Galantamin - Galantamine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Razadyne, Reminyl, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a699058 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
Etter munnen |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet | 80–100% |
| Proteinbinding | 18% |
| Metabolisme | Lever delvis CYP450 : CYP2D6 / 3A4 substrat |
| Eliminering halveringstid | 7 timer |
| Utskillelse | Nyre (95%, hvorav 32%uendret), fekal (5%) |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| PDB -ligand | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.118.289 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 17 H 21 N O 3 |
| Molar masse | 287,359 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 126,5 ° C (259,7 ° F) |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Galantamin (solgt under merkenavnet Razadyne og GalantaMind ™) brukes til behandling av kognitiv tilbakegang ved mild til moderat Alzheimers sykdom og forskjellige andre hukommelsessvikt . Det er en alkaloid som har blitt isolert fra løkene og blomstene til Galanthus nivalis (Common snowdrop), Galanthus caucasicus (Kaukasisk snøklokke ), Galanthus woronowii (Voronovs snøklokke) og noen andre medlemmer av familien Amaryllidaceae , som Narcissus ( påskelilje ) , Leucojum aestivum (snøfnugg) og Lycoris inkludert Lycoris radiata (rød edderkopplilje). Det kan også produseres syntetisk .
Studier av bruk i moderne medisin begynte i Sovjetunionen på 1950 -tallet. Galantamin ble isolert for første gang fra pærer av Galanthus nivalis (vanlig snøklokke) av den bulgarske kjemikeren D. Paskov og hans team i 1956. Den aktive ingrediensen ble ekstrahert, identifisert og studert, spesielt i forhold til acetylkolinesterase (AChE) -hemmende egenskaper. Den første industrielle prosessen ble utviklet i 1959. Det var imidlertid først på 1990-tallet da syntese i full skala ble oppskalert og optimalisert.
Siden alkaloidet ble isolert fra en botanisk kilde, hadde det bare et innhold på rundt 0,1%, noe som førte til at utbyttet også var ekstremt lavt - i enkeltsifrene.
Bruk i mytologi
I Homer 's Odyssey guden Hermes gir Odyssevs en urt med 'en svart rot, men milklike blomst' kalt 'moly', som Hermes krav vil gjøre Odyssevs immun mot trollkvinnen Circe ' s narkotika. Det antas at moly er snøklokken Galanthus nivalis , som er en kilde til galantamin. Beskrivelsene av moly gitt av den greske legen og urtelegen Dioscorides støtter molys identitet som Galanthus nivalis . Det har blitt foreslått at stoffene Circe brukte var et ekstrakt fra Datura stramonium (også kjent som jimsonweed), som forårsaker hukommelsestap og delirium . Dette vil gi et grunnlag for snødroppens bruk som en motgift, ettersom Datura stramonium er antikolinerge , mens galantamin er en acetylkolinesterasehemmer .
Medisinske bruksområder
| Bruker | |
|---|---|
| behandling av demens forårsaket av Alzheimers sykdom | |
| Hvem kan ta | |
| voksne som har mild til moderat Alzheimers sykdom som indikert av mini-mental tilstandsundersøkelse | |
| Forholdsregler | |
| |
| Andre muligheter | |
|
Galantamin er indisert for behandling av mild til moderat vaskulær demens og Alzheimers. I USA er det godkjent av Food and Drug Administration som trygt og effektivt for behandling av mild til moderat demens. Som med andre kolinesterasehemmere, er det ikke sikkert at galantamin er effektivt for behandling av mild kognitiv svekkelse.
FDA anser galantamin for å ha dobbel status som reseptbelagt legemiddel og som et OTC -kosttilskudd.
Alzheimers sykdom
Alzheimers sykdom er preget av nedsatt kolinerg funksjon. En hypotese er at denne svekkelsen bidrar til de kognitive underskuddene forårsaket av sykdommen. Denne hypotesen danner grunnlaget for bruk av galantamin som en kolinerge forsterker i behandlingen av Alzheimers. Galantamin hemmer acetylkolinesterase, et enzym som hydrolyserer acetylkolin. Som et resultat av acetylkolinesterasehemming, øker galantamin tilgjengeligheten av acetylkolin for synaptisk overføring. I tillegg binder galantamin seg til de allosteriske stedene for nikotinreseptorer , noe som forårsaker en konformasjonsendring. Denne allosteriske modulasjonen øker nikotinreseptorens respons på acetylkolin. Aktiveringen av presynaptiske nikotinreseptorer øker frigjøringen av acetylkolin, noe som ytterligere øker tilgjengeligheten av acetylkolin. Galantamins konkurransedyktige inhibering av acetylkolinesterase og allosterisk nikotinmodulering fungerer som en dobbel virkningsmekanisme.
For å redusere forekomsten av negative bivirkninger forbundet med galantamin, som kvalme og oppkast , kan en dose-eskaleringsplan brukes. Bruk av en dose-eskaleringsordning har blitt godt akseptert i land der galantamin brukes. En dose-eskaleringsplan for Alzheimers behandling innebærer en anbefalt startdose på 4 mg galantamintabletter gitt to ganger daglig (8 mg/dag). Etter minst 4 uker kan dosen økes til 8 mg gitt to ganger daglig (16 mg/dag). Etter minst 4 uker med 16 mg/dag, kan behandlingen økes til 12 mg gitt to ganger daglig (24 mg/dag). Doseøkninger er basert på vurderingen av klinisk nytte og toleranse for den forrige dosen. Hvis behandlingen avbrytes i mer enn tre dager, starter prosessen vanligvis på nytt med startdosering og eskalerer til gjeldende dose. Det er funnet at en dose mellom 16–24 mg/dag er den optimale dosen.
Tilgjengelige skjemaer
Produktet leveres i reseptbelagt form kun i tabletter to ganger om dagen, i kapsler med forlenget frigjøring en gang om dagen og i oral oppløsning.
Bivirkninger
Galantamins bivirkningsprofil var lik den for andre kolinesterasehemmere , med gastrointestinale symptomer som de mest bemerkelsesverdige og mest observerte. En studie rapporterer høyere andeler av pasienter behandlet med galantamin som opplever kvalme og oppkast i motsetning til placebogruppen. En annen studie ved bruk av en dose-eskaleringsbehandling har funnet ut at forekomst av kvalme vil falle til grunnlinjenivåer like etter hver økning i administrert dose. I praksis kan noen andre kolinesterasehemmere tolereres bedre; Imidlertid kan en forsiktig og gradvis titrering over mer enn tre måneder føre til tilsvarende langsiktig toleranse.
US Food and Drug Administration (FDA) og internasjonale helsemyndigheter har publisert et varsel om galantamin basert på data fra to studier under behandlingen for mild kognitiv svikt (MCI) ; høyere dødelighet ble sett hos legemiddelbehandlede pasienter. Imidlertid reduserte det dødeligheten hos Alzheimers pasienter. April 2006 godkjente FDA merkingsendringer for alle former for galantaminpreparater (flytende, vanlige tabletter og tabletter med forlenget frigivelse) som advarer om risiko for bradykardi (langsom hvilepuls), og noen ganger atrioventrikulær blokk, spesielt hos predisponerte personer. Samtidig synes risikoen for synkope (besvimelse) å være økt i forhold til placebo. "I randomiserte kontrollerte studier ble bradykardi rapportert oftere hos galantaminbehandlede pasienter enn hos placebobehandlede pasienter, men var sjelden alvorlig og førte sjelden til seponering av behandlingen." Disse bivirkningene har ikke blitt rapportert i studier av Alzheimers sykdom.
Farmakologi
Galantamins kjemiske struktur inneholder et tertiært amin. Ved en nøytral pH vil dette tertiære aminet ofte binde seg til et hydrogen, og vises mest som et ammoniumion.
Galantamin er en potent allosterisk forsterkende ligand av humane nikotiniske acetylkolinreseptorer (nAChRs) α 4 β 2 , α 3 β 4 og α 6 β 4 , og kylling / mus nAChRs α 7 / 5-HT 3 i visse områder av hjernen. Ved å binde seg til det allosteriske stedet for nAChR, skjer en konformasjonsendring som øker reseptorenes respons på acetylkolin. Denne moduleringen av de nikotiniske kolinerge reseptorene på kolinerge nevroner fører igjen til en økning i mengden acetylkolin som frigjøres. Nyere studier tyder imidlertid på at Galantamine ikke fungerer funksjonelt på humane nAChRs α 4 β 2 eller α 7 som en positiv allosterisk modulator.
Galantamin fungerer også som en svak konkurrerende og reversibel kolinesterasehemmer i alle områder av kroppen. Ved å hemme acetylkolinesterase, øker det konsentrasjonen og dermed virkningen av acetylkolin i visse deler av hjernen. Galantamins effekter på nAChR og komplementær acetylkolinesterasehemming utgjør en dobbel virkningsmekanisme. Det antas at denne handlingen kan lindre noen av symptomene på Alzheimers.
Galantamin i sin rene form er et hvitt pulver. Atomoppløsningen 3D-strukturen til komplekset av galantamin og dets mål, acetylkolinesterase, ble bestemt ved røntgenkrystallografi i 1999 (PDB-kode: 1DX6 ; se kompleks ). Det er ingen bevis for at galantamin endrer løpet av den underliggende demensprosessen.
Farmakokinetikk
Absorpsjonen av galantamin er rask og fullstendig og viser lineær farmakokinetikk. Det absorberes godt med absolutt oral biotilgjengelighet mellom 80 og 100%. Den har en terminal eliminasjonshalveringstid på syv timer. Høyeste effekt av å hemme acetylkolinesterase ble oppnådd omtrent en time etter en enkelt oral dose på 8 mg hos noen friske frivillige.
Samtidig administrering av mat forsinker graden av absorpsjon av galantamin, men påvirker ikke absorpsjonens omfang.
Plasmaproteinbinding av galantamin er omtrent 18%, noe som er relativt lavt.
Metabolisme
Omtrent 75% av en dose galantamin metaboliseres i leveren. In vitro -studier har vist at hepatisk CYP2D6 og CYP3A4 er involvert i galantaminmetabolismen. Innen 24 timer etter intravenøs eller oral administrering vil omtrent 20% av en dose galantamin skilles ut ureaget i urinen.
Hos mennesker finnes det flere metabolske veier for galantamin. Disse veiene fører til dannelsen av en rekke forskjellige metabolitter. En av metabolittene som kan oppstå kan dannes gjennom glukuronidering av galantamin. I tillegg kan galantamin gjennomgå oksidasjon eller demetylering ved nitrogenatomet, og danne to andre mulige metabolitter. Galantamin kan gjennomgå demetylering ved sitt oksygenatom og danne et mellomprodukt som deretter kan gjennomgå glukuronidering eller sulfatkonjugering. Til slutt kan galantamin oksideres og deretter reduseres før det endelig gjennomgår demetylering eller oksidasjon ved nitrogenatomet, eller demetylering og påfølgende glukuronidering ved oksygenatomet.
For Razadyne ER, formuleringen en gang om dagen, hadde CYP2D6- dårlige metaboliserere legemiddeleksponering som var omtrent 50% høyere enn for omfattende metaboliserere. Omtrent 7% av befolkningen har denne genetiske mutasjonen; Fordi legemidlet er individuelt titrert til tolerabilitet, er det imidlertid ikke nødvendig med noen spesifikk dosejustering for denne populasjonen.
Narkotikahandel
Siden galantamin metaboliseres av CYP2D6 og CYP3A4, vil inhibering av begge disse isoenzymer øke de kolinerge effektene av galantamin. Hemming av disse enzymene kan føre til bivirkninger. Det ble funnet at paroksetin , en hemmer av CYP2D6, økte biotilgjengeligheten til galantamin med 40%. CYP3A4 -hemmerne ketokonazol og erytromycin økte biotilgjengeligheten til galantamin med henholdsvis 30% og 12%.
Syntese
Galantamin er produsert av naturressurser, men har også mange industrielle synteser. Selskaper som Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire og Takeda Pharmaceutical Company har industrielle prosesser for syntetisering av Galantamine.
Forskning
Organofosfatforgiftning
Giftigheten til organofosfater skyldes først og fremst deres virkning som irreversible hemmere av acetylkolinesterase. Hemming av acetylkolinesterase forårsaker en økning i acetylkolin, ettersom enzymet ikke lenger er tilgjengelig for å katalysere nedbrytningen. I det perifere nervesystemet kan akkumulering av acetylkolin forårsake en overstimulering av muskarine reseptorer etterfulgt av en desensibilisering av nikotinreseptorer. Dette fører til alvorlige skjelettmuskelfascikulasjoner (ufrivillige sammentrekninger). Effektene på sentralnervesystemet inkluderer angst , rastløshet, forvirring , ataksi , skjelvinger , anfall , kardiorespiratorisk lammelse og koma . Som en reversibel acetylkolinesterasehemmer har galantamin potensial til å fungere som en effektiv organofosfatforgiftningsbehandling ved å forhindre irreversibel acetylkolinesterasehemming. I tillegg har galantamin antikonvulsive egenskaper som kan gjøre det enda mer ønskelig som motgift.
Forskning støttet delvis av den amerikanske hæren har ført til en amerikansk patentsøknad for bruk av galantamin og/eller dets derivater for behandling av organofosfatforgiftning . Indikasjonene for bruk av galantamin i patentsøknaden inkluderer forgiftning av nervemidler "inkludert, men ikke begrenset til, soman , sarin og VX , tabun og Novichok midler ". Galantamin ble studert i forskningen som ble sitert i patentsøknaden for bruk sammen med det velkjente nervemidlet motgift atropin . Ifølge forskerne oppstod en uventet synergistisk interaksjon mellom galantamin og atropin i en mengde på 6 mg/kg eller høyere. Å øke dosen av galantamin fra 5 til 8 mg/kg reduserte dosen av atropin som trengs for å beskytte forsøksdyr mot toksisitet av soman i doser 1,5 ganger dosen som vanligvis kreves for å drepe halve forsøksdyrene.
Autisme
Galantamin gitt i tillegg til risperidon til autistiske barn har vist seg å forbedre noen av symptomene på autisme som irritabilitet, sløvhet og sosial tilbaketrekning. I tillegg antas de kolinerge og nikotinreseptorene å spille en rolle i oppmerksomhetsprosesser. Noen studier har bemerket at kolinerge og nikotiniske behandlinger har forbedret oppmerksomheten hos autistiske barn. Som sådan antas det at galantamins dobbeltvirkende mekanisme kan ha en lignende effekt ved behandling av autistiske barn og ungdom.
Anestesi
Galantamin kan ha en begrenset bruk for å redusere bivirkningene av anestetika ketamin og diazepam . I en studie ble en kontrollgruppe av pasienter gitt ketamin og diazepam og ble bedøvet og operert. Eksperimentgruppen fikk ketamin , diazepam og nivalin (hvorav den aktive ingrediensen er galantamin). Graden av døsighet og desorientering av de to gruppene ble deretter vurdert 5, 10, 15, 30 og 60 minutter etter operasjonen. Gruppen som hadde tatt nivalin ble funnet å være mer våken 5, 10 og 15 minutter etter operasjonen.
Bevisst drømming
Selv om det ikke er godkjent av FDA, er det interesse for fritidsbruk av galantamin på grunn av dets påståtte evne til å fremkalle klare drømmer . En studie har gitt noen begrensede bevis for denne praksisen, selv om det er bemerkelsesverdig at forfatterne har økonomiske bånd til Lucidity Institute .
Se også
Referanser
Eksterne linker
- "Galantamin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.