Genomisk påtrykk - Genomic imprinting

Genomisk preging er et epigenetisk fenomen som får gener til å uttrykkes på en opprinnelsesforelderspesifikk måte. Gener kan imidlertid også være delvis preget. Delvis påtrykk skjer når alleler fra begge foreldre uttrykkes annerledes enn fullstendig uttrykk og fullstendig undertrykkelse av en foreldres allel. Det er påvist former for genomisk påtrykk hos sopp, planter og dyr. Fra 2014 er det rundt 150 påtrykte gener kjent i musen og omtrent halvparten av det hos mennesker. I 2019 er det rapportert 260 påtrykte gener hos mus og 228 hos mennesker.

Genomisk påtrykk er en arvsprosess uavhengig av den klassiske mendelske arven . Det er en epigenetisk prosess som involverer DNA -metylering og histonmetylering uten å endre den genetiske sekvensen. Disse epigenetiske merkene er etablert ("påtrykt") i kimlinjen (sædceller eller eggceller) til foreldrene og opprettholdes gjennom mitotiske celledelinger i de somatiske cellene i en organisme.

Passende påtrykk av visse gener er viktig for normal utvikling. Menneskelige sykdommer som involverer genomisk avtrykk inkluderer Angelman syndrom , Prader - Willi syndrom og mannlig infertilitet .

Oversikt

I diploide organismer (som mennesker) har de somatiske cellene to kopier av genomet , en arvet fra faren og en fra moren. Hvert autosomalt gen representeres derfor av to kopier, eller alleler, med en kopi arvet fra hver forelder ved befruktning . Den uttrykte allelen er avhengig av foreldrenes opprinnelse. For eksempel er genet som koder for insulinlignende vekstfaktor 2 (IGF2/Igf2) bare uttrykt fra allelen som er arvet fra faren. Selv om påtrykk utgjør en liten andel av pattedyrgener, spiller de en viktig rolle i embryogenese, spesielt i dannelsen av viscerale strukturer og nervesystemet.

Begrepet "imprinting" ble først brukt for å beskrive hendelser i insektet Pseudococcus nipae . Hos Pseudococcids ( mealybugs ) ( Hemiptera , Coccoidea ) utvikler både hannen og hunnen seg fra et befruktet egg. Hos kvinner forblir alle kromosomer eukromatiske og funksjonelle. I embryoer som er bestemt til å bli hanner, blir ett haploid sett med kromosomer heterokromatisert etter den sjette spaltningsdelingen og forblir slik i de fleste vev; hanner er dermed funksjonelt haploide.

Inntrykte gener hos pattedyr

At påtrykk kan være et trekk ved pattedyrsutvikling ble foreslått i avlseksperimenter på mus som bærer gjensidige kromosomale translokasjoner . Kjernetransplantasjonseksperimenter i mus -zygoter på begynnelsen av 1980 -tallet bekreftet at normal utvikling krever bidrag fra både moder- og fadergenomet. De aller fleste musembryoer som stammer fra partenogenese (kalt partenogenoner, med to moder- eller egggener) og androgenese (kalt androgenoner, med to fader- eller sædgener) dør på eller før blastocyst/implantasjonstrinnet. I de sjeldne tilfellene de utvikler seg til etterimplantasjonsstadier, viser gynogenetiske embryoer bedre embryonal utvikling i forhold til utvikling av placenta, mens for androgenoner er det motsatte sant. Likevel har bare noen få blitt beskrevet for sistnevnte (i et papir fra 1984).

Det finnes ingen naturlig forekommende tilfeller av parthenogenese hos pattedyr på grunn av påtrykte gener. Imidlertid førte eksperimentell manipulering av japanske forskere med et paternal metyleringsavtrykk som kontrollerte Igf2 -genet i 2004 til fødselen av en mus (kalt Kaguya ) med to morsett med kromosomer, selv om det ikke er et ekte partenogenon siden celler fra to forskjellige hunner mus ble brukt. Forskerne var i stand til å lykkes ved å bruke ett egg fra en umoden forelder, og dermed redusere maternens påtrykk og modifisere det for å uttrykke genet Igf2, som normalt bare uttrykkes av faderens kopi av genet.

Parthenogenetiske/gynogenetiske embryoer har det dobbelte av det normale ekspresjonsnivået for maternelt avledede gener, og mangler uttrykk for paternalt uttrykte gener, mens det motsatte gjelder for androgenetiske embryoer. Det er nå kjent at det er minst 80 påtrykte gener hos mennesker og mus, hvorav mange er involvert i vekst og utvikling av embryoner og placenta. Hybride avkom av to arter kan vise uvanlig vekst på grunn av den nye kombinasjonen av påtrykte gener.

Ulike metoder har blitt brukt for å identifisere påtrykte gener. I svin, Bischoff et al. sammenlignet transkripsjonelle profiler ved bruk av DNA -mikroarrays for å kartlegge differensielt uttrykte gener mellom partenoter (2 mors genomer) og kontrollfostre (1 mors, 1 fars genom). En spennende studie som undersøkte transkriptomet av murine hjernevev avslørte over 1300 påtrykte genlokaliteter (omtrent 10 ganger mer enn tidligere rapportert) ved RNA-sekvensering fra F1-hybrider som følge av gjensidige kryss. Resultatet har imidlertid blitt utfordret av andre som hevdet at dette er en overvurdering av en størrelsesorden på grunn av feil statistisk analyse.

Hos husdyr har det vist seg at enkeltnukleotidpolymorfismer i påtrykte gener som påvirker fosterets vekst og utvikling er forbundet med økonomisk viktige produksjonsegenskaper hos storfe, sau og gris.

Genetisk kartlegging av påtrykte gener

På samme tid som generasjonen av de gynogenetiske og androgenetiske embryoene som ble diskutert ovenfor, ble det også generert musembryoer som bare inneholdt små regioner som var avledet fra enten en fedre eller mors kilde. Generasjonen av en rekke slike uniparental disomier , som sammen spenner over hele genomet, tillot opprettelsen av et avtrykkskart. De regionene som når de arves fra en enslig forelder resulterer i en merkbar fenotype inneholder påtrykte gen (er). Videre forskning viste at det i disse regionene ofte var mange påtrykte gener. Rundt 80% av påtrykte gener finnes i klynger som disse, kalt påtrykte domener, noe som tyder på et nivå av koordinert kontroll. Nyere har genomomfattende skjermer for å identifisere påtrykte gener brukt differensialuttrykk av mRNA fra kontrollfoster og parthenogenetiske eller androgenetiske fostre hybridisert til genuttrykksprofilering av mikroarrays, allelspesifikt genuttrykk ved bruk av SNP-genotyping- mikroarrays, transkriptomsekvensering og i silikoforutsigelsesrørledninger .

Imprinting mekanismer

Imprinting er en dynamisk prosess. Det må være mulig å slette og gjenopprette avtrykk gjennom hver generasjon, slik at gener som er påtrykt hos en voksen fortsatt kan komme til uttrykk i den voksnes avkom. (For eksempel vil modergenene som kontrollerer insulinproduksjon være preget i en hann, men vil bli uttrykt i noen av hannens avkom som arver disse genene.) Imprintingens art må derfor være epigenetisk snarere enn DNA -sekvensavhengig. I kimlinjeceller slettes avtrykket og deretter gjenopprettes i henhold til individets kjønn , dvs. i utviklingen av sædceller (under spermatogenese ) etableres et faderlig avtrykk, mens det ved utvikling av oocytter ( oogenese ) etableres et maternelt avtrykk. Denne slettings- og omprogrammeringsprosessen er nødvendig slik at statusen for påtrykking av kimceller er relevant for individets kjønn. Både i planter og pattedyr er det to hovedmekanismer som er involvert i å etablere avtrykket; Dette er DNA -metylering og histonmodifikasjoner .

Nylig har en ny studie foreslått en ny arvelig pregemekanisme hos mennesker som ville være spesifikk for placentavev og som er uavhengig av DNA -metylering (den viktigste og klassiske mekanismen for genomisk påtrykk). Dette ble observert hos mennesker, men ikke hos mus, noe som tyder på utvikling etter den evolusjonære divergensen mellom mennesker og mus, ~ 80 Mya . Blant de hypotetiske forklaringene på dette nye fenomenet er det foreslått to mulige mekanismer: enten en histonmodifikasjon som gir avtrykk på nye placentaspesifikke påtrykte loci eller alternativt en rekruttering av DNMT til disse loci av en spesifikk og ukjent transkripsjonsfaktor som ville uttrykkes under tidlig trofoblastdifferensiering.

Regulering

Gruppering av påtrykte gener i klynger lar dem dele vanlige regulatoriske elementer, for eksempel ikke-kodende RNA og differensielt metylerte regioner (DMR) . Når disse regulatoriske elementene styrer påtrykk av ett eller flere gener, er de kjent som imprinting control regions (ICR). Uttrykket av ikke-kodende RNA , for eksempel antisense Igf2r RNA ( Air ) på musekromosom 17 og KCNQ1OT1 på humant kromosom 11p15.5, har vist seg å være avgjørende for påtrykk av gener i deres tilsvarende regioner.

Differensielt metylerte regioner er generelt segmenter av DNA som er rike på cytosin og guaninnukleotider , med cytosinnukleotidene metylert på den ene kopien, men ikke på den andre. I motsetning til forventning betyr ikke metylering nødvendigvis å dempe; i stedet er effekten av metylering avhengig av standardtilstanden i regionen.

Funksjoner av påtrykte gener

Kontrollen av ekspresjon av spesifikke gener ved genomisk avtrykk er unik for theriske pattedyr ( placentapattedyr og pungdyr ) og blomstrende planter. Imprinting av hele kromosomer har blitt rapportert hos melus (slekt: Pseudococcus ). og en soppknut ( Sciara ). Det har også blitt fastslått at inaktivering av X-kromosom skjer påtrykt i det ekstra-embryonale vevet til mus og alle vev i pungdyr, hvor det alltid er det X-kromosom fra far som blir dempet.

Flertallet av påtrykte gener hos pattedyr har vist seg å ha roller i kontrollen av embryonal vekst og utvikling, inkludert utvikling av morkaken. Andre påtrykte gener er involvert i utviklingen etter fødselen, med roller som påvirker amming og metabolisme.

Hypoteser om opprinnelsen til avtrykk

En allment akseptert hypotese for utviklingen av genomisk preging er "foreldrekonflikthypotesen". Også kjent som slektskapsteorien om genomisk påtrykk, sier denne hypotesen at ulikheten mellom foreldrenes genomer på grunn av påtrykk er et resultat av de forskjellige interessene til hver forelder når det gjelder evolusjonen av gener . Den fars gener som koder for imprinting få større trenings gjennom suksessen til avkom, på bekostning av mor . Mors evolusjonære nødvendighet er ofte å spare ressurser for sin egen overlevelse, samtidig som den gir tilstrekkelig næring til nåværende og påfølgende kull. Følgelig har gener som er uttrykt i paternale tendens til å være vekstfremmende, mens gener som er uttrykt i moder har en tendens til å være vekstbegrensende. Til støtte for denne hypotesen har genomisk avtrykk blitt funnet hos alle placentapattedyr, der ressursforbruket etter befruktning av avkom på bekostning av moren er høyt; selv om den også har blitt funnet hos oviparøse fugler der det er relativt lite ressursoverføring etter befruktning og derfor mindre foreldrekonflikt. Et lite antall påtrykte gener utvikler seg raskt under positiv darwinistisk utvalg, muligens på grunn av antagonistisk co-evolusjon. Flertallet av påtrykte gener viser høye nivåer av bevaring av mikrosynteni og har gjennomgått svært få duplikasjoner i placenta-pattedyrlinjer.

Imidlertid viser vår forståelse av de molekylære mekanismene bak genomisk påtrykk at det er modergenomet som styrer mye av påtrykk av både sine egne og de paternalt avledede genene i zygoten, noe som gjør det vanskelig å forklare hvorfor morsgenene villig ville gi fra seg deres dominans til de av de avledede gener i lys av konflikthypotesen.

En annen foreslått hypotese er at noen påtrykte gener virker koadaptivt for å forbedre både fosterutvikling og maternisk tilrettelegging for ernæring og omsorg. I den uttrykkes en delmengde av paternalt uttrykte gener i både morkaken og morens hypothalamus. Dette ville skje gjennom et selektivt press fra co-adaptasjon mellom foreldre og spedbarn for å forbedre spedbarnsoverlevelse. Paternalt uttrykt 3 ( PEG3 ) er et gen som denne hypotesen kan gjelde for.

Andre har nærmet seg studien av opprinnelsen til genomisk påtrykk fra en annen side, og hevdet at naturlig seleksjon fungerer på rollen som epigenetiske merker som maskineri for homolog kromosomgjenkjenning under meiose, snarere enn på deres rolle i differensialuttrykk. Dette argumentet sentrerer om eksistensen av epigenetiske effekter på kromosomer som ikke direkte påvirker genuttrykk, men avhenger av hvilken forelder kromosomet stammer fra. Denne gruppen av epigenetiske endringer som er avhengige av kromosomets opprinnelsesforelder (inkludert både de som påvirker genuttrykk og de som ikke gjør det) kalles foreldrenes opprinnelseseffekter, og inkluderer fenomener som faderlig X -inaktivering i pungdyrene, ikke -tilfeldig foreldrekromatidfordeling i bregner, og til og med parringstype bytte i gjær. Dette mangfoldet i organismer som viser effekter fra foreldrenes opprinnelse har fått teoretikere til å plassere den evolusjonære opprinnelsen til genomisk påtrykk før den siste felles stamfar til planter og dyr, for over en milliard år siden.

Naturlig seleksjon for genomisk påtrykk krever genetisk variasjon i en populasjon. En hypotese for opprinnelsen til denne genetiske variasjonen sier at vertsforsvarssystemet som er ansvarlig for å dempe fremmede DNA-elementer, for eksempel gener av viral opprinnelse, feilaktig dempet gener hvis demping viste seg å være gunstig for organismen. Det ser ut til å være en overrepresentasjon av retrotransponerte gener , det vil si gener som settes inn i genomet av virus , blant påtrykte gener. Det har også blitt postulert at hvis det retrotransponerte genet settes inn nær et annet påtrykt gen, kan det bare skaffe seg dette avtrykket.

Trykte Loci -fenotypiske signaturer

Dessverre er forholdet mellom fenotypen og genotypen til påtrykte gener utelukkende konseptuelt. Ideen er rammebearbeidet med to alleler på et enkelt sted og er vert for tre forskjellige mulige klasser av genotyper. Den gjensidige heterozygot -genotypeklassen bidrar til å forstå hvordan påtrykk vil påvirke genotype til fenotype -forhold. Gjensidige heterozygoter har en genetisk ekvivalent, men de er fenotypisk ikke -ekvivalente. Fenotypen deres er kanskje ikke avhengig av genotypens ekvivalens. Dette kan til slutt øke mangfoldet i genetiske klasser og utvide fleksibiliteten til påtrykte gener. Denne økningen vil også tvinge en høyere grad i testfunksjoner og utvalg av tester for å bestemme tilstedeværelsen av påtrykk.

Når et locus er identifisert som trykt, uttrykker to forskjellige klasser forskjellige alleler. Arvelige avtrykte gener av avkom antas å være monoalleliske uttrykk. Et enkelt locus vil helt produsere ens fenotype, selv om to alleler er arvet. Denne genotypeklassen kalles foreldreinntrykk, så vel som dominerende avtrykk. Fenotypiske mønstre er variant av mulige uttrykk fra fedre og mors genotyper. Ulike alleler arvet fra forskjellige foreldre vil være vert for forskjellige fenotypiske kvaliteter. Den ene allelen vil ha en større fenotypisk verdi, og den andre allelen vil bli dempet. Underdominans av locus er en annen mulighet for fenotypisk uttrykk. Både mors og fars fenotyper vil ha en liten verdi i stedet for at en er vert for en stor verdi og demper den andre.

Statistiske rammer og kartleggingsmodeller brukes til å identifisere påvirkningseffekter på gener og komplekse egenskaper. Allelisk opprinnelse til opprinnelsen påvirker variasjonen i fenotype som stammer fra påtrykk av genotypeklasser. Disse modellene for kartlegging og identifisering av avtrykkseffekter inkluderer bruk av uordnede genotyper for å bygge kartleggingsmodeller. Disse modellene vil vise klassisk kvantitativ genetikk og effektene av dominans av de påtrykte genene.

Lidelser forbundet med påtrykk

Imprinting kan forårsake problemer ved kloning , med kloner som har DNA som ikke er metylert i de riktige posisjonene. Det er mulig at dette skyldes mangel på tid for omprogrammering å bli fullstendig oppnådd. Når en kjerne legges til et egg under somatisk celle kjernefysisk overføring , begynner egget å dele seg på minutter, sammenlignet med dagene eller månedene det tar for omprogrammering under embryonal utvikling. Hvis tiden er den ansvarlige faktoren, kan det være mulig å utsette celledeling i kloner, noe som gir tid til riktig omprogrammering.

En allel av "callipyge" (fra gresk for "vakre baken"), eller CLPG, genet hos sauer produserer store bakder som består av muskler med svært lite fett. Den store rumpefenotypen oppstår bare når allelen er tilstede på kopien av kromosom 18 arvet fra en saues far og ikke er på kopien av kromosom 18 arvet fra sauens mor.

In vitro -befruktning , inkludert ICSI , er forbundet med en økt risiko for pregingsforstyrrelser, med et oddsforhold på 3,7 (95% konfidensintervall 1,4 til 9,7).

Mannlig infertilitet

Epigenetiske dereguleringer ved H19 -påtrykt gen i sædceller er observert assosiert med mannlig infertilitet . Metyleringstap ved H19 -påtrykt gen er faktisk observert assosiert med MTHFR -genpromotor hypermetylering i sædprøver fra ufruktbare hanner.

Prader-Willi/Angelman

De første påtrykte genetiske lidelsene som ble beskrevet hos mennesker var det gjensidig arvelige Prader-Willi syndromet og Angelman syndrom . Begge syndromene er assosiert med tap av kromosomområdet 15q11-13 (bånd 11 på den lange armen til kromosom 15). Denne region inneholder paternelt uttrykte gener SNRPN og NDN og mordyret uttrykte genet UBE3A .

DIRAS3 (NOEY2 eller ARH1)

DIRAS3 er et genuttrykk som er paternalt uttrykt og maternelt preget på kromosom 1 hos mennesker. Redusert DIRAS3 -uttrykk er knyttet til økt risiko for eggstokkreft og brystkreft; I 41% av bryst- og eggstokkreftene blir ikke proteinet som kodes av DIRAS3 uttrykt, noe som tyder på at det fungerer som et tumorsuppressorgen . Derfor, hvis uniparental disomi oppstår og en person arver begge kromosomene fra moren, vil ikke genet bli uttrykt og individet er utsatt for en større risiko for bryst- og eggstokkreft.

Annen

Andre forhold som involverer påtrykk inkluderer Beckwith-Wiedemann syndrom , Silver-Russell syndrom og pseudohypoparathyroidisme .

Forbigående nyfødt diabetes mellitus kan også innebære påtrykk.

" Imprinted brain hypothesis " argumenterer for at ubalansert påtrykk kan være en årsak til autisme og psykose .

Inntrykte gener hos andre dyr

Hos insekter påvirker påtrykk hele kromosomer. Hos noen insekter tauses hele fadergenomet hos mannlige avkom, og er dermed involvert i kjønnsbestemmelse. Trykket gir effekter som ligner på mekanismene hos andre insekter som eliminerer paternalt nedarvede kromosomer hos mannlige avkom, inkludert arrhenotoky .

Hos placentearter kan konflikt mellom foreldre og avkom resultere i utvikling av strategier, for eksempel genomisk avtrykk, for embryoer for å undergrave matlevering av mat. Til tross for flere forsøk på å finne den, har det ikke blitt funnet genomisk avtrykk i næbdyr, reptiler, fugler eller fisk. Fraværet av genomisk påtrykk i et placentareptil, Pseudemoia entrecasteauxii , er interessant, da det ble antatt at genomisk avtrykk var assosiert med utviklingen av viviparitet og placentatransport av næringsstoffer.

Studier av husdyr, som melkekjøtt og storfe, har implisert påtrykte gener (f.eks. IGF2) i en rekke økonomiske egenskaper, inkludert melkeprestasjoner hos holstein-frisisk storfe.

Påtrykte gener i planter

Et lignende pregningsfenomen er også beskrevet i blomstrende planter (angiospermer). Under befruktning av eggcellen gir en annen, separat befruktningshendelse anledning til endospermen , en ekstraembryonisk struktur som gir næring til embryoet på en måte som er analog med pattedyrs placenta . I motsetning til embryoet dannes endospermen ofte fra sammensmeltning av to mors celler med en mannlig kjønnscelle . Dette resulterer i et triploid genom. 2: 1 -forholdet mellom mors og fars genomer ser ut til å være kritisk for frøutvikling. Noen gener er funnet å bli uttrykt fra begge mors genomer, mens andre uttrykkes utelukkende fra den enslige faderlige kopien. Det har blitt antydet at disse påtrykte gener er ansvarlige for triploide blokkeffekten i blomstrende planter som forhindrer hybridisering mellom diploider og autotetraploider.

Se også

Referanser

Eksterne linker