genet koder normalt for nevronal spenningsstyrt natriumkanal Na _v 1.1. I musemodeller har disse tap av funksjonsmutasjoner blitt observert å resultere i en reduksjon i natriumstrømmer og nedsatt eksitabilitet for GABAergic interneuroner i hippocampus . Forskerne fant at tap av Na _v 1.1 -kanaler var tilstrekkelig til å forårsake epilepsi og for tidlig død sett ved Dravet syndrom.

Tidspunktet for de første tegnene og symptomene på Dravet syndrom skjer omtrent samtidig med vanlige vaksinasjoner i barndommen, noe som får noen til å tro at vaksinen var årsaken. Imidlertid er dette sannsynligvis en uspesifikk respons på feber, ettersom vaksinasjon ofte fremkaller feber, og feber er kjent for å være assosiert med anfall hos personer med Dravet syndrom. Noen av pasientene som fremsatte påstander om vaksinskade fra encefalopati, ble senere funnet å ha Dravet syndrom ved testing.

Genetikk

Den genotypiske forklaringen på lidelsen har vært lokalisert på de spesifikke spenningsgatede natriumkanalgenene kjent som SCN1A og SCN2A . Disse genene er lokalisert på den lange (q) armen til kromosom 2 i posisjon 24.3 og koder for alfa -underenheten til det transmembrane natriumkanalproteinet. En mutasjon i et av disse to genene vil føre til at et individ utvikler dysfunksjonelle natriumkanaler, som er avgjørende i veien for å sende kjemiske signaler i hjernen, noe som forårsaker fenotypisk visning av myoklonisk epilepsi fra individet. En velfungerende kanal ville reagere på en spenningsforskjell over membranen og danne en pore som bare natriumioner kan passere gjennom. Tilstrømningen av natrium induserer generering av handlingspotensial ved midlertidig å endre cellens ladning. Når genet er mutert, bretter det til slutt oversatte proteinet sitt porsegment på feil måte i cellemembranen fordi det har forskjellig aminosyrekjemi, noe som gjør kanalen inaktiv. Det er også mulig for en mutasjon å redusere antall kanaler produsert av et individ, noe som fører til utvikling av Dravet syndrom.

For øyeblikket er SCN1A -genet det mest klinisk relevante; det største antallet epilepsirelaterte mutasjoner som er karakterisert så langt, forekommer i dette genet. Vanligvis resulterer en missense -mutasjon i enten S5- eller S6 -segmentet i natriumkanalporen i tap av kanalfunksjon og utvikling av Dravet syndrom. En heterozygot arv av en SCN1A -mutasjon er alt som er nødvendig for å utvikle en defekt natriumkanal; Pasienter med Dravet syndrom vil fortsatt ha en normal kopi av genet.

Diagnose

I følge Dravet Syndrome Foundation krever diagnosekriteriene for DS at pasienten presenterer flere av følgende symptomer:

• Begynnelsen av anfall i det første leveåret hos et ellers sunt spedbarn
• Første anfall er vanligvis langvarige og er generaliserte eller ensidige
• Tilstedeværelse av andre anfallstyper (dvs. myokloniske anfall)
• Beslag knyttet til feber på grunn av sykdom eller vaksinasjoner
• Anfall forårsaket av langvarig eksponering for varme temperaturer
• Beslag som følge av sterk belysning eller visse visuelle mønstre
• Opprinnelig normale EEG og senere EEG med sakte og alvorlige generaliserte polyspikes
• Normal første utvikling etterfulgt av langsom utvikling i løpet av de første årene av livet
• En viss grad av hypotoni
• Ustabile gang- og balanseproblemer
• Ankelpronasjon og flate føtter og/eller utvikling av en huket gang med alderen

Behandling

Beslag i Dravet syndrom kan være vanskelig å håndtere, men kan reduseres med antikonvulsive medisiner som clobazam , stiripentol , topiramat og valproat . Fordi sykdomsforløpet varierer fra individ til individ, kan behandlingsprotokoller variere. En diett med mye fett og lite karbohydrater kan også være gunstig, kjent som et ketogent diett . Selv om diettjustering kan hjelpe, eliminerer det ikke symptomene. Inntil en bedre form for behandling eller kur blir oppdaget, vil de med denne sykdommen ha myoklonisk epilepsi resten av livet.

Enkelte antikonvulsive medisiner som er klassifisert som natriumkanalblokkere, er nå kjent for å gjøre anfall verre hos de fleste Dravet -pasienter. Disse medisinene inkluderer karbamazepin , gabapentin , lamotrigin og fenytoin .

Behandlinger inkluderer kognitiv rehabilitering gjennom psykomotorisk og logopedi. I tillegg administreres ofte valproat for å forhindre gjentakelse av feberkramper, og benzodiazepin brukes for langvarige anfall, men disse behandlingene er vanligvis utilstrekkelige.

Stiripentol var den eneste medikamenter for hvilke en dobbel-blind placebo -kontrollert randomiserte studier ble utført, og denne viste medisinen effekt i forsøkene. Det fungerer som et GABAergisk middel og som en positiv allosterisk modulator for GABA _A -reseptor . Stiripentol, kan forbedre fokal ildfast epilepsi , så vel som Dravets syndrom, supplert med clobazam og valproat, ble godkjent i Europa i 2007 som en behandling for Dravet syndrom og har vist seg å redusere den totale anfallsfrekvensen med 70%. I tilfeller med mer medikamentresistente anfall, brukes topiramat og ketogen diett som alternative behandlinger.

Cannabidiol (CBD) ble godkjent i USA for behandling av Dravet syndrom i 2018. En studie fra 2017 viste at hyppigheten av anfall per måned gikk ned fra 12 til 6 ved bruk av cannabidiol, sammenlignet med en nedgang fra 15 til 14 med placebo.

I 2020 ble Fenfluramine godkjent for medisinsk behandling i EU og USA.

Epidemiologi

Dravet syndrom er en alvorlig form for epilepsi, som er ansvarlig for omtrent 10% av tilfellene hos barn. Det er en sjelden genetisk lidelse som rammer anslagsvis 1 av 20 000–40 000 fødsler.

covid-19

Selv om det ikke er klart om mennesker med Dravet syndrom er spesielt utsatt for COVID-19-infeksjon, har nylige publikasjoner vist at berørte individer og deres familier har pådratt seg noen indirekte skader under COVID-19-pandemien, for eksempel barrierer i helsevesenet, tap av behandlinger eller økonomiske problemer.

Historie

Charlotte Dravet beskrev først alvorlig myoklonisk epilepsi fra barndommen i Centre Saint Paul, Marseille Frankrike i 1978, og navnet ble senere endret til Dravet syndrom i 1989. Lignende beskrivelser ble gitt av Bernardo Dalla Bernardina i Verona.

Charlotte Figi , som ble diagnostisert med Dravet syndrom, var fokuset på en årsak til at célèbre ga et middel for bruk av cannabidiol for personer med uutholdelige anfall. Hun døde i april 2020.

Referanser

Eksterne linker