Activin og inhibin - Activin and inhibin

inhibin, beta A
Activin-dimeren, fra 2ARV.pdb
Identifikatorer
Symbol	INHBA
Alt. symboler	aktivin A
NCBI-genet	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Andre data
Locus	Chr. 7 p15-p13
Søk etter Strukturer Sveitsisk modell Domener InterPro

Aktivin og inhibin er to nært beslektede proteinkomplekser som har nesten rett overfor biologiske effekter. Identifisert i 1986, forbedrer activin FSH biosyntese og sekresjon , og deltar i reguleringen av menstruasjonssyklusen . Mange andre funksjoner har blitt funnet å utøves av aktivin, inkludert roller i celleproliferasjon, differensiering , apoptose , metabolisme , homeostase , immunrespons , sårreparasjon og endokrin funksjon. Omvendt, inhibin nedregulerer FSH syntese og hemmer FSH-sekresjon. Eksistensen av inhibin ble antatt så tidlig som i 1916; det ble imidlertid ikke påvist at det eksisterte før Neena Schwartz og Cornelia Channing arbeidet på midten av 1970 - tallet, hvoretter begge proteiner ble molekylært karakterisert ti år senere.

Activin er en dimer som består av to identiske eller veldig like beta-underenheter. Inhibin er også en dimer hvor den første komponenten er en beta-underenhet som er lik eller identisk med beta-underenheten i aktivin. Imidlertid, i motsetning til activin, er den andre komponenten i inhibin-dimeren en fjernere relatert alfa-underenhet. Aktivin, inhibin og en rekke andre strukturelt beslektede proteiner som anti-Mullerian hormon , benmorfogenetisk protein , og vekstdifferensieringsfaktor hører til TGF-β protein superfamilien .

Struktur

Den aktivin og inhibin proteinkomplekser er begge dimert i struktur, og, i hvert kompleks, er de to monomere er knyttet til hverandre ved hjelp av en enkelt disulfidbinding . I tillegg er begge kompleksene avledet fra samme familie av relaterte gener og proteiner, men avviker i deres underenhetssammensetning. Nedenfor er en liste over de vanligste inhibin- og aktivinkompleksene og deres underenhetssammensetning:

Klasse Aktivitet Kompleks Dimer underenheter 1 2 Inhibin hemmer FSH-sekresjon Inhibin A α β A Inhibin B α β B Aktivere stimulerer FSH-sekresjon Activin A. β A β A Activin AB β A β B Aktivin B β B β B

Skjematisk diagram over 1D-strukturene til inhibin og activin. Den svarte linjen mellom monomerene representerer en disulfidbinding.

Alfa- og beta-underenhetene har omtrent 25% sekvenslikhet , mens likheten mellom beta-underenheter er omtrent 65%.

Hos pattedyr har fire betaunderenheter blitt beskrevet, kalt aktivin β _A , aktivin β _B , aktivin β _C og aktivin β _E . Activin β _A og β _B er identiske med de to beta-underenhetene til inhibin. En femte underenhet, activin β _D , er beskrevet i Xenopus laevis . To aktivin β _A underenheter gir opphav til aktivin A, en β _A , og en β _B underenhet gir opphav til aktivin AB, og så videre. Ulike, men ikke alle teoretisk mulige, heterodimerer er beskrevet. Underenhetene er bundet av en enkelt kovalent disulfidbinding.

Den β _C- subenheten er i stand til å danne heterodimerer med aktivin β _A eller B _{og B} -underenheter, men er ikke i stand til å dimerisere med inhibin α.

Funksjon

Aktivere

Aktivin produseres i gonadene , hypofyse , placenta , og andre organer:

• I eggstokkfollikelen øker activin FSH-binding og FSH-indusert aromatisering . Den deltar i androgensyntese som forbedrer LH- virkningen i eggstokken og testiklene . Hos hann forbedrer activin spermatogenesen .
• Activin uttrykkes sterkt i såret hud , og overekspresjon av activin i epidermis av transgene mus forbedrer sårtilheling og forbedrer arrdannelse . Dens virkning i sårreparasjon og hudmorfogenese er gjennom stimulering av keratinocytter og stromaceller på en doseavhengig måte.
• Activin regulerer også morfogenesen av forgreningsorganer som prostata , lunge og spesielt nyre . Activin A økte ekspresjonsnivået av type I kollagen som antydet at activin A virker som en potent aktivator av fibroblaster .
• Mangel på aktivin under utvikling resulterer i nevrale utviklingsdefekter.
• Oppregulering av aktivin A driver pluripotente stamceller til en mesoendodermal skjebne, og tilveiebringer således et nyttig verktøy for stamcelledifferensiering og organoid dannelse.

Inhibin

Hos både kvinner og menn hemmer inhibin FSH- produksjon. Inhibin hemmer ikke utskillelsen av GnRH fra hypothalamus. Imidlertid er den generelle mekanismen forskjellig mellom kjønnene:

Hos kvinner

Inhibin produseres i gonadene , hypofyse , placenta , corpus luteum og andre organer.

FSH stimulerer utskillelsen av inhibin fra granulosacellene i eggstokkene i eggstokkene . I sin tur undertrykker inhibin FSH.

• Inhibin B når en topp i tidlig til midtfollikulær fase , og en andre topp ved eggløsning .
• Inhibin A når sitt høydepunkt i midten av luteal fase .

Inhiberingsekresjon reduseres av GnRH og forsterkes av insulinlignende vekstfaktor -1 (IGF-1).

Hos menn

Det utskilles fra Sertoli-cellene , som ligger i seminiferous tubuli inne i testiklene . Androgener stimulerer inhibinproduksjon; dette proteinet kan også bidra til lokal regulering av spermatogenese .

Virkningsmekanismen

Aktivere

Som med andre medlemmer av superfamilien, interagerer aktiviner med to typer transmembrane reseptorer på celleoverflaten (type I og II) som har egen serin / treoninkinaseaktivitet i deres cytoplasmatiske domener:

• Activin type 1 reseptorer : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Activin type 2 reseptorer : ACVR2A , ACVR2B

Activin binder seg til Type II-reseptoren og initierer en kaskadereaksjon som fører til rekruttering, fosforylering og aktivering av Type I activin-reseptor. Dette samhandler deretter med og deretter fosforylerer SMAD2 og SMAD3 , to av de cytoplasmatiske SMAD- proteinene.

Smad3 translokeres deretter til kjernen og samhandler med SMAD4 gjennom multimerisering, noe som resulterer i deres modulering som transkripsjonsfaktorkomplekser som er ansvarlige for ekspresjon av et stort utvalg av gener.

Inhibin

I motsetning til activin er mye mindre kjent om virkningsmekanismen til inhibin, men kan innebære å konkurrere med activin om binding til activinreseptorer og / eller binding til inhibinspesifikke reseptorer.

Klinisk signifikans

Aktivere

Activin A er rikelig i fettvevet hos overvektige, sammenlignet med magre personer. Activin A fremmer spredning av adipocytt- stamceller , samtidig som de hemmer deres differensiering i adipocytter. Activin A øker også inflammatoriske cytokiner i makrofager .

En mutasjon i genet for aktivinreseptoren ACVR1 resulterer i fibrodysplasia ossificans progressiva , en dødelig sykdom som fører til at muskel og bløtvev gradvis erstattes av beinvev. Denne tilstanden er preget av dannelsen av et ekstra skjelett som gir immobilisering og til slutt død ved kvelning. Mutasjonen i ACVR1 fører til at aktivin A, som vanligvis fungerer som en antagonist av reseptoren og blokkerer osteogenese (beinvekst), oppfører seg som en agonist av reseptoren og induserer hyperaktiv beinvekst. 2. september 2015 kunngjorde Regeneron Pharmaceuticals at de hadde utviklet et antistoff for aktivin A som effektivt kurerer sykdommen i en dyremodell av tilstanden.

Mutasjoner i ACVR1-genet har også vært knyttet til kreft, spesielt diffust indre pontin gliom (DIPG).

Forhøyede Activin B-nivåer med normale Activin A-nivåer ga en mulig biomarkør for myalgisk encefalomyelitt / kronisk utmattelsessyndrom .

Activin A er overuttrykt i mange kreftformer . Det ble vist å fremme tumorigenese ved å hemme den adaptive antitumorimmunresponsen i melanom .

Inhibin

Kvantifisering av inhibin A er en del av prenatal quad screen som kan administreres under graviditet i svangerskapsalderen 16-18 uker. Et forhøyet inhibin A (sammen med økt beta-hCG , redusert AFP og redusert østriol ) tyder på tilstedeværelsen av et foster med Downs syndrom . Som en screeningtest må unormale resultater på quad-screen test følges opp med mer definitive tester.

Det har også blitt brukt som en markør for eggstokkreft .

Inhibin B kan brukes som en markør for spermatogenesefunksjon og mannlig infertilitet . Gjennomsnittlig seruminhibin B-nivå er signifikant høyere blant fruktbare menn (ca. 140 pg / ml) enn hos infertile menn (ca. 80 pg / ml). Hos menn med azoospermi , øker en positiv test for inhibin B litt sjansene for å lykkes med graviditet gjennom testikelspermekstraksjon (TESE), selv om assosiasjonen ikke er veldig betydelig, med en følsomhet på 0,65 (95% konfidensintervall [CI]: 0,56 –0,74) og en spesifisitet på 0,83 (CI: 0,64–0,93) for å forutsi tilstedeværelse av sædceller i testiklene i ikke-obstruktiv azoospermi.

Referanser

Eksterne linker

• Aktivin ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Inhibin ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1. august 2008). "Activin og follistatin i leverbiologi og hepatocellulært karsinom" . SciTopics . Elsevier. Arkivert fra originalen 9. desember 2008 . Hentet 24. desember 2008 .