Hydroxyethyl stivelse - Hydroxyethyl starch

Hydroxyethyl stivelse
Hydroxyethylstärke.svg
Hydroxyethylstivelse ball-and-stick.png
Kliniske data
Handelsnavn Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar
Veier
administrasjon
Intravenøs
ATC-kode
Farmakokinetiske data
Eliminering halveringstid 1,4 timer
Ekskresjon Nyre
Identifikatorer
CAS-nummer
ChemSpider
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.120.749 Rediger dette på Wikidata
Kjemiske og fysiske data
Molarmasse 130–200 kg / mol (typisk)
3D-modell ( JSmol )
  • O (CCO) [C @ H] 1O [C @ H] ([C @ H] (OCCO) [C @ H] (OCCO) [C @ H] 1OCCO) COCCO.OC [C @ H] 1O [C @ H] (O) [C @ H] (O) [C @ H] (O) [C @ H] 1O
  • InChI = 1S / C16H32O11.C6H12O6 / c17-1-6-22-11-12-13 (23-7-2-18) 14 (24-8-3-19) 15 (25-9-4-20) 16 (27-12) 26-10-5-21; 7-1-2-3 (8) 4 (9) 5 (10) 6 (11) 12-2 / h12-21H, 1-11H2; 2- 11H, 1H2 / t12-, 13-, 14 +, 15-, 16 +; 2-, 3-, 4 +, 5-, 6 + / m11 / s1  Sjekk Y
  • Nøkkel: DNZMDASEFMLYBU-RNBXVSKKSA-N  Sjekk Y
   (bekrefte)

Hydroksyetylstivelse ( HES / HAES ), som blant annet selges under merkenavnet Voluven , er et ikke-ionisk stivelsesderivat , brukt som volumutvidelse i intravenøs terapi . Bruk av HES på kritisk syke pasienter er forbundet med økt risiko for død og nyreproblemer.

HES er et generelt begrep og kan subklassifiseres i henhold til gjennomsnittlig molekylvekt, molar substitusjon, konsentrasjon, C2 / C6-forhold og maksimal daglig dose. Det europeiske legemiddelkontoret startet i juni 2013 prosessen med å godta reduserte indikasjoner som ble fullført i oktober 2013. Prosessen med full tilbaketrekning i EU var forventet å være fullført i 2018.

Medisinsk bruk

En hydroksyetylestivelsesløsning klar for intravenøs infusjon.

En intravenøs løsning av hydroksyetylestivelse brukes til å forhindre sjokk etter alvorlig blodtap forårsaket av traumer , kirurgi eller andre problemer. Det ser imidlertid ut til å ha større risiko for et dårlig resultat sammenlignet med andre intravenøse løsninger, og kan øke risikoen for død.

Bivirkninger

HES kan forårsake anafylaktoide reaksjoner: overfølsomhet, milde influensalignende symptomer, langsom hjertefrekvens , rask hjertefrekvens , spasmer i luftveiene og ikke-kardiogent lungeødem . Det er også knyttet til en reduksjon i hematokrit og forstyrrelser i blodpropp . En liter 6% løsning (Hespan) reduserer faktor VIII- nivået med 50% og vil forlenge aPTT og vil også redusere vWF. En koagulasjonseffekt av hetastarkadministrasjon er direkte bevegelse inn i fibrinpropper og en fortynningseffekt på serum. Hetastarch kan føre til blodplatedysfunksjon ved å forårsake en reduksjon i tilgjengeligheten av glykoprotein IIb-IIIa på blodplater.

HES-derivater har vist seg å ha økt frekvens av akutt nyresvikt og behov for nyreerstatningsterapi og redusere langtidsoverlevelse når de brukes alene i tilfeller av alvorlig sepsis sammenlignet med Ringer laktatoppløsning . Effektene ble testet på HES 130kDa / 0,42 hos personer med alvorlig sepsis; analysen viste økte frekvenser av nyresvikt og økt dødelighet sammenlignet med LR. Det er anbefalt at, siden medium-MW HES-løsninger kan være forbundet med skade, ikke bør disse løsningene brukes rutinemessig for pasienter med septisk sjokk.

I løpet av 2010/11 ble et stort antall forskningsartikler tilknyttet en enkelt forfatter trukket tilbake av etiske årsaker, og dette kan påvirke kliniske retningslinjer som henviser til HES-preparater utarbeidet før denne datoen.

Kontraindikasjoner

Reseptinformasjon inneholder følgende kontraindikasjoner:

  • Dette produktet skal ikke brukes av personer som er overfølsomme eller allergiske mot hydroksyetylstivelse.
  • Pasienter med nyresvikt som ikke er relatert til lavt blodvolum og pasienter i dialyse bør unngå dette produktet i høye doser som brukes til volumutvidelse.
  • Bruk av hydroksyetylstivelse med normal saltoppløsning i preparatet er kontraindisert hos personer med alvorlige økninger i blodnivået av natrium eller klorid .
  • Pasienter med intrakraniell blødning bør ikke bruke dette produktet.

Den 25. november 2013, etter en offentlig workshop for å diskutere ny informasjon om risikoen og fordelene med HES-løsningen, kunngjorde USFDA at det ble lagt til en advarsel om svart boks i forskrivningsinformasjonen, som inkluderer følgende anbefalinger til helsepersonell:

  • Ikke bruk HES-løsninger hos kritisk syke voksne pasienter, inkludert de med sepsis.
  • Unngå bruk hos pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon.
  • Avbryt bruken av HES ved første tegn på nyreskade.
  • Behov for nyreerstatningsterapi er rapportert opptil 90 dager etter HES-administrering. Fortsett å overvåke nyrefunksjonen i minst 90 dager hos alle pasienter.
  • Unngå bruk hos pasienter som gjennomgår åpen hjerteoperasjon i forbindelse med hjerte-lunge-bypass på grunn av overflødig blødning.
  • Avbryt bruken av HES ved første tegn på koagulopati.
  • Ikke bruk HES-produkter hos pasienter med alvorlig leversykdom
  • Overvåke leverfunksjonen hos pasienter som får HES-produkter.

Sikkerhetsbekymringer

HES med høy molekylvekt har vært knyttet til koagulopati , kløe , samt nefrotoksisitet , akutt nyresvikt og dødelighet. På den annen side synes HES med lav molekylvekt ikke å demonstrere slike bivirkninger. Noen antyder imidlertid at lavmolekylær vekt HES utgjør betydelige sikkerhetsproblemer. De hevder at studier som konkluderer ellers ikke er pålitelige av en rekke årsaker, inkludert "uegnet komparatorer, for korte observasjonsperioder, lav kumulativ dose og lavrisikopasienter." (Hartog & Reinhart, 2009, s. 1340). Nylige resultater av 6S-studien ser ut til å bekrefte disse bekymringene (se nedenfor).

I juni 2012 ble et 6S-papir publisert i New England Journal of Medicine som ga bekymringer angående bruk av hydroksyetylstivelse i sepsis . Spesielt viste forfatterne at gjenoppliving med hydroksyetylstivelse (i motsetning til Ringers acetat ) resulterte i en økt risiko for død eller nyresvikt i sluttfasen. Denne studien brukte Tetraspan (HES 130 / 0.42) fra legemiddelfirmaet B.Braun, men den originale versjonen av publikasjonen inneholdt produktspesifikasjonen HES 130 / 0.4. Legemiddelfirmaet, Fresenius Kabi , som lager et lignende produkt, men med spesifikasjonen HES 130 / 0.4 truer med å anke søksmål mot forfatteren, Anders Perner, da de ønsket at den misvisende bruken av produktspesifikasjonen ble rettet. Det akademiske samfunnet har reist bekymringer angående denne typen oppførsel fra et selskap, selv om Fresenius Kabi ikke tvilte på resultatene av studien.

CHEST-studien sammenlignet Hes130 / 0,40 med saltvann hos 7000 pasienter. Studien ble utført på pasienter som var mindre syke enn i 6-årene; økningen i dødelighet var lik 6s. Det har også vært en betydelig økning i dialysesatsen generelt. Økningen i kreatinin bekreftet den patofysiologiske begrunnelsen. Videre trengte pasientene flere blodprodukter, hadde betydelig mer leversvikt og kløe. Studien ble publisert i NEJM i oktober 2012.

Som en konsekvens startet det europeiske reguleringsbyrået (EMA) i november 2012 en offisiell prosedyre for å vurdere sikkerheten til alle HES-produkter. FDA i september 2012 gjennomførte en offentlig verksted som adresserte sikkerhetsproblemer for HMS, som ifølge flertallet av deltakerne bør tas opp av regulatorer. The Surviving Sepsis Campaign bestemte seg for å forby HES fra behandling hos sepsispasienter.

14. juni 2013 publiserte PRAC, som er sikkerhetskomiteen til EMA, det europeiske reguleringsbyrået, anbefaling om å suspendere markedsføringstillatelsen for alle HES-produkter i Europa på deres offisielle nettside. Risikofordelingsforholdet er negativt basert på resultater på 3 megatrials (VISEP, 6S, CHEST). En klinisk fordel kunne ikke påvises i noen pasientpopulasjon, og det var rikelig med tegn på skade, spesielt nyresvikt på grunn av langvarig lagring av produktet i vitale organer som sterkt begrenset dets potensielle indikasjoner. FDA fulgte 24. juni. MHRA tilbakekalte HES-produktene 27. juni ettersom risikoen oppveier potensielle fordeler og tryggere og billigere alternativer er tilgjengelige.

EMA holdt et ad hoc-ekspertmøte 18. desember 2017 for å hjelpe til med å informere den videre behandlingen av saken. Noen ytterligere langsiktige data hadde blitt publisert, selv om noen studier ennå ikke var ferdig. 12. januar 2018 anbefalte PRAC [Pharamocovigilance Risk Assessment Committee] European Medicine Agency å trekke tilbake markedsføringstillatelsen for hydroksyetylstivelse som inneholder legemidler. Et problem var at noe bruk syntes å være utenfor den begrensede lisensen, potensielt i praksisområder der det var bevis for skade. Dette kan være et globalt spørsmål ettersom det er bevis for at bruk i områder som blødning etter fødsel har fortsatt utenfor WHOs retningslinjer. Anbefalingen ble vedtatt av gruppen for gjensidig anerkjennelse og desentralisert prosedyre (CMDh) 26. januar 2018. I april 2018 ba EU-kommisjonen om at PRAC og CMDh videre skulle vurdere ethvert mulig uoppfylt medisinsk behov som kunne følge av en suspensjon, samt gjennomførbarhet og sannsynlig effektivitet av ytterligere risikominimeringstiltak. Etter å ha sett på disse spesifikke aspektene, bekreftet PRAC i mai 2018 sin tidligere anbefaling om suspensjon og sendte en revidert anbefaling til CMDh. CMDh konkluderte med at HES-oppløsninger for infusjon skulle forbli på markedet forutsatt at en kombinasjon av ytterligere tiltak for å beskytte pasienter blir implementert. EU-kommisjonen tok en EU-bred juridisk bindende beslutning 17. juli 2018.

Farmakokinetikk

Forskjellige typer hydroksyetylstivelse er typisk beskrevet av deres gjennomsnittlige molekylvekt, typisk rundt 130 til 200 kDa (med tanke på at det vil være en rekke forskjellige molekyler i en hvilken som helst gitt løsning); og deres grad av molar substitusjon (hvor stor andel av glukosenhetene på stivelsesmolekylet har blitt modifisert med hydroksyetylenheter), typisk rundt 0,35 til 0,5. En løsning av hydroksyetylstivelse kan videre beskrives ved konsentrasjonen i% (dvs. gram per 100 ml). Så for eksempel er en kommersielt tilgjengelig hydroksyetylstivelse (Voluven) beskrevet som 6% HES 130 / 0,4.

Eliminasjonen avhenger av molar substitusjonsgrad. Molekyler mindre enn nyreterskelen (60–70 kDa) skilles lett ut i urinen mens en liten del av de større metaboliseres av plasma α– amylase før nedbrytningsproduktene utskilles. Imidlertid blir HES bare delvis nedbrutt og utskilt, mens metabolismen for en stor mengde forblir uklar. Omtrent en tredjedel til to tredjedeler av administrert HES kan ikke regnskapsføres med 24-timers urinutskillelse. I en studie var den kumulative utskillelsen over 72 timer 50% av den administrerte dosen. HES har vært påviselig i plasma 4 måneder etter infusjon, og i hudvev inntil 54 måneder etter HES-infusjon. Administrert HES akkumuleres i store mengder i forskjellige vev der det kan vare i flere år. Derfor bør HES ikke administreres i mer enn 24 timer.

Se også

Referanser

Eksterne linker