FYN - FYN
Proto-onkogen tyrosin-proteinkinase Fyn (p59-FYN, Slk, Syn, MGC45350, Gene ID 2534) er et enzym som hos mennesker er kodet av FYN- genet .
Fyn er et 59 kDa medlem av Src-familien av kinaser som vanligvis er assosiert med T-celle og nevronal signalering under utvikling og normal cellefysiologi. Forstyrrelser i disse signalveiene har ofte implikasjoner i dannelsen av en rekke kreftformer. Per definisjon som et proto-onkogen, koder Fyn for proteiner som hjelper til med å regulere cellevekst. Endringer i DNA -sekvensen forvandler det til et onkogen som fører til dannelse av et annet protein med implikasjoner for normal celleregulering.
Fyn er medlem av proteintyrosinkinase- onkogenfamilien . Den koder for en membranassosiert tyrosinkinase som har vært implisert i kontrollen av cellevekst. Proteinet assosierer med p85-underenheten til fosfatidylinositol 3-kinase og interagerer med det fynbindende proteinet . Alternativt finnes spleisede transkriptvarianter som koder for forskjellige isoformer.
Historie
Fyn er medlem av Src-familien av kinaser (SFK), det første proto-onkogenet som ble identifisert. Oppdagelsen av Src-familien i 1976 førte til Nobelprisen i medisin i 1989 for JM Bishop og EM Varmus. Fyn ble først identifisert i 1986 som Syn eller Slk gjennom sonder avledet fra v-yes og v-fgr. Et vanlig trekk ved SFK er at de vanligvis oppreguleres i kreftformer. Fyn er funksjonelt forskjellig fra familiemedlemmene ved at det samhandler med FAK og paxillin (PXN) i reguleringen av cellemorfologi og motilitet.
Funksjon
Fyn er et protein som finnes i signalveien til integriner , som aktiverer ras . Fyn er en tyrosin-spesifikk fosfo-transferase som er medlem av Src-familien av ikke-reseptortyrosinkontroller . (Denne familien inkluderer også Abl, Src, fokal vedheftskinase og Janus kinase.) Fyn ligger nedstrøms flere celleoverflatereseptorer, vanligvis forbundet med nevronutvikling og T-cellesignalering. Når fyn aktiveres, forårsaker det nedstrøms aktivering av molekylære signaler som driver prosesser som er avgjørende for vekst og mobilitet av celler. Fyn er først og fremst lokalisert til den cytoplasmatiske brosjyren til plasmamembranen, hvor den fosforylerer tyrosinrester på viktige mål involvert i en rekke forskjellige signalveier. Tyrosinfosforylering av målproteiner av Fyn tjener til enten å regulere målproteinaktivitet, og/eller å generere et bindingssted på målproteinet som rekrutterer andre signalmolekyler. Fyn er også en svulstundertrykkende. Når denne normale biologien kompromitteres, blir den forandrede Fyn involvert i den neoplastiske transformasjonen av normale celler til kreftformer som følger veien fra pre-invasiv, til invasiv og til slutt metastase.
Roll i signalveier
En forståelse av fynens rolle i normal biologi er avgjørende for forståelsen av dens rolle i kreft, ettersom kreft er dysregulering av disse normale veiene. Å vite hvilke veier som involverer Fyn, vil gi sentral innsikt i utviklingen av potensielle farmakologiske midler for å dempe denne ukontrollerte signaliseringen.
Minst tre verktøy har vært nyttige for å skille et krav for Fyn -funksjon i et bestemt signalsystem:
- celler avledet fra Fyn-/- mus (så vel som celler avledet fra Fyn, Src , Yes , Fyn triple knockout mus (SYF));
- en kinase-inaktiv, dominerende negativ mutantform av Fyn (K299M);
- farmakologiske hemmere av Src -familiens kinaser, slik som PP2 ; Vær oppmerksom på at PP2 også hemmer andre tyrosinproteinkinaser som Abl , PDGFR og c-Kit .
Ved bruk av disse verktøyene er det vist et krav til Fyn for følgende signalveier: T- og B -cellereseptorsignalering, integrinmediert signalering, vekstfaktor- og cytokinreseptorsignalering , blodplateaktivering , ionekanalfunksjon , celleadhesjon , aksonveiledning , befruktning , inngang til mitose og differensiering av naturlige drepeceller, oligodendrocytter og keratinocytter . Fyn har også en viktig rolle å spille i TLR-mediert immunrespons fra T-celler.
Interaksjoner
FYN har vist seg å samhandle med:
- ADD2 ,
- BCAR1 ,
- C-Raf ,
- CBLC ,
- CD36 ,
- CD44 ,
- CDH1 ,
- CHRNA7 ,
- CTNND1 ,
- CBL ,
- CSF1R ,
- DLG4 ,
- Dystroglykan ,
- EPHA8 ,
- FYB ,
- FASLG ,
- GNB2L1 ,
- GRIN2A ,
- ITK ,
- Janus kinase 2 ,
- KHDRBS1 ,
- Lck ,
- LKB1 ,
- Nephrin ,
- PAG1 ,
- PIK3R2 ,
- PRKCQ ,
- PTK2B ,
- PTK2 ,
- PTPRT
- UNC119 ,
- RICS ,
- SH2D1A ,
- SKAP1 ,
- Syk ,
- TNK2 ,
- TRPC6 ,
- Tau -protein ,
- TrkB ,
- TYK2 ,
- TUBA3C ,
- VAR , og
- ZAP-70 ,
Roll i kreftbiologi
Src-familien av kinaser er ofte assosiert med sin rolle i "invasjon og tumorprogresjon, epitel-til-mesenkymal overgang, angiogenese og utvikling av metastase," alle kjennetegn på kreftprogresjon. Fyns normale funksjon i mobilvekst og spredning har potensial til å bli utnyttet i progresjon og metastase av kreftceller. Overuttrykk av Fyn har vist seg å drive morfologisk transformasjon i normale celler og øke "forankringsuavhengig vekst og fremtredende morfologiske endringer."
Fyn overuttrykk har blitt studert i forhold til følgende kreftformer: prostatakreft, glioblastom multiform, plateepitelkarsinom i hode og nakke, kreft i bukspyttkjertelen, kronisk melogen leukemi og melanom. Denne overuttrykk utløser en promotering av "anti-apoptotisk aktivitet av Akt" ved prostatakreft, noe som betyr at disse cellene har fått evnen til å unngå normale celledødsveier (et vanlig kjennetegn på kreft). I tillegg, i glioblastoma multiform, har Src og Fyn blitt funnet å være "effektorer av onkogen EGFR -signalering" som har ført til tumorinvasjon og kreftcelleoverlevelse.
Fyns normale rolle i cellemigrasjon og vedheft gjør det mulig å utnytte den normale cellebiologien til integrin og FAK for kreftvekst. Normal integrin er en celleoverflatereseptor som samhandler med den ekstracellulære matrisen for å sende signaler som påvirker celleform og motilitet. Normal FAK er en tyrosinkinase som blir rekruttert til fokale vedheftingssteder og spiller en nøkkelrolle i rettet cellebevegelse. Disse normale veiene planlegger en nøkkelrolle i "formidling av Fyn -overførte mobilhendelser som påvirker form og motilitet." En kompromissversjon av denne veien ville gjøre kreftceller i stand til å endre form og motilitet, og øke muligheten for avansert invasjon og metastase. Ytterligere veier under undersøkelse angående Fyns rolle i kreftprogresjon inkluderer: Rac og Rho -familien til GTPases, Ras, Erk og MAPK.
På grunn av dette har Fyn vært et vanlig mål for terapeutisk forskning mot kreft. Inhiberingen av Fyn (som andre SFK) resulterer i redusert cellevekst. Videre ble det funnet at "ekspresjon av kinase-dead-Fyn (KD-Fyn), en spesifikk konkurrent til endogen Fyn" reduserte størrelsen på primære svulster hos mus. Spesielt målrettet mot de unike identifiserende egenskapene til Fyn, så vel som å hemme FAK og PXN, har potensial til å skape en veldig effektiv molekylært målrettet kombinasjon av kreftbehandling. Fyn -hemmere blir også utforsket som potensielle behandlinger for Alzheimers sykdom.
Referanser
Videre lesning
- O'Sullivan E, Kinnon C, Brickell P (1999). "Wiskott-Aldrich syndrom protein, WASP". Int. J. Biochem. Cell Biol . 31 (3–4): 383–7. doi : 10.1016/S1357-2725 (98) 00118-6 . PMID 10224664 .
- Sasaoka T, Kobayashi M (2000). "Den funksjonelle betydningen av Shc i insulinsignalering som et substrat for insulinreseptoren" . Endokr. J . 47 (4): 373–81. doi : 10.1507/endocrj.47.373 . PMID 11075717 .
- Leavitt SA, SchOn A, Klein JC, Manjappara U, Chaiken IM, Freire E (2004). "Interaksjoner mellom HIV-1-proteiner gp120 og Nef med cellulære partnere definerer et nytt allosterisk paradigme". Curr. Protein Pept. Sci . 5 (1): 1–8. doi : 10.2174/1389203043486955 . PMID 14965316 .
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, Pedersen SF, Duch M (2004). "HIV/SIV -flukt fra immunovervåking: fokus på Nef". Curr. HIV Res . 2 (2): 141–51. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 .
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (2005). "Nef:" nødvendig og håndhevende faktor "i HIV -infeksjon". Curr. HIV Res . 3 (1): 87–94. doi : 10.2174/1570162052773013 . PMID 15638726 .
- Komfyr V, Verhasselt B (2006). "Modellering av tymiske HIV-1 Nef-effekter". Curr. HIV Res . 4 (1): 57–64. doi : 10.2174/157016206775197583 . PMID 16454711 .
