Genetikk av Downs syndrom - Genetics of Down syndrome

Kromosom 21 fra Human Genome Program
Normal menneskelig Karyotype .

Downs syndrom er en kromosomavvik karakterisert ved tilstedeværelsen av en ekstra kopi av genetisk materiale på kromosom 21 , enten helt ( trisomi 21 ) eller delvis (for eksempel på grunn av translokasjoner ). Effektene av den ekstra kopien varierer veldig fra individ til individ, avhengig av omfanget av den ekstra kopien, genetisk bakgrunn, miljøfaktorer og tilfeldig sjanse. Downs syndrom kan forekomme i alle menneskelige populasjoner, og analoge effekter har blitt funnet hos andre arter, som sjimpanser og mus. I 2005 har forskere vært i stand til å lage transgene mus med det meste av menneskelig kromosom 21 (i tillegg til deres normale kromosomer).

En typisk menneskelig karyotype er vist her. Hvert kromosom har to eksemplarer. Nederst til høyre er det kromosomforskjeller mellom menn (XY) og kvinner (XX), som ikke angår oss. En typisk human karyotype er betegnet som 46, XX eller 46, XY, som indikerer 46 kromosomer med et XX-arrangement for kvinner og 46 kromosomer med et XY-arrangement for menn. For denne artikkelen vil vi bruke kvinner til karyotypebetegnelsen (46, XX).

Trisomi 21

Karyotype for trisomi Downs syndrom. Legg merke til de tre kopiene av kromosom 21.

Trisomi 21 (47, XY, + 21) er forårsaket av en meiotisk ikke- disjunksjon hendelse. En typisk kjønnsceller (enten egg eller sæd) har en kopi av hvert kromosom (totalt 23). Når det kombineres med en gamet fra den andre forelderen under unnfangelsen, har barnet 46 kromosomer. Imidlertid, med ikke-disjunksjon, produseres en kjønnsceller med en ekstra kopi av kromosom 21 (kjønnscellen har 24 kromosomer). Når det kombineres med en typisk gamete fra den andre forelderen, har barnet nå 47 kromosomer, med tre kopier av kromosom 21. Trisomi 21-karyotype-figuren viser kromosomarrangementet, med det fremtredende ekstra kromosom 21.

Trisomi 21 er årsaken til omtrent 95% av det observerte Downs syndrom, med 88% som kommer fra ikke-injeksjon i moderspillet og 8% som kommer fra ikke-injeksjon i farens gamete. Mitotisk nondisjunction etter unnfangelse vil føre til mosaikk, og blir diskutert senere.

Noen tilfeller er rapportert om personer med Downs syndrom som har barn med trisomi 21. I disse tilfellene (alle fra mødre) var eggstokkene trisomi 21, noe som førte til en sekundær ikke-oppløsning under gametogenese og en kjønnsceller med et ekstra kromosom 21. Slike Down-syndrom trisomier kan ikke skilles fra Downs syndrom trisomi skapt gjennom meiotisk ikke-disjunksjon.

Translokasjon

Balansert translokasjon med kromosomer 14 og 21q.
Translokasjon karyotype for Downs syndrom med 14/21 Robertsonian translokasjon. Legg merke til de tre kopiene av 21q (to kromosomer 21 og den lange armen av kromosom 21 smeltet sammen med den korte armen av et kromosom 14).

Det ekstra kromosom 21-materialet som forårsaker Downs syndrom kan skyldes en Robertsonian translokasjon . Den lange armen av kromosom 21 er festet til den lange armen til et annet kromosom, ofte kromosom 14 [46, XX, t (14; 21)] eller seg selv [kalt isokromosom , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] som sett i figuren for translasjonskaryotype.

Translokasjon Downs syndrom kan være de novo ; det vil si ikke arvet men forekommer på tidspunktet for individets unnfangelse, eller kan arves fra en forelder med en balansert translokasjon. Den balanserte translokasjonstallet viser en 14/21 translokasjon mellom de lange armene til kromosomene 14 og 21, der de andre kromosomene ikke er vist. Individet har to kopier av alt på kromosom 14, og to kopier av alt materialet på den lange armen av kromosom 21 (21q). Derivatkromosomet 21, som bare inneholder heterokromatin, går tapt; dermed har individet bare en kopi av materialet på den korte armen av kromosom 21 (21p), men dette ser ut til å ikke ha noen merkbar effekt. Individer med dette kromosomale arrangementet har 45 kromosomer og er fenotypisk normale. Under meiose forstyrrer det kromosomale arrangementet normal separasjon av kromosomer. Mulige gametiske arrangementer er (se translokasjon karyotype figur):

Avkom fra den ene forelderen med balansert translokasjon og den andre forelderen som har normale kromosomer.
1. omplassert 14/21 og normal 14;
2. normal 14 og normal 21;
3. omplassert 14/21 og normal 21;
4. bare normal 21;
5. bare normal 14;
6. bare omlagt 14/21.

Når den kombineres med en normal gamete fra den andre forelderen, er første, fjerde og femte dødelige, noe som fører til spontan abort . Den andre, kombinert med en normal gamete fra den andre forelderen, gir et typisk barn. Den tredje fører til en translokasjon Down syndrom barn. Den siste blir en translokasjonsbærer, som foreldrene.

Translokasjon Downs syndrom blir ofte referert til som familiært Downs syndrom . Det er årsaken til ca 4,5% av de observerte Down-syndromene. Det viser ikke effekten av mors alder, og er like sannsynlig å ha kommet fra fedre som mødre.

Mosaikk

Mosaic Down syndrom er når noen av cellene i kroppen er normale og noen celler har trisomi 21, et arrangement kalt mosaikk (46, XX / 47, XX, + 21). Dette kan skje på en av to måter:

Det er betydelig variasjon i fraksjonen av celler med trisomi 21, både som helhet og vev for vev. Dette er årsaken til 1–2% av de observerte Down-syndromene. Det er bevis for at mosaikk Downs syndrom i gjennomsnitt kan gi mindre utviklingsforsinkelse enn full trisomi 21.

Følgende diagram viser to mulige mekanismer som fører til mosaikk-trisomi 21. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Skjematisk oversikt over ikke-disjunksjon i mitose.

Kromosomer i diploid somatisk celle (2n). Ikke-adskillelsen fører til en dattercelle med et overtallig kromosom (2n + 1) og en annen celle som mangler et kromosom (2n-1).

Skjematisk anafaseforsinkelse i mitose.

Kromosomer i trisomi somatisk celle (2n + 1). En av dattercellene er trisomisk. Den andre datteren gjennomgår anafaseforsinkelse: det overtallige kromosomet har en forsinket bevegelse under anafase og klarer ikke å bli inkludert i kjernen. Denne mitotiske segregeringsfeilen gjenoppretter det normale kromosomkomplementet (2n).

Kopiering av en del av kromosom 21

Sjelden vil en region av kromosom 21 gjennomgå en dupliseringshendelse. Dette vil føre til ekstra kopier av noen, men ikke alle, genene på kromosom 21 (46, XX, dup (21q)). Hvis den dupliserte regionen har gener som er ansvarlige for Downs syndrom fysiske og mentale egenskaper, vil slike individer vise disse egenskapene. Denne årsaken er svært sjelden, og ingen renteoverslag er mulig.

Se også

Referanser