Fanconi anemi - Fanconi anemia
| Fanconi anemi | |
|---|---|
| Andre navn | Engelsk: / f ɑː n k oʊ n i / , / f æ n - / |
 | |
| Fanconi -anemi har et autosomalt recessivt arvsmønster. | |
| Spesialitet |
Hematologi 
|
Fanconi -anemi ( FA ) er en sjelden genetisk sykdom som resulterer i nedsatt respons på DNA -skade. Selv om det er en svært sjelden lidelse, har studier av dette og andre benmargsfeilsyndrom forbedret vitenskapelig forståelse av mekanismene for normal benmargsfunksjon og utvikling av kreft. Blant de berørte utvikler flertallet kreft , oftest akutt myelogen leukemi (AML), og 90% utvikler aplastisk anemi (manglende evne til å produsere blodceller) etter 40 år. Omtrent 60–75% har medfødte defekter , vanligvis kortvokst , abnormiteter hud, armer, hode, øyne, nyrer og ører og utviklingshemming. Rundt 75% har en form for endokrine problemer, med varierende alvorlighetsgrad.
FA er et resultat av en genetisk defekt i en klynge proteiner som er ansvarlig for DNA -reparasjon via homolog rekombinasjon .
Behandling med androgener og hematopoietiske (blodcelle) vekstfaktorer kan hjelpe benmargsfeil midlertidig, men den langsiktige behandlingen er benmargstransplantasjon hvis en donor er tilgjengelig. På grunn av den genetiske defekter i DNA-reparasjon, celler fra mennesker med FA er følsomme for medikamenter som behandler kreft ved DNA-tverrbindings , slik som mitomycin C . Den typiske dødsalderen var 30 år i 2000.
FA forekommer hos omtrent én per 130 000 fødsler, med en høyere frekvens hos Ashkenazi -jøder og Afrikanere i Sør -Afrika. Sykdommen er oppkalt etter den sveitsiske barnelegen som opprinnelig beskrev denne lidelsen, Guido Fanconi . Det skal ikke forveksles med Fanconi syndrom , en nyresykdom også oppkalt etter Fanconi.
Tegn og symptomer
FA er preget av benmargssvikt, AML , solide svulster og utviklingsmessige abnormiteter. Klassiske funksjoner inkluderer unormale tommelen, fraværende radier, kort statur, hyperpigmentering av huden, inkludert flekker i café au lait , unormale ansiktstrekk (trekantet ansikt, mikrocefali), unormale nyrer og nedsatt fruktbarhet. Mange FA -pasienter (ca. 30%) har ingen av de klassiske fysiske funnene, men diepoksybutankromosom -skjørhetsanalyse som viser økte kromosomale brudd, kan stille diagnosen. Omtrent 80% av FA vil utvikle beinmargssvikt innen 20 år.
Det første tegn på et hematologisk problem er vanligvis petechiae og blåmerker, med senere utbrudd av blekt utseende , trøtthet og infeksjoner. Fordi makrocytose vanligvis går foran et lavt antall blodplater , bør pasienter med typiske medfødte anomalier assosiert med FA evalueres for et forhøyet gjennomsnittlig korpuskulært volum av røde blodlegemer .
Genetikk
FA er først og fremst en autosomal recessiv genetisk lidelse. Dette betyr at to muterte alleler (en fra hver forelder) er nødvendig for å forårsake sykdommen. Risikoen er 25% for at hvert påfølgende barn får FA. Omtrent 2% av FA-tilfellene er X-koblet recessiv, noe som betyr at hvis mor bærer ett mutert Fanconi-anemi-allel på ett X-kromosom , er det 50% sjanse for at mannlige avkom vil presentere seg med Fanconi-anemi.
Forskere har identifisert 21 FA- eller FA-lignende gener: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD1 (BRCA2) , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ (BRIP1) , FANCL , FANCM , FANCN (PALB2) , FANCO (RAD5) , FANCP (SLX4) , FANCQ ( XPF), FANCS (BRCA1), FANCT (UBE2T), FANCU (XRCC2), FANCV (REV7) og FANCW (RFWD3) . FANCB er det eneste unntaket fra FA som er autosomalt recessivt , ettersom dette genet er på X -kromosomet. Disse genene er involvert i DNA -reparasjon.
Transportøren frekvens i den jødiske befolkningen Ashkenazi er omtrent en i 90. Genetisk veiledning og genetisk testing anbefales for familier som kan være bærere av Fanconi anemi.
På grunn av svikt i hematologiske komponenter - hvite blodlegemer , røde blodlegemer og blodplater - for å utvikle seg, reduseres kroppens evner til å bekjempe infeksjoner , levere oksygen og danne blodpropper .
Patogenese
Klinisk er hematologiske abnormiteter de mest alvorlige symptomene på FA. I en alder av 40 år vil 98% av FA -pasientene ha utviklet noen form for hematologisk abnormitet . Imidlertid har det oppstått noen få tilfeller der eldre pasienter har dødd uten å ha utviklet dem. Symptomer vises gradvis, og fører ofte til fullstendig beinmargssvikt . Mens ved fødselen er blodtallet vanligvis normalt, men makrocytose / megaloblastisk anemi , definert som uvanlig store røde blodlegemer, er den første oppdagede abnormiteten, ofte i løpet av det første tiåret av livet (medianalderen for begynnelsen er 7 år). I løpet av de neste 10 årene vil over 50% av pasientene som viser hematologiske abnormiteter ha utviklet pancytopeni , definert som abnormiteter i to eller flere blodcellelinjer. Dette står i kontrast til Diamond - Blackfan -anemi , som bare påvirker erytrocytter, og Shwachman - Diamond syndrom , som først og fremst forårsaker nøytropeni. Vanligvis går et lavt antall blodplater ( trombocytopeni ) foran et lavt nøytrofiltall ( nøytropeni ), hvor begge vises med relativt like frekvenser. Manglene medfører økt risiko for henholdsvis blødning og tilbakevendende infeksjoner .
Ettersom FA nå er kjent for å påvirke DNA -reparasjon, spesielt homolog rekombinasjon , og gitt den nåværende kunnskapen om dynamisk celledeling i benmargen, er det derfor mer sannsynlig at pasienter utvikler beinmargssvikt, myelodysplastiske syndromer og akutt myeloid leukemi (AML).
Myelodysplastiske syndromer
MDS, tidligere kjent som preleukemi, er en gruppe beinmargs neoplastiske sykdommer som deler mange av de morfologiske egenskapene til AML, med noen viktige forskjeller. For det første er andelen av udifferensierte stamceller, blastceller , alltid mindre enn 20%, med betydelig mer dysplasi , definert som cytoplasmatiske og nukleære morfologiske endringer i erytroid- , granulocytiske og megakaryocytiske forløpere enn det som vanligvis sees i tilfeller av AML. Disse endringene gjenspeiler forsinket apoptose eller svikt i programmert celledød . Ubehandlet kan MDS føre til AML i omtrent 30% av tilfellene. På grunn av arten av FA -patologien, kan MDS -diagnose ikke bare utføres gjennom cytogenetisk analyse av marg. Det er faktisk bare når morfologisk analyse av margceller utføres, at diagnosen MDS kan fastslås. Ved undersøkelse vil MDS-rammede FA-pasienter vise mange klonale variasjoner, som vises enten før eller etter MDS. Videre vil celler vise kromosomavvik, den hyppigste er monosomi 7 og delvise trisomier av kromosom 3q 15. Observasjon av monosomi 7 i margen er godt korrelert med økt risiko for å utvikle AML og med en svært dårlig prognose, død vanligvis påfølgende innen 2 år (med mindre rask allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon er et alternativ).
Akutt myeloid leukemi
FA -pasienter har en forhøyet risiko for utvikling av AML definert som tilstedeværelse av 20% eller mer av myeloide blaster i margen eller 5 til 20% myeloide blaster i blodet. Alle undertyper av AML kan forekomme i FA med unntak av promyelocytic. Imidlertid er myelomonocytisk og akutt monocytisk de vanligste undertyper som observeres. Mange MDS -pasienters sykdommer utvikler seg til AML hvis de overlever lenge nok. Videre øker risikoen for å utvikle AML med begynnelsen av benmargssvikt.
Selv om risikoen for å utvikle enten MDS eller AML før 20 -årsalderen bare er 27%, øker denne risikoen til 43% ved 30 -årsalderen og 52% ved 40 -årsalderen. Historisk, selv med en margtransplantasjon, er omtrent en fjerdedel av FA-pasienter diagnostisert med MDS/ALS har dødd av MDS/ALS-relaterte årsaker innen to år, selv om nyere publiserte bevis tyder på at tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon hos barn med FA fører til bedre resultater over tid.
Benmargsvikt
Den siste store hematologiske komplikasjonen forbundet med FA er benmargssvikt, definert som utilstrekkelig produksjon av blodceller. Flere typer feil observeres hos FA -pasienter, og går vanligvis foran MDS og AML. Påvisning av synkende blodtall er vanligvis det første tegnet som brukes for å vurdere nødvendigheten av behandling og mulig transplantasjon. Mens de fleste FA -pasienter i utgangspunktet reagerer på androgenterapi og hemopoietiske vekstfaktorer , har disse vist seg å fremme leukemi, spesielt hos pasienter med klonale cytogenetiske abnormiteter, og har alvorlige bivirkninger, inkludert hepatiske adenomer og adenokarsinomer . Den eneste behandlingen som er igjen, er beinmargstransplantasjon; Imidlertid har en slik operasjon en relativt lav suksessrate hos FA-pasienter når donoren ikke er i slekt (30% 5-års overlevelse). Det er derfor viktig å transplantere fra et HLA-identisk søsken. På grunn av den økte mottakeligheten til FA-pasienter for kromosomskader, kan pretransplantasjonskondisjonering ikke inkludere høye doser stråling eller immunsuppressiva, og dermed økte sjansene for at pasienter utvikler transplantat-versus-host-sykdom . Hvis alle forholdsregler blir tatt, og margtransplantasjonen utføres i løpet av det første tiåret av livet, kan to års sannsynlighet for overlevelse være så høy som 89%. Imidlertid, hvis transplantasjonen utføres i alderen eldre enn 10 år, faller to års overlevelse til 54%.
En fersk rapport av Zhang et al. undersøker mekanismen for benmargssvikt i FANCC-/- celler. De antar og viser vellykket at kontinuerlige sykluser av hypoksi-reoksygenering, for eksempel de som sees av hemopoietiske celler og stamceller når de vandrer mellom hyperoksisk blod og hypoksisk margvev, fører til for tidlig cellulær senescens og derfor hemning av hemopoietisk funksjon. Senescence, sammen med apoptose, kan utgjøre en viktig mekanisme for hemopoietisk celleutarmning som oppstod ved benmargssvikt.
Molekylær basis
Det er 19 gener som er ansvarlige for FA, et av dem er brystkreftfølsomhetsgenet BRCA2 . De er involvert i gjenkjenning og reparasjon av skadet DNA; genetiske defekter gjør at de ikke klarer å reparere DNA. FA -kjernekomplekset med 8 proteiner aktiveres normalt når DNA slutter å replikere på grunn av skade. Kjernekomplekset legger til ubiquitin , et lite protein som kombineres med BRCA2 i en annen klynge for å reparere DNA (se figur Rekombinasjonell reparasjon av DNA dobbeltstrengskade ). På slutten av prosessen fjernes ubiquitin.
Nyere studier har vist at åtte av disse proteinene, FANCA, -B, -C, -E, -F, -G, -L og -M, samles for å danne et kjerneproteinkompleks i kjernen. I følge nåværende modeller beveger komplekset seg fra cytoplasma til kjernen etter kjernefysiske lokaliseringssignaler på FANCA og FANCE. Montering aktiveres av replikativt stress, spesielt DNA-skade forårsaket av tverrbindingsmidler (for eksempel mitomycin C eller cisplatin) eller reaktive oksygenarter (ROS) som oppdages av FANCM-proteinet.
Etter montering aktiverer proteinkjernekomplekset FANCL-protein som fungerer som en E3 ubiquitin-ligase og monoubiquitinerer FANCD2.
Monoubikvitinert FANCD2, også kjent som FANCD2-L, fortsetter deretter med et BRCA1 / BRCA2- kompleks (se figur Rekombinasjonell reparasjon av DNA dobbeltstrenget skade ). Detaljer er ikke kjent, men lignende komplekser er involvert i genomovervåking og assosiert med en rekke proteiner involvert i DNA -reparasjon og kromosomal stabilitet. Med en lamslående mutasjon i et hvilket som helst FA-protein i komplekset, er DNA-reparasjon mye mindre effektiv, som vist ved responsen på skader forårsaket av tverrbindingsmidler som cisplatin , diepoksybutan og Mitomycin C. Benmarg er spesielt følsom for denne defekten.
I en annen vei som reagerer på ioniserende stråling , antas FANCD2 å være fosforylert av proteinkompleks ATM/ATR aktivert av dobbeltstrengede DNA-brudd, og deltar i S-fase kontrollpunktkontroll. Denne veien ble bevist ved tilstedeværelse av radioresistent DNA-syntese , kjennetegnet på en defekt i S-fasekontrollpunktet , hos pasienter med FA-D1 eller FA-D2. En slik defekt fører lett til ukontrollabel replikasjon av celler og kan også forklare økningen av AML hos disse pasientene.
Spermatogenese
Hos mennesker er infertilitet en av egenskapene til individer med mutasjonsdefekter i FANC -genene. Hos mus er spermatogonia , preleptoten spermatocytter og spermatocytter i de meiotiske stadiene av leptoten, zygoten og tidlig pachytene beriket for FANC -proteiner. Dette funnet tyder på at rekombinasjonelle reparasjonsprosesser formidlet av FANC -proteinene er aktive under utvikling av kimceller, spesielt under meiose, og at feil i denne aktiviteten kan føre til infertilitet .
Nevral stamcellehomeostase
Mikroftalmi og mikrocefali er hyppige medfødte defekter hos FA -pasienter . Tapet av FANCA og FANCG i mus forårsaker neural stamfar apoptose både under tidlig utviklings neurogenesis og senere i voksen neurogenesis. Dette fører til uttømming av det nevrale stamcellebassenget med aldring. Mye av Fanconi anemi fenotypen kan tolkes som en refleksjon av for tidlig aldring av stamceller.
Behandling
Den første behandlingslinjen er androgener og hematopoietiske vekstfaktorer , men bare 50–75% av pasientene svarer. En mer permanent kur er hematopoietisk stamcelletransplantasjon . Hvis det ikke finnes noen potensielle givere, kan et frelsende søsken bli unnfanget av preimplantasjonsgenetisk diagnose (PGD) for å matche mottakerens HLA -type .
Prognose
Mange pasienter utvikler etter hvert akutt myelogen leukemi (AML). Eldre pasienter er ekstremt sannsynlig å utvikle kreft i hode og nakke, spiserør, mage -tarm, vulvar og anal. Pasienter som har gjennomgått en vellykket beinmargstransplantasjon og dermed er helbredet for blodproblemet forbundet med FA, må fortsatt ha regelmessige undersøkelser for å se etter tegn på kreft. Mange pasienter når ikke voksen alder.
Den overordnede medisinske utfordringen som Fanconi -pasienter står overfor er at benmargen ikke produserer blodceller. I tillegg er Fanconi -pasienter vanligvis født med en rekke fødselsskader. Et betydelig antall Fanconi -pasienter har nyreproblemer, problemer med øynene, forsinket utvikling og andre alvorlige defekter, for eksempel mikrocefali (lite hode).
Referanser
Eksterne linker
| Klassifisering | |
|---|---|
| Eksterne ressurser |