Isokromosom - Isochromosome

Isokromosom der armene er speilkopier av hverandre.

Et isokromosom er en ubalansert strukturell abnormitet der armene på kromosomet er speilbilder av hverandre. Kromosomet består av to kopier av enten den lange (q) armen eller den korte (p) armen fordi isokromosomdannelse tilsvarer samtidig kopiering og sletting av genetisk materiale . Følgelig er det delvis trisomi av genene tilstede i isokromosomet og delvis monosomi av genene i den tapte armen.

Nomenklatur

Et isokromosom kan forkortes som i (kromosomnummer) (sentromert brytpunkt). For eksempel kan et isokromosom av kromosom 17 som inneholder to q -armer identifiseres som i (17) (q10). ( Medulloblastoma )

Mekanisme

Isokromosomer kan opprettes under mitose og meiose gjennom en feiloppdeling av sentromeren eller U-type strengutveksling.

Isokromosomdannelse gjennom misdeling av sentromeren. Monosentriske isokromosomer inneholder armer som er speilbilder av hverandre.

Sentromer feil inndeling

Ved normal separasjon av søsterkromatider i metafase vil sentromeren dele seg på langs eller parallelt med kromosomets lange akse. Et isokromosom opprettes når sentromeren deles på tvers eller vinkelrett på kromosomets lange akse. Inndelingen skjer vanligvis ikke i selve sentromeren, men i et område rundt sentromeren, også kjent som en perisentrisk region. Det foreslås at disse utvekslingsstedene inneholder homologe sekvenser mellom søsterkromatider. Selv om det resulterende kromosomet kan virke monosentrisk med bare en sentromer, er det isodisentrisk med to sentromerer veldig nær hverandre; noe som resulterer i et potensielt tap av genetisk materiale som finnes på de andre armene. Feilfordeling av sentromeren kan også produsere monocentriske isokromosomer, men de er ikke like vanlige som dicentriske isokromosomer.

U-type trådbytte

En mer vanlig mekanisme i dannelsen av isokromosomer er gjennom brudd og sammensmeltning av søsterkromatider, mest sannsynlig ved tidlig anafase av mitose eller meiose. Et dobbeltstrenget brudd i det perisentriske området av kromosomet repareres når søsterkromatidene, som hver inneholder en sentromer, smelter sammen. Denne U-type utveksling av genetisk materiale skaper et isodisentrisk kromosom. Feil fordeling av sentromeren og U-type utveksling kan forekomme i søsterkromatider, og dermed skape et isokromosom med genetisk identiske armer. Imidlertid kan U-type utveksling også forekomme for homologe kromosomer som skaper et isokromosom med homologe armer . Denne utvekslingen mellom homologer skyldes mest sannsynlig homologe sekvenser som inneholder lave kopierepeter . Uavhengig av kromosomet som er involvert i utveksling av U-type, går det essensielle fragmentet av kromosomet tapt, og skaper dermed en delvis monosomi av gener som ligger i den delen av det aksentriske kromosomet.

Konsekvenser

Det vanligste isokromosomet er X -kjønnskromosomet . Akrosentriske autosomale kromosomer 13 , 14 , 15 , 21 og 22 er også vanlige kandidater for dannelse av isokromosom. Kromosomer som inneholder mindre armer er mer sannsynlig å bli isokromosomer fordi tap av genetisk materiale i disse armene kan tolereres.

Turners syndrom

Turners syndrom er en tilstand hos kvinner der det er delvis eller fullstendig tap av ett X -kromosom. Dette forårsaker symptomer som vekst og problemer med seksuell utvikling . Hos 15% av pasientene med Turners syndrom er den strukturelle abnormiteten isokromosom X, som består av to kopier av q -armen (i (Xq)). Et flertall av i (Xq) er opprettet av U-type strandutveksling. En brudd og gjenforening i den perisentriske regionen i p -armen resulterer i et dicentrisk isokromosom. Noen av p -armen finnes i denne formasjonen av i (Xq), men et flertall av arvematerialet på p -armen går tapt, så det anses å være fraværende. Siden p-armen til X-kromosomet inneholder gener som er nødvendige for normal seksuell utvikling, opplever pasienter med Turners syndrom fenotypiske effekter. Alternativt kan økningen i dosering av gener på q-armen være involvert i en ti ganger økt risiko for at i (Xq) Turners pasienter utvikler autoimmun thyroiditt , en sykdom der kroppen danner antistoffer for å målrette og ødelegge skjoldbruskkjertelceller.

Neoplasia

Neoplasia er ukontrollert cellevekst, noe som resulterer i dannelse av en svulst. I mange forskjellige former for neoplasi er isokromosom 17q det hyppigste neoplasia -assosierte isokromosomet og tilsvarer dårlig pasientoverlevelse. Unike DNA-sekvenser, kjent som repetisjoner med lav kopi, forekommer i den perisentriske regionen i p-armen, så en crossover-hendelse i dette området kan skape et dicentrisk isokromosom gjennom U-type strengutveksling. Neoplasien som er skapt fra i (17q) er forårsaket av en nedgang og økning i gentosering fra henholdsvis monosomien i p -armen og trisomien i q -armen. Mange kandidat -tumorsuppressorgener finnes på den tapte p -armen, slik at tumorcellepopulasjonen kan opprettholdes. Det diskuteres om tapet av tumorundertrykkende gen p53 , lokalisert på 17p, er involvert i den sentrale patogenesen av noe neoplasi. Tilstedeværelsen av ett p53 -gen kan være funksjonelt aktivt, men dets forhold til andre onkogener kan endre ekspressjonsnivået når det bare er tilstede i én kopi. Siden de genetiske sekvensene som er involvert i i (17q) neoplasi er store, er det vanskelig å bestemme hvilke gener eller kombinasjoner av gener som er involvert i tumorvekst.

Referanser

  1. ^ a b c d e al.], redaktører, Roger N. Rosenberg ... [et (2008). Det molekylære og genetiske grunnlaget for nevrologisk og psykiatrisk sykdom (4. utg.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. s. 22. ISBN 0781769566.CS1 maint: ekstra tekst: forfatterliste ( lenke )
  2. ^ a b c d e f g redaktører, Steven L. Gersen, Martha B. Keagle (2013). Prinsippene for klinisk cytogenetikk (3. utg.). New York: Springer. ISBN 1441916881.CS1 maint: ekstra tekst: forfatterliste ( lenke )
  3. ^ a b c Roychoudhury, Manu L. Kothari, Lopa A. Mehta, Sadhana S. (2009). Essentials of human genetics (5. utg.). Hyderabad, India: Universities Press. ISBN 8173716471.
  4. ^ a b c d Wolff, DJ; Miller, AP; Van Dyke, DL; Schwartz, S .; Willard, HF (1996). "Molekylær definisjon av brytpunkter assosiert med humane Xq -isokromosomer: implikasjoner for dannelsesmekanismer". Er J Hum Genet . 58 (1): 154–160.
  5. ^ Rowe, LR; Lee, JY; Rektor, L; Kaminsky, EB; Brothman, AR; Martin, CL; South, ST (16. mars 2009). "U-type utveksling er den hyppigste mekanismen for omvendt duplisering med endringer i terminal sletting". Journal of Medical Genetics . 46 (10): 694–702. doi : 10.1136/jmg.2008.065052 .
  6. ^ Elsheikh, M .; Wass, JAH; Conway, GS (2001). "Autoimmun skjoldbruskkjertelsyndrom hos kvinner med Turners syndrom-assosiasjonen til karyotype". Klinisk endokrinologi . 55 : 223–226. doi : 10.1046/j.1365-2265.2001.01296.x .
  7. ^ a b Heim, Sverre; Mitelman, Felix, red. (2015). Kreftcytogenetikk: kromosomal og molekylær genetisk aberrasjon av tumorceller (4 utg.). John Wiley & Sons. s. 22, 94. ISBN 1118795512.
  8. ^ a b c Mendrzyk, Frank; Korshunov, Andrey; Toedt, Grischa; Schwarz, Frank; Korn, Bernhard; Joos, Stefan; Hochhaus, Andreas; Schoch, Claudia; Lichter, Peter; Radlwimmer, Bernhard (april 2006). "Isochromosome breakpoints on 17p in medulloblastoma flankeres av forskjellige klasser av DNA -sekvensrepetisjoner". Gener, kromosomer og kreft . 45 (4): 401–410. doi : 10.1002/gcc.20304 .
  9. ^ a b Barbouti, Aikaterini; Stankiewicz, Pawel; Nusbaum, Tsjad; Cuomo, Christina; Cook, april; Hoglund, Mattias; Johansson, Bertil; Hagemeijer, Anne; Park, Sung-Sup; Mitelman, Felix; Lupski, James R .; Fioretos, Thoas (2004). "Brytpunktsområdet for det vanligste isokromosomet, i (17q), i menneskelig neoplasi er preget av en kompleks genomisk arkitektur med store, palindromiske gjentakelser med lav kopi" . American Journal of Human Genetics . 74 : 1–10. doi : 10.1086/380648 . PMC  1181896 . PMID  14666446 .