Isoniazid - Isoniazid
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Hydra, Hyzyd, Isovit, andre |
| Andre navn | isonicotinsyrehydrazid, isonicotinylhydrazin, INHA |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682401 |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Veier administrasjon |
I munnen, intramuskulært, intravenøst |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Proteinbinding | Veldig lav (0–10%) |
| Metabolisme | lever; CYP450: 2C19, 3A4 -hemmer |
| Eliminering halveringstid | 0,5–1,6 timer (raske acetylatorer), 2-5 timer (sakte acetylatorer) |
| Utskillelse | urin (hovedsakelig), avføring |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.195 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 6 H 7 N 3 O |
| Molar masse | 137,142 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Isoniazid , også kjent som isonicotinsyrehydrazid ( INH ), er et antibiotikum som brukes til behandling av tuberkulose . For aktiv tuberkulose brukes den ofte sammen med rifampicin , pyrazinamid og enten streptomycin eller ethambutol . For latent tuberkulose brukes den ofte av seg selv. Det kan også brukes til atypiske typer mykobakterier , for eksempel M. avium , M. kansasii og M. xenopi . Det tas vanligvis gjennom munnen, men kan brukes ved injeksjon i muskler .
Vanlige bivirkninger inkluderer økte nivåer av leverenzymer i blodet og nummenhet i hender og føtter . Alvorlige bivirkninger kan omfatte leverbetennelse og akutt leversvikt . Det er uklart om bruk under graviditet er trygt for babyen. Bruk under amming er sannsynligvis trygt. Pyridoksin kan gis for å redusere risikoen for bivirkninger. Isoniazid virker delvis ved å forstyrre dannelsen av bakteriens cellevegg som resulterer i celledød .
Isoniazid ble først laget i 1952. Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Verdens helseorganisasjon klassifiserer isoniazid som kritisk viktig for humanmedisin. Isoniazid er tilgjengelig som en generisk medisin .
Medisinsk bruk
Tuberkulose
Isoniazid brukes ofte til å behandle latente og aktive tuberkuloseinfeksjoner. Hos personer med isoniazid-sensitiv Mycobacterium tuberculosis infeksjon, er medisinregimer basert på isoniazid vanligvis effektive når personer følger den foreskrevne behandlingen. Hos personer med isoniazidresistent Mycobacterium tuberculosis infeksjon har imidlertid legemiddelregimer basert på isoniazid en høy grad av svikt.
Isoniazid er godkjent som profylaktisk behandling for følgende populasjoner:
- Personer med HIV -infeksjon og en PPD -reaksjon (renset proteinderivat) med minst 5 mm herding
- Kontakter av mennesker med tuberkulose og som har en PPD -reaksjon på minst 5 mm
- Personer hvis PPD-reaksjoner konverterer fra negativ til positiv i løpet av en toårsperiode-minst 10 mm forurening for de opp til 35 år, og minst 15 mm forherding for de som er minst 35 år gamle
- Personer med lungeskade på røntgen av brystet som sannsynligvis skyldes helbredet tuberkulose og også har en PPD-reaksjon på minst 5 mm forherding
- Brukere av injeksjonsmedisiner hvis HIV -status er negativ som har en PPD -reaksjon på minst 10 mm
- Personer med en PPD på mer enn eller lik 10 mm indurasjon som er utenlandsfødte fra geografiske regioner med høy utbredelse, lavinntektsbefolkning og pasienter som bor på langsiktige fasiliteter
Isoniazid kan brukes alene eller i kombinasjon med Rifampin for behandling av latent tuberkulose, eller som en del av et firemedisinsk regime for behandling av aktiv tuberkulose. Legemiddelregimet krever vanligvis daglig eller ukentlig oral administrasjon i en periode på tre til ni måneder, ofte under tilsyn av direkte observert terapi (DOT).
Ikke-tuberkuløse mykobakterier
Isoniazid ble mye brukt i behandlingen av Mycobacterium avium -kompleks som en del av et regime inkludert rifampicin og ethambutol. Bevis tyder på at isoniazid forhindrer mykolsyresyntese i M. avium -kompleks som i M. tuberculosis, og selv om dette ikke er bakteriedrepende for M. avium -kompleks, potenserer det sterkt effekten av rifampicin. Innføringen av makrolider førte til at denne bruken ble kraftig redusert. Siden rifampicin i stor grad er underdosert i M. avium kompleksbehandling, kan denne effekten imidlertid være verdt å undersøke på nytt.
Spesielle populasjoner
Det anbefales at kvinner med aktiv tuberkulose som er gravide eller ammer tar isoniazid. Forebyggende behandling bør utsettes til etter fødsel. Ammende mødre skiller ut en relativt lav og giftfri konsentrasjon av INH i morsmelk, og babyene deres har lav risiko for bivirkninger. Både gravide og spedbarn som blir ammet av mødre som tar INH, bør ta vitamin B6 i sin pyridoksinform for å minimere risikoen for perifer nerveskade. Vitamin B6 brukes til å forhindre isoniazid-indusert B6-mangel og nevropati hos personer med en risikofaktor, for eksempel graviditet, amming, HIV-infeksjon, alkoholisme, diabetes, nyresvikt eller underernæring.
Personer med nedsatt leverfunksjon har en høyere risiko for hepatitt forårsaket av INH, og kan trenge en lavere dose.
Nivåer av leverenzymer i blodet bør sjekkes ofte hos daglige alkoholholdige, gravide kvinner, IV -rusmisbrukere, personer over 35 år, og de som har kronisk leversykdom, alvorlig nyresvikt, perifer nevropati eller HIV -infeksjon siden de er mer sannsynlig å utvikle hepatitt fra INH.
Bivirkninger
Opptil 20% av de som tar isoniazid opplever perifer nevropati når de tar doser på 6 mg/kg vekt daglig eller høyere. Gastrointestinale reaksjoner inkluderer kvalme og oppkast. Aplastisk anemi , trombocytopeni og agranulocytose på grunn av mangel på produksjon av røde blodlegemer, blodplater og hvite blodlegemer i henholdsvis benmargen. Overfølsomhetsreaksjoner er også vanlige og kan oppstå med makulopapulært utslett og feber. Gynekomasti kan forekomme.
Asymptomatisk økning i konsentrasjonen av leverenzymer i serum forekommer hos 10% til 20% av de som tar INH, og leverenzymkonsentrasjonene går vanligvis tilbake til det normale selv når behandlingen fortsetter. Isoniazid har en advarsel for alvorlig og noen ganger dødelig hepatitt, som er aldersavhengig med en hastighet på 0,3% hos mennesker mellom 21 og 35 år og over 2% hos personer over 50 år. Symptomer som tyder på levertoksisitet inkluderer kvalme, oppkast, magesmerter, mørk urin, smerter i øvre øvre kvadrant og tap av matlyst. Svarte og spanske kvinner har større risiko for isoniazidindusert hepatotoksisitet. Når det skjer, har isoniazidindusert levertoksisitet vist seg å forekomme hos 50% av pasientene i løpet av de to første månedene av behandlingen.
Noen anbefaler at leverfunksjonen bør overvåkes nøye hos alle som får den, men andre anbefaler å overvåke bare i visse populasjoner.
Hodepine, dårlig konsentrasjon, vektøkning, dårlig hukommelse, søvnløshet og depresjon har alle vært assosiert med isoniazidbruk. Alle pasienter og helsepersonell bør være klar over disse alvorlige bivirkningene, spesielt hvis det er mistanke om selvmordstanker eller oppførsel.
Isoniazid er assosiert med pyridoksinmangel (vitamin B6) på grunn av dets lignende struktur. Isoniazid er også forbundet med økt utskillelse av pyridoksin. Pyridoksalfosfat (et derivat av pyridoksin) er nødvendig for δ- aminolevulinsyresyntase , enzymet som er ansvarlig for det hastighetsbegrensende trinnet i hem-syntese. Derfor forårsaker isoniazid-indusert pyridoksinmangel utilstrekkelig hemdannelse i tidlige røde blodlegemer, noe som fører til sideroblastisk anemi .
Isoniazid ble funnet å øke konsentrasjonen in vivo av GABA og homokarnosin signifikant i et enkelt individ via magnetisk resonansspektroskopi .
Narkotikahandel
Personer som tar isoniazid og paracetamol er utsatt for paracetamol toksisitet. Isoniazid antas å indusere et leverenzym som fører til at en større mengde acetaminofen metaboliseres til en giftig form.
Isoniazid reduserer metabolismen av karbamazepin, og reduserer dermed clearance fra kroppen. Personer som tar karbamazepin, bør overvåke karbamazepinnivået og om nødvendig justere dosen deretter.
Det er mulig at isoniazid kan redusere serumnivået av ketokonazol etter langvarig behandling. Dette sees ved samtidig bruk av rifampin, isoniazid og ketokonazol.
Isoniazid kan øke mengden fenytoin i kroppen. Dosene av fenytoin må kanskje justeres når de gis med isoniazid.
Isoniazid kan øke plasmanivåene av teofyllin. Det er noen tilfeller av teofyllin som reduserer eliminering av isoniazid. Både teofyllin og isoniazidnivåer bør overvåkes.
Valproatnivået kan øke når det tas med isoniazid. Valproatnivåer bør overvåkes og dosen justeres om nødvendig.
Virkningsmekanismen
Isoniazid er et prodrug som hemmer dannelsen av den mykobakterielle celleveggen. Isoniazid må aktiveres av KatG, et bakterielt katalase-peroksidaseenzym i Mycobacterium tuberculosis . KatG katalyserer dannelsen av det isonicotiniske acylradikalet, som spontant kobler seg til NADH for å danne nikotinoyl-NAD-adduktet. Dette komplekset binder seg tett til enoyl-acyl-bærerproteinreduktase InhA, og blokkerer derved det naturlige enoyl-AcpM-substratet og virkningen av fettsyresyntase . Denne prosessen hemmer syntesen av mykolsyrer , som er nødvendige komponenter i den mykobakterielle celleveggen. En rekke radikaler produseres ved KatG -aktivering av isoniazid, inkludert nitrogenoksid , som også har vist seg å være viktig i virkningen av et annet antimykobakterielt prodrug pretomanid .
Isoniazid er bakteriedrepende for raskt å dele mykobakterier , men er bakteriostatisk hvis mykobakteriene vokser sakte. Det hemmer cytokrom P450 -systemet og fungerer derfor som en kilde til frie radikaler.
Isoniazid er en mild monoaminooksidasehemmer (MAO-I).
Metabolisme
Isoniazid når terapeutiske konsentrasjoner i serum, cerebrospinalvæske og i caseous granulomer . Det metaboliseres i leveren via acetylering til acetylhydrazin. To former for enzymet er ansvarlig for acetylering, så noen pasienter metaboliserer stoffet raskere enn andre. Derfor er halveringstiden er bimodal , med "slow acetylators" og "raske acetylators". En graf over antall mennesker mot tid viser topper på en og tre timer. Høyden på toppene avhenger av etnisitetene til personene som testes. Metabolittene skilles ut i urinen. Doser trenger vanligvis ikke å justeres ved nyresvikt .
Historie
Den første syntesen ble beskrevet i 1912. A. Kachugin oppfant stoffet mot tuberkulose under navnet Tubazid i 1926. Tre farmasøytiske selskaper forsøkte uten hell å patentere stoffet samtidig, den mest fremtredende var Roche, som lanserte sin versjon, Rimifon, i 1952. Med introduksjonen av isoniazid ble en kur mot tuberkulose først ansett som mulig.
Legemidlet ble først testet på Many Farms , et Navajo -samfunn i Arizona , på grunn av Navajo -reservasjonens tuberkuloseproblem og fordi befolkningen ikke tidligere hadde blitt behandlet med streptomycin , den viktigste tuberkulosebehandlingen den gangen. Forskningen ble ledet av Walsh McDermott , en smittsom sykdomsforsker med interesse for folkehelse, som tidligere hadde tatt isoniazid for å behandle sin egen tuberkulose.
Isoniazid og et beslektet legemiddel, iproniazid , var blant de første legemidlene som ble omtalt som antidepressiva .
Forberedelse
Isoniazid er en isonikotinsyre -derivat . Den er produsert ved bruk av 4-cyanopyridin og hydrazinhydrat . I en annen metode ble det hevdet at isoniazid var laget av sitronsyreutgangsmateriale .
Det kan i teorien lages av metylisonikotinat , som er merket semiokjemisk .
Merke navn
Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon og Stanozide.
Andre bruksområder
Kromatografi
Isonicotinsyrehydrazid brukes også i kromatografi for å skille mellom forskjellige grader av konjugering i organiske forbindelser som utelukker den funksjonelle ketongruppen . Testen fungerer ved å danne et hydrazon som kan påvises ved det badekromiske skiftet .
Hunder
Isoniazid kan brukes til hunder, men det har vært bekymret for at det kan forårsake anfall.
Referanser
Videre lesning
- Romero JA, Kuczler FJ (februar 1998). "Isoniazid overdose: anerkjennelse og behandling" . Er Fam Leg . 57 (4): 749–52. PMID 9490997 .
Eksterne linker
- "Isoniazid" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.