Fentanyl -Fentanyl

Fentanyl

Kliniske data
Uttale	/ˈfɛntənɪl/ eller /ˈfɛntənəl/
Handelsnavn	Actiq, Duragesic, Fentora, Sublimaze, andre
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a605043
Lisensdata
Graviditetskategori _
Avhengighetsansvar _	Høy
Administrasjonsveier _	Buccal , epidural , IM , IT , IV , sublingual , hudplaster
Narkotikaklasse	Opioid
ATC-kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	92 % (transdermal) 89 % (intranasal) 50 % (bukkal) 33 % (svelging) 100 % (intramuskulær) 55 % (inhalert)
Proteinbinding	80–85 %
Metabolisme	Lever , hovedsakelig av CYP3A4
Begynnelse av handling	5 minutter
Eliminasjonshalveringstid _	IV : 6 min (T1/2 α) 1 time (T1/2 β) 16 timer (T1/2 ɣ) Intranasal: 6,5 timer Transdermal: 20–27 timer Sublingual/bukkal (enkeltdose): 2,6–13,5 timer
Handlingens varighet	IV : 30–60 minutter
Utskillelse	Mest urin (metabolitter, < 10 % uendret legemiddel)
Identifikatorer
IUPAC navn N - fenyl - N- [1-(2-fenyletyl)piperidin-4-yl]propanamid
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.006.468
Kjemiske og fysiske data
Formel	C22H28N2O _ _ _ _ _ _
Molar masse	336,479  g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
Tetthet	1,1 g/cm 3
Smeltepunkt	87,5 °C (189,5 °F)
SMIL O=C(CC)N(C1CCN(CC1)CCc2ccccc2)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19- 9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3 Y Nøkkel:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N Y
(bekrefte)

Fentanyl , også stavet fentanil , er et kraftig opioid som brukes som smertestillende medisin og, sammen med andre medisiner, for anestesi . Det brukes også som et rekreasjonsmiddel , noen ganger blandet med heroin , kokain , benzodiazepin eller metamfetamin . I 2020 begynte fentanyltabletter som inneholder xylazin (hesteberoligende) å sirkulere. Dens potensielt dødelige overdoseeffekter kan nøytraliseres av nalokson . Fentanyl brukes ofte til å lage forfalskede piller forkledd som OxyContin , Xanax , Adderall , blant andre. Det har et raskt utbrudd og effekten varer vanligvis under to timer. Medisinsk brukes den ved injeksjon , nesespray eller hudplaster , eller absorberes gjennom kinnet som en sugetablett eller tablett.

Vanlige bivirkninger av fentanyl inkluderer kvalme , oppkast , forstoppelse , kløe , sedasjon , forvirring og skader relatert til dårlig koordinasjon. Alvorlige bivirkninger kan omfatte respirasjonsdepresjon , hallusinasjoner , serotonergt syndrom , lavt blodtrykk eller utvikling av en opioidbruksforstyrrelse . Fentanyl virker først og fremst ved å aktivere μ-opioidreseptorer . Det er rundt 100 ganger sterkere enn morfin og omtrent 50 ganger sterkere enn heroin. Noen fentanylanaloger som karfentanil er opptil 10 000 ganger sterkere enn morfin .

Fentanyl ble først laget av Paul Janssen i 1960 og godkjent for medisinsk bruk i USA i 1968. I 2015 ble 1600 kilo (3500 pounds) brukt i helsevesenet globalt. Fra og med 2017 var fentanyl det mest brukte syntetiske opioidet i medisin; i 2019 var det den 278. mest foreskrevne medisinen i USA, med mer enn 1  million resepter. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner .

Fra rundt 2013 forstyrret fentanyl det nordamerikanske markedet for ulovlige stoffer, og utnyttet den allerede eksisterende etterspørselen etter opiater som heroin og reseptbelagte legemidler. I 2016 var fentanyl- og fentanylanaloger den vanligste årsaken til overdosedødsfall i USA med mer enn 20 000, omtrent halvparten av alle opioidrelaterte dødsfall. De fleste av disse overdosedødsfallene skyldtes ulovlig produsert fentanyl. Det er bekymring for at den økende etterspørselen kan vise seg å være svært attraktiv for organisert kriminalitet og aspirerende kriminelle, spesielt de som opererer i områder rundt Det gyldne triangel i Sørøst-Asia, f.eks. Shan-staten i Myanmar, hvor produksjonen av syntetiske stoffer har utvidet seg dramatisk siden slutten av 2000-tallet. Sammenlignet med heroin er det mer potent, har høyere fortjenestemarginer, og fordi det er kompakt, har det enklere logistikk. Det kan kuttes inn i, eller til og med erstatte helt, tilførselen av heroin og andre opiater.

Medisinsk bruk

Anestesi

Intravenøs fentanyl brukes ofte til anestesi og smertebehandling . For å indusere anestesi gis det med et beroligende-hypnotisk middel, som propofol eller tiopental , og et muskelavslappende middel. For å opprettholde anestesi kan inhalerte anestesimidler og ekstra fentanyl brukes. Disse gis ofte med 15–30 minutters mellomrom gjennom prosedyrer som endoskopi og operasjoner og på akuttmottak.

For smertelindring etter operasjon kan bruk redusere mengden inhalasjonsbedøvelse som er nødvendig for å komme ut av anestesi. Å balansere denne medisinen og titrere stoffet basert på forventet stimuli og personens respons kan resultere i stabilt blodtrykk og hjertefrekvens gjennom en prosedyre og en raskere fremvekst fra anestesi med minimal smerte.

Regional anestesi

Fentanyl er det mest brukte intratekale opioidet fordi dets lipofile profil tillater en rask innsettende virkning (5–10 minutter) og middels virkningsvarighet (60–120 minutter). Spinal administrering av hyperbar bupivakain med fentanyl kan være den optimale kombinasjonen. Den nesten umiddelbare starten av fentanyl reduserer visceralt ubehag og til og med kvalme under prosedyren.

Obstetrikk

Fentanyl gis noen ganger intratekalt som en del av spinal anestesi eller epiduralt for epidural anestesi og analgesi . På grunn av fentanyls høye lipidløselighet er effektene mer lokaliserte enn morfin, og noen klinikere foretrekker å bruke morfin for å få en bredere spredning av analgesi. Det er mye brukt i obstetrisk anestesi på grunn av dets korte tid til virkningstopp (ca. 5 minutter), den raske opphør av effekten etter en enkelt dose og forekomsten av relativ kardiovaskulær stabilitet. I fødselshjelp må dosen reguleres nøye for å forhindre store mengder overføring fra mor til foster. Ved høye doser kan stoffet virke på fosteret og forårsake postnatal pustebesvær . Av denne grunn kan korttidsvirkende midler som alfentanyl eller remifentanil være mer egnet i forbindelse med å indusere generell anestesi.

Smertebehandling

En fentanyl nesespray med en styrke på 100 μg per bruk

Biotilgjengeligheten av intranasal fentanyl er ca. 70–90 %, men med noe unøyaktighet på grunn av koagulerte nesebor, svelging i svelget og feil administrering. For både akutt og palliativ bruk er intranasal fentanyl tilgjengelig i doser på 50, 100 og 200 µg. I akuttmedisin ble sikker administrering av intranasal fentanyl med lav forekomst av bivirkninger og en lovende smertereduserende effekt påvist i en prospektiv observasjonsstudie hos ca. 900 pasienter utenfor sykehus.

Hos barn er intranasal fentanyl nyttig for behandling av moderate og sterke smerter og tolereres godt.

Kronisk smerte

Det brukes også til behandling av kronisk smerte inkludert kreftsmerter . Ofte brukes depotplastre . Plastrene virker ved å sakte frigjøre fentanyl gjennom huden inn i blodet i løpet av 48 til 72 timer, noe som gir langvarig smertebehandling. Doseringen er basert på størrelsen på plasteret, siden den transdermale absorpsjonshastigheten generelt er konstant ved konstant hudtemperatur. Hvert plaster skal skiftes hver 72. time. Absorpsjonshastigheten er avhengig av en rekke faktorer. Kroppstemperatur, hudtype, mengde kroppsfett og plassering av plasteret kan ha store effekter. De forskjellige leveringssystemene som brukes av forskjellige produsenter vil også påvirke individuelle absorpsjonshastigheter. Under normale omstendigheter vil plasteret oppnå full effekt innen 12 til 24 timer; derfor foreskrives fentanylplaster ofte med et hurtigvirkende opioid (som morfin eller oksykodon ) for å håndtere gjennombruddssmerter. Det er uklart om fentanyl gir langvarig smertelindring til personer med nevropatiske smerter .

Gjennombruddssmerter

Sublingual fentanyl løses raskt opp og absorberes gjennom den sublinguale slimhinnen for å gi rask smertestilling . Fentanyl er en svært lipofil forbindelse, som absorberes godt sublingualt og generelt godt tolerert. Slike former er spesielt nyttige for gjennombruddsepisoder med kreftsmerte, som ofte oppstår raskt, kortvarig og alvorlig i intensitet.

Palliativ omsorg

Et fentanyl depotplaster med en frigjøringshastighet på 12 mikrogram per time, på en persons arm

I palliativ behandling har transdermale fentanylplaster en definitiv, men begrenset rolle for:

• personer som allerede har stabilisert seg på andre opioider som har vedvarende svelgeproblemer og ikke kan tolerere andre parenterale veier som subkutan administrering.
• personer med moderat til alvorlig nyresvikt .
• plagsomme bivirkninger av oral morfin, hydromorfon eller oksykodon .

Ved bruk av depotplaster må pasienter være forsiktige med å minimere eller unngå eksterne varmekilder (direkte sollys, varmeputer, etc.), som kan utløse frigjøring av for mye medisin og forårsake potensielt dødelige komplikasjoner.

Kampmedisin

USAF Pararescue -kampmedisinere i Afghanistan brukte fentanylpastiller i form av slikkepinner på kampskader fra IED - eksplosjoner og andre traumer. Pinnen teipes til en finger og sugetabletten settes i kinnet til personen. Når nok fentanyl har blitt absorbert, lar den (sederte) personen vanligvis slikket falle fra munnen, noe som indikerer tilstrekkelig smertestillende effekt og noe reduserer sannsynligheten for overdosering og tilhørende risiko.

Dyspné

Fentanyl kan også brukes til pasienter hvor morfin ikke tolereres, eller hvis pust er motstandsdyktig mot morfin. Fentanyl er spesielt nyttig for samtidig behandling i palliativ behandling der smerte og kortpustethet er alvorlig og må behandles med høystyrke opioider.

Annen

Noen administreringsveier som nesespray og inhalatorer resulterer generelt i en raskere inntreden av høye blodnivåer, noe som kan gi mer umiddelbar analgesi, men også mer alvorlige bivirkninger, spesielt ved overdosering. De mye høyere kostnadene for noen av disse apparatene er kanskje ikke rettferdiggjort av marginal fordel sammenlignet med bukkale eller orale alternativer. Intranasal fentanyl ser ut til å være like effektiv som IV-morfin og overlegen intramuskulær morfin for behandling av akutte sykehussmerter.

Et fentanyl pasientkontrollert transdermalt system (PCTS) er under utvikling, som tar sikte på å tillate pasienter å kontrollere administrering av fentanyl gjennom huden for å behandle postoperativ smerte.

Bivirkninger

USAs årlige overdosedødsfall, og noen av stoffene involvert. Blant de mer enn 70 200 dødsfallene som ble anslått i 2017, skjedde den skarpeste økningen blant dødsfall relatert til fentanyl og fentanylanaloger (andre syntetiske opioider ) med over 28 400 overdosedødsfall.

Årlige dødsfall i USA som involverer andre syntetiske opioider , hovedsakelig fentanyl.

Fentanyls vanligste bivirkninger, som påvirker mer enn 10 % av mennesker, inkluderer kvalme, oppkast, forstoppelse, munntørrhet, somnolens , forvirring og asteni (svakhet). Sjeldnere, hos 3–10 % av mennesker, kan fentanyl forårsake magesmerter, hodepine, tretthet, anoreksi og vekttap, svimmelhet, nervøsitet, angst, depresjon, influensalignende symptomer, dyspepsi (fordøyelsesbesvær), kortpustethet , hypoventilasjon , apné og urinretensjon. Fentanylbruk har også vært assosiert med afasi . Til tross for at det er et mer potent smertestillende middel, har fentanyl en tendens til å indusere mindre kvalme, samt mindre histamin -mediert kløe, enn morfin.

Virkningsvarigheten til fentanyl har noen ganger blitt undervurdert, noe som fører til skade i medisinsk sammenheng. I 2006 begynte US Food and Drug Administration (FDA) å undersøke flere luftveisdødsfall, men leger i Storbritannia ble ikke advart om risikoen med fentanyl før i september 2008. FDA rapporterte i april 2012 at tolv små barn var døde og tolv flere ble alvorlig syke av separate utilsiktede eksponeringer for fentanylhudplaster.

Fentanyl har en terapeutisk indeks på 270.

Respirasjonsdepresjon

Den farligste bivirkningen av fentanyl er respirasjonsdepresjon, det vil si redusert følsomhet for karbondioksid som fører til redusert pustehastighet, noe som kan forårsake anoksisk hjerneskade eller død. Denne risikoen reduseres når luftveiene er sikret med en endotrakealtube (som under anestesi). Denne risikoen er høyere i spesifikke grupper, som de med obstruktiv søvnapné.

Andre faktorer som øker risikoen for respirasjonsdepresjon er:

• Høye fentanyldoser
• Sove
• Eldre alder
• Samtidig bruk av CNS-dempende midler som benzodiazepiner, barbiturater, alkohol og inhalerte anestetika
• Hyperventilering
• Reduserte CO ₂ -nivåer i serumet
• Respiratorisk acidose
• Redusert fentanylklaring fra kroppen
• Redusert blodtilførsel til leveren
• Nyreinsuffisiens

Fentanylpreparater med forsinket frigivelse, som plastre, kan også gi uventet forsinket respirasjonsdepresjon . Den nøyaktige årsaken til plutselig respirasjonsdepresjon er uklar, men det er flere hypoteser:

• Metning av kroppsfettrommet hos personer med raskt og dyptgående tap av kroppsfett (personer med kreft, hjerte- eller infeksjonsindusert kakeksi kan miste 80 % av kroppsfettet).
• Tidlig karbondioksidretensjon som forårsaker kutan vasodilatasjon (frigjør mer fentanyl), sammen med acidose, som reduserer proteinbindingen av fentanyl, og frigjør enda mer fentanyl.
• Redusert sedasjon, mister et nyttig tidlig advarselstegn på opioidtoksisitet og resulterer i nivåer nærmere respirasjonsdempende nivåer.

En annen relatert komplikasjon av fentanyloverdoser inkluderer det såkalte trebrystsyndromet , som raskt induserer fullstendig respirasjonssvikt ved å lamme brystmusklene, forklart mer detaljert i avsnittet om muskelstivhet nedenfor.

Hjerte og blodårer

• Bradykardi: Fentanyl reduserer hjertefrekvensen ved å øke vagusnervetonen i hjernestammen, noe som øker den parasympatiske driften.
• Vasodilatasjon: Den vasodilaterer også arterielle og venøse blodkar gjennom en sentral mekanisme, ved først og fremst å bremse vasomotoriske sentre i hjernestammen. I mindre grad gjør den dette ved å direkte påvirke blodårene. Dette er mye mer dyptgripende hos pasienter som har en allerede økt sympatisk drift, som pasienter som har høyt blodtrykk eller kongestiv hjertesvikt. Det påvirker ikke hjertets kontraktilitet når vanlige doser administreres.

Muskelstivhet

Hvis høye boluser av fentanyl administreres raskt, kan muskelstivhet i stemmebåndene gjøre posemaskeventilasjon svært vanskelig. Den nøyaktige mekanismen for denne effekten er ukjent, men den kan forebygges og behandles med nevromuskulære blokkere.

Wooden chest syndrom

En fremtredende idiosynkratisk bivirkning av fentanyl inkluderer også en plutselig innsettende stivhet av magemusklene og mellomgulvet, som induserer respirasjonssvikt; dette ses ved høye doser og er kjent som trekistesyndrom . Syndromet antas å være hovedårsaken til dødsfall som følge av overdoser av fentanyl.

Wooden chest syndrom reverseres av nalokson og antas å være forårsaket av frigjøring av noradrenalin , som aktiverer α-adrenerge reseptorer og også muligens via en aktivering av kolinerge reseptorer .

Wooden chest syndrome er unikt for de kraftigste opioidene - som i dag omfatter fentanyl og dets analoger - mens andre mindre kraftige opioider som heroin produserer mild stivhet i åndedrettsmusklene i mye mindre grad.

Overdose

Fentanyl utgjør en eksepsjonelt høy overdoserisiko hos mennesker, på grunn av en ekstremt uforutsigbar dødelig dose når det blandes med andre legemidler. I sin rene form er overdoser bare moderat uforutsigbare, og de fleste overdosedødsfall forekommer ved serumkonsentrasjoner på mellom 150 og 250 ng/ml. Men når det blandes med andre legemidler, kan overdoser oppstå med så lite som 0,1 ng/ml. Over 85 % av overdosene involverte minst ett annet legemiddel, og det var ingen klar sammenheng som viste på hvilket nivå blandingene var dødelige. Doseringene av dødelige blandinger varierte med over tre størrelser i noen tilfeller. Denne ekstremt uforutsigbare volatiliteten med andre rusmidler gjør det spesielt vanskelig å unngå dødsulykker.

Naloxon kan helt eller delvis reversere en opioidoverdose. I juli 2014 ga Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) i Storbritannia ut en advarsel om potensialet for livstruende skade ved utilsiktet eksponering for transdermale fentanylplastre, spesielt hos barn, og rådet til at de skulle brettes, med selvklebende siden inn, før den kastes. Plastrene bør holdes unna barn, som er mest utsatt for overdosering av fentanyl. I USA forårsaket fentanyl og fentanylanaloger over 29 000 dødsfall i 2017, en stor økning i løpet av de fire foregående årene.

En pakke med 30 pastiller, 600  mcg fentanyl, hver

De fleste av de siste økningene i fentanyldødsfall involverer ikke reseptbelagte fentanyl, men er relatert til ulovlig laget fentanyl som blandes med eller selges som heroin. Dødsfall fra overdose av fentanyl fortsetter å være et folkehelseproblem av nasjonal bekymring i Canada siden september 2015. I 2016 var dødsfall fra overdoser av fentanyl i provinsen British Columbia i gjennomsnitt to personer per dag. I 2017 steg dødsraten over 100 % med 368 overdoserelaterte dødsfall i British Columbia mellom januar og april 2017.

Fentanyl har begynt å gjøre sin vei inn i heroin så vel som illegalt produserte opioider og benzodiazepiner. Fentanylforurensning i kokain, metamfetamin, ketamin, MDMA og andre rusmidler er vanlig. Et kilo heroin blandet med fentanyl kan selges for mer enn 100 000 dollar, men selve fentanylen kan produseres langt billigere, for rundt 6 000 dollar per kilo. Fentanyl ble ofte produsert i Kina og eksportert ulovlig til USA. Det britiske markedet for ulovlige stoffer er ikke lenger avhengig av Kina, ettersom innenlandsk fentanylproduksjon erstatter import.

Fra og med 2018 var fentanyl det mest oppførte opioidet i overdosedødsfall, over heroin. Fra 2013 til 2016 økte overdosedødsfall med fentanyl med 113 % per år. I 2021 bemerket Canadas Public Health Agency at 87 % av tilsynelatende dødsfall ved tilsynelatende opioidtoksisitet involverte fentanyl.

Den intravenøse dosen som får 50 % av opioidnaive forsøkspersoner til å dø ( LD ₅₀ ) er "3 mg/kg hos rotter, 1 mg/kg hos katter, 14 mg/kg hos hunder og 0,03 mg/kg hos aper." LD ₅₀ hos mus er gitt som 6,9 mg/kg ved intravenøs administrering, 17,5 mg/kg intraperitonealt, 27,8 mg/kg ved oral administrering. LD ₅₀ hos mennesker er ukjent, men det er anslått at den dødelige dosen kan være så lav som 2 mg hos noen mennesker avhengig av kroppsstørrelse, toleranse og tidligere bruk.

I motsetning til det som er rapportert i enkelte medier, er det ekstremt usannsynlig at lokal (eller transdermal; via huden) og inhalativ eksponering for fentanyl forårsaker forgiftning eller overdose (bortsett fra i tilfeller av langvarig eksponering med svært store mengder fentanyl), og først respondere som ambulansepersonell og politifolk har minimal risiko for fentanylforgiftning ved utilsiktet kontakt med intakt hud. En artikkel fra 2020 fra Journal of Medical Toxicology uttalte at "det vitenskapelige samfunnet er enige om at sykdom fra utilsiktede eksponeringer er ekstremt usannsynlig, fordi opioider ikke absorberes effektivt gjennom huden og sannsynligvis ikke vil bli fraktet i luften." Frykt for hudeksponering for fentanyl kan faktisk hemme en effektiv overdoserespons og "foreviger fellesskapsomfattende stigma mot mennesker som bruker rusmidler ved unøyaktig å fremstille dem som giftige og farlige å være rundt."

Forebygging

Mange folkehelsetiltak er startet for å forhindre misbruk og overdosering av fentanyl. Et av initiativene som er startet for å forhindre overdosering av fentanyl er fra CDC [1]. Innsatsen har blitt kategorisert som et Health Alert Network Advisory signalisert til et mangfold av fagpersoner innen helsefeltet. Rådgivningen forklarer fire viktige handlingspunkter. Disse punktene inkluderer (a) det lokale behovet for å utvide distribusjonen og bruken av nalokson og forebygging av overdoser, (b) utvide bevisstheten, tilgangen og tilgjengeligheten til behandling for rusforstyrrelser, (c) intervenere tidlig med individer med høyest risiko for overdose, og (d) forbedre deteksjon av overdoseutbrudd for å lette mer effektiv respons.

Et annet initiativ er en sosial mediekampanje fra USAs Drug Enforcement Administration (DEA) kalt «One Pill Can Kill». Målet med denne kampanjen for sosiale medier var å spre bevisstheten om utbredelsen av forfalskede piller som selges i Amerika som fører til den store overdoseepidemien i Amerika. Denne kampanjen viser også forskjellen mellom falske piller og ekte piller. Denne kampanjen tilbyr også ressurser for hjelp med rusavhengighet og rehabilitering.

I New Jersey ble det startet et annet initiativ kalt "The Partnership for a Drug-Free New Jersey" (PDFNJ) ble opprettet for å informere folket i New Jersey om skaden ved å ta medisiner og hvor de skal kaste utløpte eller unødvendige reseptbelagte medisiner. Noen av programmets kampanjer fokuserer også på barn og å lære barn hvordan de skal håndtere påvirkningen og gruppepresset til disse stoffene.

Rehab alternativer og ressurser

Opioidrehabilitering er vanlig i Amerika, og det er mange forskjellige fasiliteter og ressurser som en person kan kontakte hvis de trenger hjelp eller hvis noen de kjenner trenger hjelp med en opioidavhengighet. En av disse ressursene som en person kan henvende seg til er nettstedet til American Addiction Centers. Denne nettsiden har mange forskjellige ressurser som en hjelpelinje der en person kan diskutere behandlingsalternativer for enten seg selv eller noen andre. Denne nettsiden viser også plasseringene til fasilitetene som American Addiction Centers har over hele landet. De har fasiliteter i Texas, California, Nevada, Florida, Rhode Island, Massachusetts, Mississippi og New Jersey. Denne nettsiden tilbyr også ulike behandlings- og rehabiliteringsalternativer, inkludert medisinavgifting, døgnbehandling, poliklinisk behandling osv. Denne nettsiden viser også hvilke typer medisiner som kan brukes til å hjelpe med rehabiliteringsprosessen.

En annen ressurs som kan brukes er Hazelden Betty Ford Foundation, som er landets største ideelle behandlingsleverandører. De har lokasjoner i California, Minnesota, Oregon, Illinois, New York, Florida, Massachusetts, Colorado og Washington. Dette grunnlaget gir ressurser på mange forskjellige typer avhengighet, inkludert opioider. De gir også informasjon om tegn på avhengighet, og hvordan man kan ha en intervensjon for den som er berørt av avhengigheten.

Farmakologi

Klassifisering

Fentanyl er et syntetisk opioid i fenylpiperidinfamilien , som inkluderer sufentanil , alfentanil , remifentanil og karfentanil .

Struktur-aktivitet

Strukturene til opioider deler mange likheter. Mens opioider som kodein, hydrokodon , oksykodon og hydromorfon syntetiseres ved enkle modifikasjoner av morfin, syntetiseres fentanyl og dets slektninger ved modifikasjoner av meperidin . Meperidin er et helsyntetisk opioid, og andre medlemmer av fenylpiperidinfamilien som alfentanil og sufentanil er komplekse versjoner av denne strukturen.

Som andre opioider er fentanyl en svak base som er svært lipidløselig, proteinbundet og protonert ved fysiologisk pH. Alle disse faktorene lar den raskt krysse cellulære membraner, noe som bidrar til dens raske effekt i kroppen og sentralnervesystemet.

Virkningsmekanismen

Fentanyl, som andre opioider, virker på opioidreseptorer. Disse reseptorene er G-proteinkoblede reseptorer , som inneholder syv transmembrandeler, intracellulære løkker, ekstracellulære løkker, intracellulær C-terminal og ekstracellulær N-terminal. Den ekstracellulære N-terminalen er viktig for å differensiere forskjellige typer bindingssubstrater. Når fentanyl binder seg, fører nedstrøms signalering til de hemmende effektene, som redusert cAMP -produksjon, redusert kalsiumiontilstrømning og økt kaliumutstrømning. Dette hemmer de stigende banene i sentralnervesystemet for å øke smerteterskelen ved å endre oppfatningen av smerte; dette formidles av redusert spredning av nociseptive signaler, noe som resulterer i smertestillende effekter.

Som en μ-reseptoragonist binder fentanyl seg 50 til 100 ganger sterkere enn morfin. Det kan også binde seg til delta- og kappa-opioidreseptorene, men med lavere affinitet. Den har høy lipidløselighet, slik at den lettere kan trenge inn i sentralnervesystemet . Den demper "andre smerte" med primære effekter på sakteledende, umyelinerte C-fibre og er mindre effektiv på nevropatisk smerte og "første smerte"-signaler gjennom små, myeliniserte A-fibre.

Fentanyl kan gi følgende kliniske effekter sterkt, gjennom μ-reseptoragonisme.

• Supraspinal analgesi (μ ₁ )
• Respirasjonsdepresjon (μ ₂ )
• Fysisk avhengighet
• Muskelstivhet

Det produserer sedasjon og spinal analgesi gjennom Κ-reseptoragonisme.

Terapeutiske effekter

• Smertelindring: Primært gir fentanyl lindring av smerte ved å virke på μ-reseptorene i hjernen og ryggraden.
• Sedasjon: Fentanyl gir søvn og døsighet, ettersom dosen økes, og kan produsere δ-bølgene som ofte sees i naturlig søvn på elektroencefalogram.
• Undertrykkelse av hosterefleksen: Fentanyl kan redusere kampen mot en endotrakeal tube og overdreven hoste ved å redusere hosterefleksen, og blir nyttig når man intuberer personer som er våkne og har kompromitterte luftveier. Etter å ha fått en bolusdose med fentanyl kan folk også oppleve paradoksal hoste, som er et fenomen som ikke er godt forstått.

Påvisning i biologiske væsker

Fentanyl kan måles i blod eller urin for å overvåke for misbruk, bekrefte en forgiftningsdiagnose eller hjelpe til med en medisinsk dødsundersøkelse. Kommersielt tilgjengelige immunanalyser brukes ofte som innledende screeningtester, men kromatografiske teknikker brukes vanligvis for bekreftelse og kvantifisering. Marquis Color-testen kan også brukes til å oppdage tilstedeværelsen av fentanyl. Ved å bruke formaldehyd og svovelsyre vil løsningen bli lilla når den introduseres til opiummedisiner. Blod- eller plasmakonsentrasjoner av fentanyl forventes å være i området 0,3–3,0 μg/L hos personer som bruker medisinen terapeutisk, 1–10 μg/L hos berusede personer og 3–300 μg/L hos ofre for akutt overdosering. Papirspray-massespektrometri (PS-MS) kan være nyttig for innledende testing av prøver.

Historie

Fentanyl ble først syntetisert i Belgia av Paul Janssen under etiketten til hans relativt nyopprettede Janssen Pharmaceutica i 1959. Det ble utviklet ved å screene kjemikalier som ligner på petidin (meperidin) for opioidaktivitet. Den utbredte bruken av fentanyl utløste produksjonen av fentanylsitrat (saltet dannet ved å kombinere fentanyl og sitronsyre i et støkiometrisk forhold på 1:1 ). Fentanylcitrat gikk inn i medisinsk bruk som generell anestesi i 1968, produsert av McNeil Laboratories under handelsnavnet Sublimaze.

På midten av 1990-tallet utviklet og introduserte Janssen Pharmaceutica i kliniske studier Duragesic-plasteret, som er en formulering av en inert alkoholgel infundert med utvalgte fentanyldoser, som brukes for å gi konstant administrering av opioidet over en periode på 48 til 72. timer. Etter et sett med vellykkede kliniske studier ble Duragesic fentanylplaster introdusert i medisinsk praksis.

Etter plasteret ble en slikkepinne med smak av fentanylcitrat blandet med inerte fyllstoffer introdusert i 1998 under merkenavnet Actiq, og ble den første hurtigvirkende formasjonen av fentanyl for bruk med kroniske gjennombruddssmerter.

I 2009 godkjente US Food and Drug Administration Onsolis (fentanyl bukkal oppløselig film), et fentanyllegemiddel i en ny doseringsform for kreftsmertebehandling hos opioidtolerante personer. Den bruker en medisinleveringsteknologi kalt BEMA (BioErodible MucoAdhesive), en liten oppløselig polymerfilm som inneholder forskjellige fentanyldoser påført den indre slimhinnen i kinnet .

Fentanyl har en amerikansk DEA ACSCN på 9801 og en årlig samlet produksjonskvote for 2013 på 2 108,75 kg, uendret fra året før.

Samfunn og kultur

Lovlig status

I Storbritannia er fentanyl klassifisert som et kontrollert klasse A-legemiddel under Misuse of Drugs Act 1971 .

I Nederland er fentanyl et liste I-stoff i opiumloven .

I USA er fentanyl et Schedule II-kontrollert stoff i henhold til Controlled Substance Act . Distributører av Abstral er pålagt å implementere et FDA-godkjent program for risikoevaluering og reduksjonsstrategi (REMS). For å dempe misbruk har mange helseforsikringsselskaper begynt å kreve forhåndssertifisering og/eller kvantitetsgrenser for Actiq-resepter.

I Canada betraktes fentanyl som et stoff med plan I som er oppført i Canadas lov om kontrollerte stoffer og stoffer .

Estland er kjent for å ha vært hjemsted for verdens lengste dokumenterte fentanylepidemi, spesielt etter Taliban - forbudet mot dyrking av opiumsvalmue i Afghanistan.

En rapport fra 2018 av The Guardian indikerte at mange store narkotikaleverandører på det mørke nettet frivillig har forbudt handel med fentanyl.

Fritidsbruk

Ulovlig bruk av farmasøytisk fentanyl og dets analoger dukket først opp på midten av 1970-tallet i det medisinske miljøet og fortsetter i dag. Mer enn 12 forskjellige analoger av fentanyl, alle ikke-godkjente og hemmelig produsert, har blitt identifisert i den amerikanske narkotikatrafikken. I februar 2018 indikerte US Drug Enforcement Administration at ulovlige fentanylanaloger ikke har noen medisinsk gyldig bruk, og brukte derfor en "Schedule I"-klassifisering på dem.

Fentanylanaloger kan være hundrevis av ganger sterkere enn heroin. Fentanyl brukes oralt, røkt, snøftet eller injisert. Fentanyl selges noen ganger som heroin eller oksykodon , noen ganger fører til overdoser. Mange fentanyloverdoser klassifiseres i utgangspunktet som heroinoverdoser. Rekreasjonsbruk er ikke spesielt utbredt i EU bortsett fra Tallinn, Estland, hvor det i stor grad har erstattet heroin. Estland har den høyeste frekvensen av 3-metylfentanyl- overdosedødsfall i EU, på grunn av den høye frekvensen av rekreasjonsbruk.

Fentanyl selges noen ganger på det svarte markedet i form av transdermale fentanylplaster som Duragesic , avledet fra legitime medisinske forsyninger. Gelen fra innsiden av lappene blir noen ganger inntatt eller injisert.

En annen form for fentanyl som har dukket opp på gatene er Actiq-lollipop-formuleringen. Apotekets utsalgspris varierer fra USD 15 til USD 50 per enhet basert på styrken på sugetabletten, og svartebørskostnadene varierer fra USD 5 til USD 25, avhengig av dosen. Generaladvokatene i Connecticut og Pennsylvania har igangsatt undersøkelser av avledning fra det legitime farmasøytiske markedet, inkludert Cephalons "salg og reklamepraksis for Provigil, Actiq og Gabitril."

Ikke-medisinsk bruk av fentanyl av personer uten opioidtoleranse kan være svært farlig og har resultert i mange dødsfall. Selv de med opiattoleranse har høy risiko for overdoser. Som alle opioider, kan effekten av fentanyl reverseres med nalokson eller andre opiatantagonister. Naloxone er i økende grad tilgjengelig for publikum. Langtidsvirkende eller langtidsvirkende opioider kan kreve gjentatt dosering. Ulovlig syntetisert fentanylpulver har også dukket opp på det amerikanske markedet. På grunn av den ekstremt høye styrken til rent fentanylpulver er det svært vanskelig å fortynne riktig, og ofte kan den resulterende blandingen være altfor sterk og derfor svært farlig.

Noen heroinhandlere blander fentanylpulver med heroin for å øke styrken eller kompensere for lavkvalitets heroin. I 2006 forårsaket ulovlig produsert, ikke-farmasøytisk fentanyl ofte blandet med kokain eller heroin et utbrudd av overdosedødsfall i USA og Canada , sterkt konsentrert i byene Dayton, Ohio ; Chicago ; Detroit ; og Philadelphia .

Håndhevelse

Fentanylpulver (23 % fentanyl) beslaglagt av en lensmann

Flere store mengder ulovlig produsert fentanyl har blitt beslaglagt av amerikanske rettshåndhevelsesbyråer. I november 2016 avdekket DEA en operasjon for å lage forfalsket oksykodon og Xanax fra et hjem i Cottonwood Heights, Utah . De fant rundt 70 000 piller i utseendet til oksykodon og mer enn 25 000 i utseendet til Xanax. DEA rapporterte at millioner av piller kunne ha blitt distribuert fra dette stedet i løpet av tiden. Tiltalte eide en tablettpresse og bestilte fentanyl i pulverform fra Kina. Et beslag av en rekordmengde fentanyl skjedde 2. februar 2019 av US Customs and Border Protection i Nogales, Arizona . De 254 pundene (115 kg) med fentanyl, som ble estimert til å være verdt 3,5 millioner dollar, ble gjemt i et rom under et falskt gulv på en lastebil som fraktet agurker. "China White"-formen for fentanyl refererer til en hvilken som helst av en rekke hemmelig produserte analoger, spesielt α-metylfentanyl (AMF). En publikasjon av det amerikanske justisdepartementet lister opp "China White" som et synonym for en rekke fentanylanaloger, inkludert 3-methylfentanyl og α-methylfentanyl, som i dag er klassifisert som Schedule I-medisiner i USA. En del av motivasjonen for AMF er at til tross for de ekstra vanskelighetene fra et syntetisk synspunkt, er det resulterende stoffet mer motstandsdyktig mot metabolsk nedbrytning. Dette resulterer i et medikament med økt varighet.

I juni 2013 utstedte United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) et helseråd til akuttmottak som varslet om 14 overdosedødsfall blant intravenøse narkotikabrukere på Rhode Island assosiert med acetylfentanyl , en syntetisk opioidanalog av fentanyl som aldri har blitt lisensiert til medisinsk bruk. I en egen studie utført av CDC involverte 82 % av dødsfallene ved overdosering av fentanyl ulovlig produsert fentanyl, mens bare 4 % ble mistenkt for å stamme fra resept.

Fra og med 2015 har Canada sett en rekke overdoser av fentanyl. Myndighetene mistenkte at stoffet ble importert fra Asia til vestkysten av organiserte kriminelle grupper i pulverform og presset til pseudo-OxyContin-tabletter. Spor av stoffet er også funnet i andre rusmidler, inkludert kokain, MDMA og heroin. Stoffet har vært involvert i flere dødsfall fra hjemløse til unge profesjonelle, inkludert flere tenåringer og unge foreldre. På grunn av de økende dødsfallene over hele landet, spesielt i British Columbia hvor 1716 dødsfall ble rapportert i 2020 og 1782 fra januar til oktober 2021, har Health Canada et rush på en gjennomgang av reseptbelagte status for nalokson i et forsøk på å bekjempe overdoser av stoffet. I 2018 rapporterte Global News påstander om at diplomatiske spenninger mellom Canada og Kina hindret samarbeid for å beslaglegge import, med Beijing som ble anklaget for passivitet.

Fentanyl har blitt oppdaget for salg på ulovlige markeder i Australia i 2017 og i New Zealand i 2018. Som svar ba New Zealand-eksperter om større tilgjengelighet av nalokson.

I 2020 konfiskerte det myanmarske militæret og politiet 990 liter metylfentanyl , samt forløpere for den ulovlige syntesen av stoffet. I følge FNs kontor for narkotika og kriminalitet har Shan-staten Myanmar blitt identifisert som en viktig kilde for fentanylderivater. I 2021 rapporterte byrået om et ytterligere fall i dyrking av opiumsvalmue i Burma, ettersom regionens syntetiske narkotikamarked fortsetter å utvide og diversifisere seg.

Minner

I februar 2004 tilbakekalte en ledende fentanylleverandør, Janssen Pharmaceutica Products, ett parti, og senere flere partier med fentanyl (merkenavn: Duragesic) på grunn av forseglingsbrudd som kan ha tillatt medisinen å lekke fra plasteret. En serie tilbakekallinger av klasse II ble igangsatt i mars 2004, og i februar 2008 tilbakekalte ALZA Corporation deres 25 µg/t Duragesic-plaster på grunn av bekymring for at små kutt i gelreservoaret kunne føre til utilsiktet eksponering av pasienter eller helsepersonell for fentanyl gel.

Merke navn

Merkenavn inkluderer Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda og andre.

Koste

I USA var tabletten på 800 mcg 6,75 ganger dyrere i 2020 enn sugetabletten.

Lagring og avhending

Fentanylplasteret er et av få medisiner som kan være spesielt skadelige, og i noen tilfeller dødelige, med bare én dose, hvis det misbrukes av et barn. Eksperter har anbefalt at alle ubrukte fentanylplaster oppbevares på et sikkert sted utenfor barns syn og rekkevidde, for eksempel et låst skap.

I British Columbia , Canada , hvor det er miljømessige bekymringer om toalettspyling eller søppeltømming, anbefaler farmasøyter at ubrukte plaster forsegles i en barnesikker beholder som deretter returneres til et apotek . I USA hvor plastre ikke alltid kan returneres gjennom et program for tilbaketaking av medisiner, anbefales flushing for fentanylplaster fordi det er den raskeste og sikreste måten å fjerne dem fra hjemmet for å forhindre at de svelges av barn, kjæledyr eller andre ikke. tenkt å bruke dem.

Bemerkelsesverdige dødsfall

• Slipknot- bassist Paul Gray døde 24. mai 2010 av en overdose morfin og fentanyl.
• Medisinske undersøkere konkluderte med at musikeren Prince døde 21. april 2016 av en utilsiktet overdose av fentanyl. Fentanyl var blant mange stoffer identifisert i forfalskede piller som ble gjenvunnet fra hjemmet hans, spesielt noen som ble feilmerket som Watson 385, en kombinasjon av hydrokodon og paracetamol .
• Forfatter og journalist Michelle McNamara døde 21. april 2016 av en utilsiktet overdose; Leger fastslo at fentanyl var en medvirkende faktor.
• Den kanadiske videospillkomponisten Saki Kaskas døde av en overdose av fentanyl 11. november 2016; han hadde kjempet mot heroinavhengighet i over et tiår.
• Den amerikanske rapperen Lil Peep døde av en utilsiktet overdose av fentanyl 15. november 2017.
• 19. januar 2018 sa rettsmedisineren for fylket Los Angeles at musikeren Tom Petty døde av en utilsiktet overdose av stoffet som et resultat av blanding av medisiner som inkluderte fentanyl, acetylfentanyl og despropionylfentanyl (blant andre). Han skal ha behandlet "mange alvorlige plager" som inkluderte en brukket hofte.
• I 2018 døde den amerikanske rapperen Mac Miller av en utilsiktet overdose av fentanyl, kokain og alkohol.
• 16. desember 2018 døde den amerikanske teknologigründeren Colin Kroll , grunnlegger av videodelingsappen Vine for sosiale medier og quizappen HQ Trivia , av en overdose fentanyl, heroin og kokain.
• 1. juli 2019 døde den amerikanske baseballspilleren Tyler Skaggs av lungeaspirasjon mens han var påvirket av fentanyl, oksykodon og alkohol.
• 1. januar 2020 døde den amerikanske rapperen, sangeren og låtskriveren Lexii Alijai av utilsiktet toksisitet som følge av kombinasjonen av alkohol og fentanyl.
• 20. august 2020 døde Justin Townes Earle av en utilsiktet overdose forårsaket av kokain blandet med fentanyl.
• 24. august 2020 døde Riley Gale, frontmann for Texas metalbandet Power Trip , som et resultat av de giftige effektene av fentanyl på en måte som ble dømt tilfeldig.

Statens bruk

I august 2018 ble Nebraska den første amerikanske staten som brukte fentanyl for å henrette en fange. Carey Dean Moore , på den tiden en av de lengst tjente dødsdømte i USA, ble henrettet ved Nebraska State Penitentiary . Moore fikk en dødelig injeksjon , administrert som en intravenøs serie på fire medikamenter som inkluderte fentanylsitrat, for å hemme pusten og gjøre personen bevisstløs. De andre medikamentene inkluderte diazepam som beroligende middel, cisatracuriumbesylat som muskelavslappende middel og kaliumklorid for å stoppe hjertet. Bruken av fentanyl i henrettelse skapte bekymring blant dødsstraffeksperter fordi det var en del av en tidligere uprøvd narkotikacocktail . Henrettelsen ble også protestert av talsmenn mot dødsstraff i fengselet under henrettelsen og senere ved hovedbygningen i Nebraska .

Russiske sikkerhetsstyrker fra Spetsnaz er mistenkt for å ha brukt en fentanylanalog, eller et derivat, for å uføre ​​mennesker raskt i gisselkrisen i Moskva i 2002. Beleiringen ble avsluttet, men noen gisler kan ha dødd av gassen etter at helsen deres ble hardt beskattet under dagenes lange beleiring. Den russiske helseministeren uttalte senere at gassen var basert på fentanyl, men det eksakte kjemiske middelet er ikke identifisert.

Veterinærbruk

Fentanyl i injiserbare formuleringer brukes ofte til analgesi og som en del av balansert sedasjon og generell anestesi hos smådyrpasienter. Dens styrke og korte virkningsvarighet gjør den spesielt nyttig hos kritisk syke pasienter. I tillegg har det en tendens til å forårsake mindre oppkast og oppstøt enn andre rene opiater (kodein, morfin) og syntetiske rene opioidagonister (oksykodon, hydromorfon) når det gis som en kontinuerlig postoperativ infusjon. Som med andre rene opioidagonister, kan fentanyl være assosiert med dysfori hos både hunder og katter.

Transdermal fentanyl har også blitt brukt i mange år hos hunder og katter for postoperativ analgesi. Dette gjøres vanligvis med off-label fentanylplaster produsert for mennesker med kroniske smerter. I 2012 har en høykonsentrert (50 mg/ml) transdermal oppløsning, handelsnavn Recuvyra , blitt kommersielt tilgjengelig kun for hunder. Det er FDA-godkjent for å gi fire dager med smertestillende etter en enkelt applikasjon før operasjon. Det er ikke godkjent for flere doser eller andre arter. Legemidlet er også godkjent i Europa.

Se også

• Liste over fentanylanaloger
• Purdue Pharma

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker

Hør denne artikkelen ( 24 minutter )

Denne lydfilen ble opprettet fra en revisjon av denne artikkelen datert 1. desember 2011 , og gjenspeiler ikke senere redigeringer. ( 2011-12-01 )

( Lydhjelp  · Flere muntlige artikler )

• Fentanyl . US National Library of Medicine (Rapport). Narkotikainformasjonsportal. National Institutes of Health.
• Fentanyl . US DEA-informasjon (Rapport). Arkivert fra originalen 19. oktober 2002.
• Fentanyl . Nasjonalt institutt for arbeidssikkerhet og helse (Rapport). Beredskapsdatabase. Senter for sykdomskontroll . 8. juli 2021.
• "Fentanyllandskap | PiHKAL · info" . isomerdesign.com .