Idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom - Idiopathic multicentric Castleman disease

Idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom
Andre navn Gigantisk lymfeknutehyperplasi, lymfoid hamartom, angiofollikulær lymfeknutehyperplasi
Castleman sykdom - høy mag.jpg
Mikrografi av lymfeknute-biopsi som viser hyalin vaskulære egenskaper i samsvar med Castleman sykdom
Spesialitet Hematologi, immunologi, revmatologi, patologi
Diagnostisk metode Basert på pasienthistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietesting, medisinsk bildebehandling, histopatologi
Frekvens omtrent 1500-1800 nye tilfeller per år i USA

Idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom (iMCD) er en undertype av Castleman sykdom (også kjent som gigantisk lymfeknute hyperplasi , lymfoid hamartom eller angiofollikulær lymfeknute hyperplasi ), en gruppe lymfoproliferative lidelser preget av lymfeknute utvidelse , karakteristiske trekk ved mikroskopisk analyse av forstørret lymfeknutevev, og en rekke symptomer og kliniske funn.

Personer med iMCD har forstørrede lymfeknuter i flere regioner og har ofte influensalignende symptomer, unormale funn ved blodprøver og dysfunksjon i vitale organer, som lever, nyrer og benmarg.

iMCD har funksjoner som ofte finnes i autoimmune sykdommer og kreft, men den underliggende sykdomsmekanismen er ukjent. Behandling for iMCD kan innebære bruk av en rekke medisiner, inkludert immunsuppressiva og cellegift.

Castleman sykdom ble oppkalt etter Dr. Benjamin Castleman , som først beskrev sykdommen i 1956. Castleman Disease Collaborative Network er den største organisasjonen som fokuserer på sykdommen og er involvert i forskning, bevissthet og pasientstøtte.

Tegn og symptomer

Pasienter med iMCD kan oppleve forstørrede lymfeknuter i flere lymfeknuteregioner; systemiske symptomer (feber, nattesvette, utilsiktet vekttap, tretthet); utvidelse av lever og / eller milt ; opphopning av ekstravaskulær væske i ekstremiteter ( ødem ), mage ( ascites ) eller foring av lungene ( pleural effusjon ); lungesymptomer som hoste og kortpustethet; og hudfunn som kirsebærhemangiomer .

Årsaker

Årsaken til iMCD er ikke kjent, og ingen risikofaktorer er identifisert. Genetiske varianter er observert i tilfeller av Castleman sykdom; ingen genetisk variant er imidlertid validert som sykdomsfremkallende.

I motsetning til HHV-8-assosiert MCD , er ikke iMCD forårsaket av ukontrollert HHV-8-infeksjon.

Mekanisme

Sykdomsmekanismen til iMCD er ikke fullstendig beskrevet. Det er kjent at interleukin-6 (IL-6) , et molekyl som stimulerer immunceller, spiller en rolle i noen tilfeller av iMCD. IL-6 nivåer målt hos noen pasienter med iMCD øker og reduseres med tilsvarende endringer i sykdomsaktivitet, mus behandlet med IL-6 utvikler funksjoner av iMCD, og ​​blokkering av IL-6-banen ved bruk av medisinene siltuximab og tocilizumab behandler effektivt noen pasienter med iMCD. Imidlertid viser mange pasienter med iMCD ikke forhøyede nivåer av IL-6 og IL-6 nivåer er ikke sterkt korrelert med respons på behandling med anti-IL-6 medisiner. I tilfeller der IL-6 spiller en rolle, forblir den underliggende årsaken til forhøyede IL-6 nivåer og cellene som er ansvarlige for å produsere IL-6 ukjente.

Flere teoretiske mekanismer for iMCD har blitt foreslått basert på eksisterende forskning og observerte likheter mellom iMCD og andre sykdommer som har lignende kliniske funn og lymfeknutehistologi:

Det har ikke vært rapporterte tilfeller av UCD som har forvandlet seg til iMCD.

Diagnose

iMCD diagnostiseres i henhold til evidensbasert konsensusdiagnostiske kriterier, som krever en grundig evaluering inkludert pasienthistorie , fysisk undersøkelse , laboratorietesting , radiologisk bildebehandling og mikroskopisk analyse (histologi) av biopsivev fra en forstørret lymfeknute. Diagnostisering av iMCD krever kliniske abnormiteter, utelukkelse av andre sykdommer og en lymfeknute-biopsi som viser funksjoner som er i samsvar med Castleman-sykdommen. En lymfeknute-biopsi alene er ikke tilstrekkelig for å stille diagnosen.

Laboratorietesting

Laboratorietesting kan demonstrere forhøyet C-reaktivt protein , reduserte hemoglobinnivåer ( anemi ), lave albuminnivåer , forhøyet kreatinin , økte immunglobulinnivåer og unormale (forhøyede eller reduserte) blodplateantall . Pasienter kan også ha forhøyninger av molekyler involvert i betennelse ( cytokiner ), slik som Interleukin 6 (IL-6) og vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF) .

Medisinsk bildebehandling

Radiologisk bildebehandling vil demonstrere forstørrede lymfeknuter i flere regioner, som vanligvis er 18F-fluorodoksyglukose (FDG) ivrig på positron-emisjonstomografi (PET) .

Tilknyttede sykdommer

iMCD blir ofte sett hos pasienter med POEMS syndrom , men det er uklart om iMCD oppstår som en uavhengig sykdomsprosess eller en manifestasjon av POEMS syndrom hos disse pasientene. Pasienter med iMCD har økt risiko for solide svulster og kreft i blodet. Noen ganger er pasienter med iMCD tilstede med lymfocytisk interstitiell lungebetennelse .

TAFRO syndrom

IMCD pasienter med t hrombocytopenia, en nasarca, myelo f ibrosis, r enal dysfunksjon, og o rganomegaly syndrom (syndrom TAFRO) anses for å ha en distinkt klinisk subtype av IMCD. Pasienter har ofte rask progresjon av symptomer og utvikler ofte alvorlig organdysfunksjon. Sammenlignet med iMCD-pasienter uten TAFRO-syndrom, er det mer sannsynlig at iMCD-pasienter med TAFRO-syndrom har alvorlige magesmerter, lave blodplatinnivåer, progressiv nedsatt nyrefunksjon og normale til mildt forhøyede immunglobulinnivåer. Mens iMCD med TAFRO-syndrom først ble beskrevet hos japanske pasienter i 2010, er det siden rapportert om tilfeller av iMCD med TAFRO-syndrom hos ikke-japanske pasienter i mange andre land.

Klassifisering

Castleman sykdom beskriver en gruppe på minst 3 forskjellige lidelser - Unicentric Castleman sykdom (UCD), human herpesvirus 8 assosiert multisentrisk Castleman sykdom (HHV-8-assosiert MCD), og idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom (iMCD) . Det er viktig å identifisere riktig undertype av sykdommen, ettersom de tre lidelsene varierer betydelig i symptomer, kliniske funn, sykdomsmekanisme, behandlingsmetode og prognose.

  • I Unicentric Castleman sykdom er forstørrede lymfeknuter med karakteristiske mikroskopiske funn til stede i bare en enkelt lymfeknute-region.
  • I de multisentriske undertypene av Castleman sykdom er forstørrede lymfeknuter med karakteristiske funn til stede i flere lymfeknuteregioner. De multisentriske variantene av Castleman sykdom er ytterligere klassifisert etter kjente årsaker til sykdommen.
    • HHV-8-assosiert MCD er forårsaket av ukontrollert infeksjon med humant herpesvirus 8 (HHV-8).
    • I idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom (iMCD) er årsaken til sykdommen ukjent ( idiopatisk ). Testing for HHV-8 må være negativ for å diagnostisere iMCD.

Idiopatisk multisentrisk Castleman sykdom

iMCD kan differensieres ytterligere ved tilstedeværelsen av assosierte sykdommer, slik som p olyneuropati, o rganomegali, e ndokrinopati, m onoklonalt protein, s kin changes syndrom (POEMS syndrom), eller av distinkte kliniske trekk, slik som t hrombocytopenia, en nasarca, myelo f ibrose, r enal dysfunction, og o rganomegaly syndrom (TAFRO syndrom).

Diagnostiske kriterier

Diagnostisering av iMCD krever: tilstedeværelsen av begge hovedkriteriene, flere regioner med forstørrede lymfeknuter som vist med medisinsk bildebehandling; tilstedeværelsen av minst to mindre kriterier, hvorav minst en må være en unormal laboratorietest; og utelukkelse av sykdommer som kan etterligne iMCD.

Hovedkriterium 1: flere regioner med forstørrede lymfeknuter

Radiologisk avbildning må demonstrere forstørrede lymfeknuter i flere regioner.

Hovedkriterium 2: mikroskopisk analyse av lymfeknute-biopsi i samsvar med iMCD

Det mikroskopiske utseendet (histologi) av biopsiert vev fra en forstørret lymfeknute må demonstrere en konstellasjon av funksjoner som er i samsvar med Castleman sykdom. Det er tre mønstre av karakteristiske histologiske funksjoner knyttet til iMCD:

iMCD viser oftest plasmacytiske funksjoner; imidlertid kan hypervaskulære egenskaper eller en blanding av både hypervaskulære og plasmacytiske trekk også sees i iMCD-lymfeknuter. Den kliniske nytten av subtyping av iMCD etter histologiske egenskaper er usikker, ettersom histologiske undertyper ikke konsekvent forutsier sykdommens alvorlighetsgrad eller behandlingsrespons.

Flekker med latensassosiert atomantigen (LANA-1) , en markør for HHV-8-infeksjon, må være negativ for å diagnostisere iMCD.

Mindre kriterier

Pasienter må oppleve minst to av de følgende 11 mindre kriteriene, hvor minst en er en unormal laboratorietest.

Laboratorietester:

  • Forhøyet C-reaktivt protein eller erytrocytsedimenteringshastighet
  • Lavt hemoglobinnivå (anemi)
  • Unormal (lav eller høy) blodplateantall
  • Lavt albuminnivå
  • Forhøyet kreatinin
  • Økte nivåer av immunglobuliner (hypergammaglobulinemi)

Kliniske egenskaper:

  • Influensalignende symptomer
  • Forstørrelse av lever og / eller milt
  • Væskeansamling (ødem, ascites, pleural effusjoner)
  • Hudfunn som kirsebærhemangiomer eller kuleformede papler
  • Lymfocytisk interstitiell lungebetennelse

Sykdommer som skal utelukkes

Diagnose krever utelukkelse av sykdommer som kan ha lignende kliniske funn og lignende utseende ved mikroskopisk analyse av vev fra en forstørret lymfeknute. Sykdommer som må utelukkes ved diagnosen av iMCD inkluderer smittsomme sykdommer, slik som HHV-8-assosiert MCD , Epstein-Barr-virusmononukleose og reaktiv lymfadenopati ; autoimmune sykdommer, slik som systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt ; og kreft, inkludert lymfom , myelomatose og primær lymfeknute plasmacytoma .

Behandling

På grunn av sjeldenheten til iMCD er data om behandling begrenset og basert på en kombinasjon av observasjonssaker, saksrapporter og en enkelt randomisert klinisk studie. I motsetning til UCD, der kirurgi er den valgte behandlingen og kurativ for de fleste pasienter, er kirurgi ikke effektiv i iMCD. I stedet for kirurgisk behandling brukes en rekke medisiner basert på sykdommens alvorlighetsgrad og pasientens respons på tidligere behandlinger. Siltuximab , et monoklonalt antistoff rettet mot IL-6 , er det eneste legemidlet som er godkjent av United States Food and Drug Administration (FDA) for behandling av iMCD; vellykket bruk av andre medisiner er imidlertid rapportert i litteraturen.

I 2018 ble de første evidensbaserte retningslinjene for konsensusbehandling for iMCD publisert av en internasjonal gruppe eksperter på området. I tillegg til å lage en behandlingsalgoritme for iMCD, etablerte disse behandlingsretningslinjene vanlige definisjoner for sykdommens alvorlighetsgrad og respons på behandlingen.

Evaluering av iMCD-alvorlighetsgrad

Pasienter med iMCD er klassifisert som med alvorlig eller ikke-alvorlig sykdom basert på de 5 kriteriene som er oppført nedenfor. Pasient med 2 eller flere av kriteriene nedenfor er klassifisert som å ha alvorlig sykdom mens pasienter med 0-1 av kriteriene er klassifisert som å ha ikke-alvorlig sykdom.

Behandlingsrespons

Pasienter med iMCD blir evaluert for behandlingsrespons basert på endringer i symptomer, størrelsen på involverte lymfeknuter og laboratorietesting. Hver kategori er klassifisert som en komplett respons, delvis respons, stabil sykdom eller progressiv sykdom. Samlet behandlingsrespons bestemmes av den laveste kategorikarakteren. For eksempel vil en pasient med fullstendig laboratorierespons, delvis symptomrespons og fullstendig lymfeknuterespons bli gitt et samlet behandlingsrespons av delvis respons. Se nedenfor for beskrivelser av kriteriene og karakteren av svarene.

Laboratorietesting

Laboratorietester inkluderer alt av følgende: C-reaktivt protein, hemoglobin, albumin og eGFR.

  • Fullstendig respons - Alle laboratorieverdier innenfor normale områder
  • Delvis respons -> 50% i alle laboratorieverdier
  • Stabil sykdom - Alle laboratorieverdier mellom <50% forbedring og <25% forverring
  • Progressiv sykdom -> 25% forverring i hvilken som helst laboratorieverdi
Symptomer

Fire symptomer blir vurdert ved hjelp av National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (versjon 4): Tretthet, anoreksi, feber og kroppsvekt

  • Fullstendig respons - Normalisering til pre-sykdom baseline
  • Delvis respons - Forbedring av alle de 4 symptomene, men ikke til baseline før sykdommen
  • Stabil sykdom - Forbedring av minst 1 (men ikke alle) symptomer
  • Progressiv sykdom - Forverring av minst 1 symptom på 2 eller flere vurderinger
Lymfeknute

Behandlingsrespons for lymfeknuter evalueres ved bruk av radiologisk avbildning og klassifiseres som fullstendig respons, delvis respons, stabil sykdom og progressiv sykdom basert på modifiserte Cheson-kriterier.

Behandlingsalgoritme

Behandlingsalgoritmen for iMCD er hovedsakelig basert på sykdommens alvorlighetsgrad og respons på behandlingen. På grunn av den høye frekvensen av tilbakefall med tilbaketrekning av behandlingen, behandles de fleste pasienter med iMCD på ubestemt tid.

Ikke alvorlig sykdom

Siltuximab, en IL-6-blokkering, er anbefalt behandling for alle pasienter med ikke-alvorlig iMCD uavhengig av målte IL-6-nivåer. Tocilizumab , et medikament som også retter seg mot IL-6-banen, brukes ofte som et alternativ til siltuximab når siltuximab ikke er tilgjengelig. Kortikosteroider kan tilsettes til anti-IL-6 terapi avhengig av klinisk presentasjon. Rituximab , et legemiddel rettet mot B-celler, anbefales primært som en 2. linjebehandling for pasienter som ikke responderer på siltuximab eller tocilizumab, men kan brukes som førstelinjemedisin hos passende pasienter.

For pasienter med ikke-alvorlig sykdom som ikke reagerer på siltuximab, tocilizumab og rituximab, er behandlingsanbefalinger ikke godt definert. Cytotoksiske kjemoterapier er rapportert å indusere remisjon hos pasienter med ikke-alvorlig iMCD; Imidlertid er bruk av cytotoksiske kjemoterapier for øyeblikket ikke anbefalt for ikke-alvorlig iMCD på grunn av stor sannsynlighet for tilbakefall og alvorlige bivirkningsprofiler. Som et alternativ anbefales immunmodulatorer som talidomid, cyklosporin A, sirolimus, bortezomib og anakinra på grunn av deres lignende responsrater og gunstigere langsiktige bivirkningsprofiler.

Alvorlig sykdom

Anbefalt innledende behandling for alle pasienter med alvorlig iMCD er steroider med høy dose kombinert med et anti-IL-6 middel som siltuximab eller tocilizumab, uavhengig av målte IL-6 nivåer. For pasienter som umiddelbart forbedrer seg med dette diett, kan steroider bli tregt ned, men anti-IL-6-middelet bør fortsette på ubestemt tid på grunn av den høye tilbakefallshastigheten ved seponering av behandlingen. På grunn av den høye risikoen for komplikasjoner forbundet med alvorlig iMCD, anbefales cytotoksiske cellegiftbehandlinger hvis pasienter forverres eller ikke forbedrer seg med høydose steroider og anti-IL-6-terapier. Pasienter med livstruende sykdom, spesielt de med TAFRO-syndrom, kan kreve avanserte tiltak som åndedrettsstøtte med en mekanisk ventilator eller behandling med dialyse for nyresvikt.

Etter forbedring av sykdomsstatus fortsetter vedlikeholdsbehandling med et anti-IL-6 middel eller et immunsuppressivt middel vanligvis på ubestemt tid, da tilbaketrekning av slike medisiner kan føre til tilbakefall.

Følge opp

Pasienter med iMCD krever rutinemessig vurdering av behandlingsrespons og sykdomsprogresjon. Det anbefales at oppfølgingsbesøk inkluderer evaluering av symptomer, fysisk undersøkelse, laboratorietesting og radiologisk bildebehandling.

Prognose

iMCD kan presentere seg som en akutt livstruende sykdom hos noen pasienter eller en kronisk sykdom hos andre. Noen pasienter har langvarig stabil sykdom, mens andre lider av bluss av alvorlig sykdom som kan forbedre seg med behandlingen. Vellykket behandling kontrollerer symptomer og organdysfunksjon assosiert med iMCD, forbedrer symptomer og organdysfunksjon under sykdomsbluss og forhindrer fremtidig sykdomsbluss.

Observert overlevelse i en nylig studie av iMCD-pasienter var 92% etter 2 år, 76% etter 5 år og 59% etter 10 år.

Epidemiologi

Det er omtrent 1500-1800 nye tilfeller av iMCD diagnostisert per år i USA. iMCD kan forekomme i alle aldre, men medianalderen ved presentasjonen er omtrent 50 år gammel. Det er en litt økt forekomst av iMCD hos kvinner.

Det har ikke vært publisert epidemiologiske studier av Castleman sykdom utenfor USA; Det har imidlertid ikke vært publiserte data som viser økt eller redusert forekomst av Castleman sykdom i spesifikke regioner eller etnisiteter.

Historie

Castleman sykdom ble først beskrevet av Dr. Benjamin Castleman i 1956. World Castleman Disease Day ble etablert i 2018 og avholdes hvert år 23. juli.

Kultur

Den Castleman sykdom Collaborative Network ble stiftet i 2012 og er den største organisasjonen fokusert på Castleman sykdom. Det er et globalt samarbeidsnettverk involvert i forskning, bevissthet og pasientstøtte.

Referanser

Klassifisering