GPCR -oligomer - GPCR oligomer

Krystallografisk struktur av den humane κ-opioidreseptoren homo dimer ( 4djh ) innebygd i en tegneserie av et lipid dobbeltlag . Hver protomer er individuelt regnbuefarget ( N-terminal = blå, C-terminal = rød). Reseptoren er kompleks med liganden JDTic som er avbildet som en romfyllende modell (karbon = hvit, oksygen = rød, nitrogen = blå).

En GPCR-oligomer er et proteinkompleks som består av et lite antall ( ὀλίγοι oligoi "noen få", μέρος méros "del, stykke, komponent") av G-proteinkoblede reseptorer (GPCR). Den holdes sammen av kovalente bindinger eller av intermolekylære krefter . De underenhetene innenfor dette komplekset er kalt protomere , mens ikke-bundne reseptorer kalles monomerer. Reseptorhomomerer består av identiske protomerer, mens heteromerer består av forskjellige protomerer.

Reseptorhomodimerer - som består av to identiske GPCR - er de enkleste homomere GPCR -oligomerer. Reseptor heterodimerer - som består av to forskjellige GPCR - er de enkleste heteromere GPCR oligomerer.

Eksistensen av reseptor- oligomerer er et generelt fenomen, hvis oppdagelse har avløst den rådende paradigmatisk konseptet av funksjonen til reseptorene som vanlig monomerer, og har vidtrekkende konsekvenser for forståelsen av nevrobiologiske sykdommer, så vel som for utvikling av legemidler.

Oppdagelse

I lang tid ble det antatt at reseptorer overførte effektene utelukkende fra deres grunnleggende funksjonelle former - som monomerer. Den første ledetråden til eksistensen av GPCR-oligomerer går tilbake til 1975 da Robert Lefkowitz observerte at β-adrenoceptorer viser negativ bindende kooperativitet . På begynnelsen av 1980-tallet ble det antatt at reseptorer kunne danne større komplekser , den såkalte mosaikkformen, hvor to reseptorer kan samhandle direkte med hverandre. Massebestemmelse av β-adrenoceptorer (1982) og muskarine reseptorer (1983), støttet eksistensen av homodimer eller tetrameriske komplekser. I 1991 ble fenomenet reseptorkryssing observert mellom adenosin A 2A (A2A) og dopamin D 2 reseptor (DRD2), noe som tyder på dannelse av heteromerer. Selv om det opprinnelig ble antatt å være en reseptor- heterodimer , bestemte en anmeldelse fra 2015 at A2A-DRD2-heteromeren er en heterotetramer sammensatt av A2A- og DRD2-homodimerer (dvs. to adenosin A2A-reseptorer og to dopamin D2-reseptorer). Maggio og medarbeidere viste i 1993 evnen til den muskarine M 3- reseptoren og α2C-adrenoceptoren til å heterodimerisere. Det første direkte beviset på at GPCRs fungerte som oligomerer in vivo kom fra Overton og Blumer i 2000 ved fluorescensresonansenergioverførings ( FRET ) analyse av α-faktorreseptoren i gjær Saccharomyces cerevisiae . I 2005 ble det gitt ytterligere bevis på at reseptoroligomisering spiller en funksjonell rolle i en levende organisme med regulatorisk implikasjon. Krystallstrukturen til CXCR4 -dimeren ble publisert i 2010.

Konsekvenser av oligomerisering

GPCR oligomerer består av reseptor- dimerer , trimerer , tetramerer , og komplekser av høyere orden. Disse oligomerer er enheter med egenskaper som kan avvike fra monomerene på flere måter. Den funksjonelle karakteren til en reseptor er avhengig av dens tertiære eller kvaternære struktur. Innenfor de komplekse protomerer fungerer som allosteriske modulatorer av en annen. Dette får konsekvenser for:

  • tilførsel av celleoverflaten med reseptorer
  • ligandbindingen på korresponderende bindingssteder
  • den G-proteinkobling
  • den GPCR-medierte signaltransduksjonen
  • endre desensibiliseringsprofilen
  • tendensen til endocytose og internalisering
  • reseptorenes post-endocytotiske skjebne

Gjenkjenning

Det er forskjellige metoder for å oppdage og observere GPCR -oligomerer.

Se også

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker