Ketamin - Ketamine
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavn | Ketalar, andre |
| Andre navn | CI-581; CL-369; CM-52372-2 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| Lisensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Addiction ansvar |
Lav - moderat |
| Veier administrasjon |
Noen |
| Narkotika klasse | NMDA -reseptorantagonister ; Generell anestesi ; Dissosiative hallusinogener ; Smertestillende midler ; Antidepressiva |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgjengelighet |
|
| Proteinbinding | 23 til 47%. |
| Metabolisme | Lever , tarm (oral): |
| Metabolitter | |
| Handlingens begynnelse |
|
| Eliminering halveringstid |
|
| Handlingens varighet |
|
| Utskillelse | |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.027.095 
|
| Kjemiske og fysiske data | |
| Formel | C 13 H 16 Cl N O |
| Molar masse | 237,73 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Kiralitet | Racemisk blanding : |
| Smeltepunkt | 92 ° C (198 ° F) |
| |
| |
| (bekrefte) | |
Ketamin er en medisin som først og fremst brukes for å starte og vedlikeholde anestesi . Den induserer dissosiativ anestesi, en trance -lignende tilstand å gi smertelindring , sedasjon , og hukommelsestap . Kjennetegn ved ketaminanestesi er bevarte puste- og luftveisreflekser, stimulert hjertefunksjon med økt blodtrykk og moderat bronkodilatasjon. Ved lavere subbedøvelsesdoser er ketamin et lovende middel mot smerte og behandlingsresistent depresjon . Imidlertid har antidepressiv virkning av en enkelt administrering av ketamin avtatt med tiden, og effekten av gjentatt bruk er ikke tilstrekkelig undersøkt.
Psykiatriske bivirkninger er hyppige så vel som forhøyet blodtrykk og kvalme. Lever- og urin toksisitet er vanlig blant vanlige brukere av høye doser ketamin til rekreasjonsformål. Ketamin er en NMDA -reseptorantagonist , og det står for de fleste handlingene bortsett fra den antidepressive effekten, hvis mekanisme er et spørsmål om mye forskning og debatt.
Ketamin ble oppdaget i 1956 og godkjent for bruk i USA i 1970. Det ble jevnlig brukt på hunder og hester og mye brukt til kirurgisk anestesi i Vietnamkrigen . Ketamin brukes også som rekreasjonsmedisin , både i pulverform og flytende form, for sine hallusinogene og dissosiative effekter.
Det er på Verdens helseorganisasjons liste over essensielle medisiner . Det er tilgjengelig som en generisk medisin .
Medisinske bruksområder
Anestesi
Bruk av ketamin i anestesi gjenspeiler dets egenskaper. Det er et valg av stoff for kortsiktige prosedyrer når muskelavslapping ikke er nødvendig. Effekten av ketamin på luftveiene og sirkulasjonssystemet er forskjellig fra andre bedøvelsesmidler. Det undertrykker pusten mye mindre enn de fleste andre tilgjengelige bedøvelsesmidler. Når det brukes i bedøvelsesdoser, stimulerer ketamin vanligvis i stedet for å presse sirkulasjonssystemet. Beskyttende luftveisreflekser bevares, og det er noen ganger mulig å administrere ketaminanestesi uten beskyttende tiltak for luftveiene. Psykotomimetiske effekter begrenser aksept av ketamin; de kan imidlertid motvirkes ved administrering av benzodiazepiner eller propofol .
Ketamin brukes ofte hos alvorlig skadde mennesker og ser ut til å være trygg i denne gruppen. Det har blitt mye brukt til akuttkirurgi i feltforhold i krigssoner, for eksempel under Vietnamkrigen . En retningslinje for klinisk praksis fra 2011 støtter bruk av ketamin som beroligende middel i akuttmedisin , inkludert under fysisk smertefulle prosedyrer. Det er det foretrukne stoffet for personer i traumatisk sjokk som er utsatt for hypotensjon . Lavt blodtrykk er skadelig hos mennesker med alvorlig hodeskade, og ketamin er minst sannsynlig å forårsake lavt blodtrykk og ofte til og med i stand til å forhindre det.
Ketamin er et alternativ hos barn, som eneste bedøvelsesmiddel for mindre inngrep eller som et induksjonsmiddel etterfulgt av nevromuskulær blokkering og trakeal intubasjon. Spesielt er barn med cyanotisk hjertesykdom og nevromuskulære lidelser gode kandidater for ketaminanestesi.
På grunn av ketaminets bronkodilaterende egenskaper, kan den brukes til bedøvelse hos personer med astma , kronisk obstruktiv luftveissykdom og med alvorlig reaktiv luftveissykdom inkludert aktiv bronkospasme .
Smerte
Ketamininfusjon brukes til akutt smertebehandling på akuttmottak og i perioperativ periode hos personer med ildfast smerte. Dosene er lavere enn de som brukes for anestesi; de blir vanligvis referert til som subanestetiske doser. I tillegg til morfin eller alene, reduserer ketamin bruk av morfin , smertenivå, kvalme og oppkast etter operasjonen. Ketamin vil sannsynligvis være mest fordelaktig for kirurgiske pasienter når det forventes alvorlig postoperativ smerte og for opioidtolerante pasienter.
Ketamin er spesielt nyttig i prehospitale omgivelser, på grunn av effektiviteten og lav risiko for respirasjonsdepresjon. Ketamin har lignende effekt som opioider i et sykehus akuttmottak for behandling av akutte smerter og for kontroll av prosedyrer. Det kan også forhindre opioidindusert hyperalgesi og postanestetisk skjelving .
For kronisk smerte brukes ketamin som intravenøs smertestillende middel, spesielt hvis smerten er nevropatisk. Det har den ekstra fordelen av å motvirke ryggsensibilisering eller avvikende fenomener med kroniske smerter . I flere kliniske studier ga ketamininfusjon kortsiktig smertelindring ved nevropatiske smertediagnoser, smerter etter traumatisk ryggradskade, fibromyalgi og komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS). Imidlertid konkluderte retningslinjene for konsensus fra 2018 om kronisk smerte at det totalt sett bare er svake bevis til fordel for ketaminbruk ved smerter i ryggmargsskaden, moderate bevis til fordel for ketamin for CRPS og svake eller ingen bevis for ketamin ved blandet nevropatisk smerte, fibromyalgi og kreftsmerter. Spesielt bare for CRPS er det tegn på smertelindring på middels til lengre sikt.
Depresjon
Ketamin er et robust og hurtigvirkende antidepressivt middel , men effekten er forbigående. Intravenøs ketamininfusjon ved behandlingsresistent depresjon resulterer i forbedret humør innen 4 timer og når toppen etter 24 timer. Effekten reduseres etter 7 dager, og de fleste pasientene får tilbakefall innen 10 dager, selv om forbedringen kan vare 30 dager og lenger for et betydelig mindretall. Hovedutfordringen med ketaminbehandling er hva du skal gjøre når den anti-depressive virkningen utløper. Vedlikeholdsterapien med ketamin (fra to ganger i uken til en gang i to uker) ser ut til å være et lovende alternativ, selv om bevisene for å anbefale det på det sterkeste er utilstrekkelige. Ketamin kan også redusere selvmordstanker i opptil tre dager etter injeksjonen. Ketamin kan være effektivt for bipolar depresjon , men dataene om bruken er knappe.
Det er vist at en enkelt dose iv ketamin resulterer i en responsrate over 60% så tidlig som 4,5 timer etter dosen (med vedvarende effekt etter 24 timer) og over 40% etter 7 dager.
Selv om det bare er noen få pilotstudier som studerer den optimale dosen, tyder økende bevis på at 0,5 mg/kg dose injisert over 40 minutter gir et optimalt resultat.
Ketamin er ikke godkjent for bruk som et antidepressivt middel, men Canadian Network for Mood and Angst Treatments anbefaler det som en tredje linjebehandling for depresjon. En av enantiomerene av ketamin, esketamin , er godkjent som nesespray for behandlingsresistent depresjon i USA og andre steder (se Esketamine#Depression ). Intravenøs infusjon av ketamin har aldri blitt direkte sammenlignet med intranasalt esketamin, men en komparativ metaanalyse av kliniske studier indikerer overlegenhet av intravenøs ketamin, som har større generell respons og remisjon, og et lavere antall frafall.
Beslag
Ketamin brukes noen ganger til behandling av status epilepticus som ikke har svart tilstrekkelig på standardbehandlinger, selv om det bare er begrenset med bevis (casestudier og ingen randomiserte kontrollerte studier) til fordel for det.
Kontraindikasjoner
Hovedkontraindikasjoner for ketamin:
- Alvorlig kardiovaskulær sykdom som ustabil angina eller dårlig kontrollert hypertensjon
- Økt intrakranielt eller intraokulært trykk. Begge disse kontraindikasjonene er kontroversielle
- Dårlig kontrollert psykose
- Alvorlig leversykdom som skrumplever
- Svangerskap
- Forstyrrelse i bruk av aktivt stoff (for serielle ketamininjeksjoner)
- Alder mindre enn 3 måneder
Bivirkninger
Ved bedøvelsesdoser opplever 10–20% av voksne (1-2% av barna) negative psykiatriske reaksjoner som oppstår under anestesi, alt fra drømmer og dysfori til hallusinasjoner og fremvekstdelirium . Disse kan motvirkes ved forbehandling med benzodiazepin eller propofol . Ketaminanestesi forårsaker ofte tonisk - kloniske bevegelser (mer enn 10% av mennesker) og sjelden hypertoni . Oppkast kan forventes hos 5–15% av pasientene; forbehandling med propofol demper det også. Laryngospasme forekommer bare sjelden med ketamin. Ketamin stimulerer generelt pusten; Imidlertid kan det i de første 2-3 minuttene av en høy dose hurtig intravenøs injeksjon forårsake en forbigående respirasjonsdepresjon.
Ved lavere subanestetiske doser er psykiatriske bivirkninger fremtredende. Et flertall av pasientene føler seg merkelige, romslige, uklare eller flytende, eller har visuelle forvrengninger eller nummenhet. Svært vanlige (20–50%) er vanskeligheter med å snakke, forvirring, eufori, døsighet og konsentrasjonsvansker. Symptomene på psykose som å gå inn i et hull, forsvinne, føle seg smelte, oppleve farger og hallusinasjoner er beskrevet av 6–10% av mennesker. Svimmelhet, tåkesyn, munntørrhet, hypertensjon, kvalme, økt/redusert kroppstemperatur eller rødme er de vanlige (> 10%) ikke-psykiatriske bivirkningene. Alle disse bivirkningene er mest uttalt ved slutten av injeksjonen, reduseres dramatisk 40 minutter etter og forsvinner fullstendig innen 4 timer etter injeksjonen.
Urin- og levertoksisitet
Urin toksisitet forekommer først og fremst hos mennesker som bruker store mengder ketamin rutinemessig, med 20–30% av de hyppige brukerne som har blæreplager. Det inkluderer en rekke lidelser fra blærebetennelse til hydronefrose til nyresvikt . De typiske symptomene på ketaminindusert blærebetennelse er hyppig vannlating , dysuri og urinhastighet, noen ganger ledsaget av smerter under vannlating og blod i urinen . Skaden på blæreveggen har likhetstrekk med både interstitial og eosinofil blærebetennelse . Veggen er tykkere, og den funksjonelle blærekapasiteten er så lav som 10–150 ml.
Håndtering av ketaminindusert blærebetennelse innebærer ketaminopphør som det første trinnet. Dette etterfølges av NSAIDs og antikolinergika og, hvis responsen er utilstrekkelig, av tramadol . Den andre linjens behandlinger er epitelbeskyttende midler som oral pentosanpolysulfat eller intravesikal (intrablære) instillasjon av hyaluronsyre . Intravesisk botulinumtoksin er også nyttig.
Levertoksisitet av ketamin innebærer også høyere doser og gjentatt administrering. I en gruppe med kroniske høyt doserte ketaminbrukere ble hyppigheten av leverskade rapportert å være omtrent 10%. Det er tilfelle rapporter om økte leverenzymer som involverer ketaminbehandling av kroniske smerter.
Avhengighet og toleranse
Selv om forekomsten av ketaminavhengighet er ukjent, utvikler noen mennesker som regelmessig bruker ketamin ketaminavhengighet. Dyreforsøk bekrefter også risikoen for misbruk. I tillegg kan den raske utbruddet av effekter etter insufflasjon øke stoffets potensial for fritidsbruk. Den korte varigheten av effekter fremmer bingeing . Ketamin toleranse hurtig utvikler seg, selv ved gjentatt medisinsk bruk, spørre bruk av høyere doser. Noen daglige brukere rapporterte abstinenssymptomer , først og fremst angst, risting, svette og hjertebank, etter forsøkene på å stoppe. Kognitive underskudd, samt økt dissosiasjon og vrangforestillingssymptomer ble observert hos hyppige fritidsbrukere av ketamin.
Interaksjoner
Ketamin forsterker de beroligende effektene av propofol og midazolam . Naltrexon forsterker psykotomimetiske effekter av en lav dose ketamin, mens lamotrigin og nimodipin reduserer dem. Klonidin reduserer spytt, hjertefrekvens og blodtrykk øker under ketaminanestesi og reduserer forekomsten av mareritt.
Kliniske observasjoner tyder på at benzodiazepiner kan redusere de antidepressive effektene av ketamin. Ketamin brukes ofte til å behandle resistent depresjon som et tillegg til en rekke antidepressiva. Derfor ser det ut til at de fleste konvensjonelle antidepressiva trygt kan kombineres med ketamin.
Farmakologi
Farmakodynamikk
Virkningsmekanismen
Antagonisme av NMDA -reseptoren er ansvarlig for bedøvelse, smertestillende og psykotomimetisk effekt av ketamin. NMDA -reseptorantagonisme resulterer i analgesi ved å forhindre sentral sensibilisering i dorsale hornneuroner; med andre ord, ketamins handlinger forstyrrer smerteoverføring i ryggmargen .
Mekanismen for antidepressiv virkning av ketamin er usikker. Det er ikke klart om NMDA -reseptoren er eneansvarlig for denne handlingen, eller om interaksjoner med andre reseptorer også er nødvendige. Det er ikke klart om ketamin alene er tilstrekkelig for den antidepressive virkningen eller dets metabolitter er også viktig. Uansett er det blitt klarlagt at akutt blokkering av NMDA-reseptorer i hjernen resulterer i en aktivering av α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolepropionsyre-reseptorer (AMPA-reseptorer), som igjen modulerer en rekke av signalveier nedstrøms for å påvirke nevrotransmisjon i det limbiske systemet og formidle antidepressive effekter av NMDA -reseptorantagonister som ketamin. Slike nedstrøms handlinger for denne aktiveringen av AMPA-reseptorer inkluderer oppregulering av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) og aktivering av signalreseptoren tropomyosinreseptorkinase B (TrkB), aktivering av pattedyrets mål for rapamycin (mTOR) vei, deaktivering av glykogensyntase kinase 3 (GSK-3), og inhibering av fosforylering av eukaryot forlengelsesfaktor 2 (eEF2) kinase . I tillegg til blokkering av NMDA-reseptoren, kan den aktive metabolitten av ketaminhydroksynorketamin, som ikke interagerer viktig med NMDA-reseptoren, men ikke desto mindre indirekte aktiverer AMPA-reseptorer på samme måte, også eller alternativt være involvert i de raskt antidepressive effektene av ketamin. Nyere forskning har belyst at en akutt inhibering av lateral habenula , en del av hjernen i det limbiske systemet som har blitt referert til som "anti-belønningssenteret" (projiserer og hemmer den mesolimbiske belønningsveien og modulerer andre limbiske områder) , kan være involvert i de antidepressive effektene av ketamin.
Ketamin er en blanding av like mengder av to enantiomerer : esketamin og arketamin . Esketamin er en mer potent NMDA -reseptorantagonist og dissosiativ hallusinogen enn arketamin. På grunn av hypotesen om at NMDA -reseptorantagonisme ligger til grunn for de antidepressive effektene av ketamin, ble esketamin utviklet som et antidepressivt middel. Imidlertid har flere andre NMDA-reseptorantagonister , inkludert memantin , lanicemin , rislenemdaz , rapastinel og 4-klorokynurenin , hittil ikke vist tilstrekkelig effektivitet for depresjon. Videre indikerer dyreforsøk at arketamin, enantiomeren med en svakere NMDA-reseptorantagonisme, så vel som (2 R , 6 R ) -hydroksynorketamin , metabolitten med ubetydelig affinitet for NMDA-reseptoren, men en potent alfa-7 nikotinreseptorantagonist kan ha antidepressiv virkning. Det argumenteres nå for at NMDA -reseptorantagonisme ikke er ansvarlig for de antidepressive effektene av ketamin.
Molekylære mål
| Nettstedet | Verdi ( μM ) | Type | Handling | Arter | Ref |
|---|---|---|---|---|---|
| NMDA | 0,25–0,66 | K i | Motstander | Menneskelig | |
| MOR | 42 | K i | Motstander | Menneskelig | |
| MOR 2 | 12.1 | K i | Motstander | Menneskelig | |
| KOR | 28 25 |
K i K i |
Antagonist Agonist |
Menneskelig |
|
| σ 2 | 26 | K i | ND | Rotte | |
| D 2 | 0,5 > 10 |
K i K i |
Agonist ND |
Menneskelig |
|
| M 1 | 45 | K i | ND | Menneskelig | |
| α 2 β 2 | 92 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 2 β 4 | 29 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 3 β 2 | 50 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 3 β 4 | 9.5 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 4 β 2 | 72 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 4 β 4 | 18 | IC 50 | Motstander | Menneskelig | |
| α 7 | 3.1 | IC 50 | Motstander | Rotte | |
| ERα | 0,34 | K i | ND | Menneskelig | |
| NETT | 82–291 | IC 50 | Inhibitor | Menneskelig | |
| DAT | 63 | K i | Inhibitor | Rotte | |
| HCN1 | 8–16 | EC 50 | Inhibitor | Mus | |
| Jo mindre verdi, jo sterkere er samspillet med nettstedet. | |||||
Ketamin fungerer hovedsakelig som en antagonist av NMDA -reseptoren , en ionotrop glutamatreseptor . Den S (+) og R (-) stereoisomerer av ketamin binder seg til den Dizocilpin stedet av NMDA-reseptoren med forskjellige affiniteter , den førstnevnte viser omtrent 2 til 3 ganger høyere affinitet for reseptoren enn den sistnevnte.
Ketamin kan også samhandle med og hemme NMDAR via et annet allosterisk sted på reseptoren.
Med et par unntak er ketaminvirkninger ved andre reseptorer langt svakere enn ketamins antagonisme av NMDA -reseptoren (se aktivitetstabellen til høyre).
Selv om ketamin er en meget svak ligand av monoamin-transportører (K i > 60 ^), er det blitt foreslått at det kan interagere med allosteriske sider på de monoamintransportører for å produsere monoamin gjenopptaks-hemning . Imidlertid er det ikke observert noen funksjonell inhibering ( IC 50 ) av de humane monoamintransportørene med ketamin eller dets metabolitter ved konsentrasjoner på opptil 10 000 nM. Videre har dyreforsøk og minst tre rapporter fra mennesker ikke funnet noen interaksjon mellom ketamin og monoaminooksidasehemmer (MAOI) tranylcypromin , noe som er viktig da kombinasjonen av en monoaminopptakshemmere med en MAOI kan gi alvorlig toksisitet som serotoninsyndrom eller hypertensiv krise . Samlet sett kaster disse funnene tvil om involvering av monoamin gjenopptakshemming i effekten av ketamin hos mennesker. Det er funnet at ketamin øker dopaminerge nevrotransmisjoner i hjernen, men i stedet for å skyldes dopaminopptakshemming kan dette være via indirekte/nedstrøms mekanismer, nemlig gjennom antagonisme av NMDA -reseptoren.
Om ketamin er en agonist for D 2 -reseptorer er kontroversielt. Tidlig forskning av Philip Seeman 's gruppe funnet ketamin å være en D- 2- partiell agonist med potensen lik den i sin NMDA-reseptor-antagonisme. Men senere undersøkelser av forskjellige forskere funnet affiniteten av ketamin på> 10 pm for den vanlige humane og rotte-D- 2 -reseptorer, Videre, mens D- 2 reseptor-agonister som bromokriptin er i stand til hurtig og kraftig undertrykke prolaktin sekresjon , subanesthetic doser av ketamin ha ikke funnet å gjøre dette hos mennesker og har faktisk vist seg å øke dosene av prolaktinnivåer avhengig av dose . Imaging studier har vist blandede resultater på inhibering av striatal [ 11 C] raclopridbinding av ketamin hos mennesker, mens noen studier fant en signifikant nedgang og andre fant ingen slik effekt. Imidlertid, endringer i [ 11 C] racloprid binding kan være grunnet endringer i dopaminkonsentrasjonen indusert av ketamin i stedet for binding av ketamin til D- 2 -reseptoren.
Forholdet mellom nivåer og effekter
Dissosiasjon og psykotomimetiske effekter er rapportert hos pasienter behandlet med ketamin i plasmakonsentrasjoner på rundt 100 til 250 ng/ml (0,42–1,1 μM). Den typiske intravenøse antidepressiva dosen av ketamin som brukes til å behandle depresjon er lav og resulterer i maksimale plasmakonsentrasjoner på 70 til 200 ng/ml (0,29–0,84 μM). Ved lignende plasmakonsentrasjoner (70 til 160 ng/ml; 0,29–0,67 μM) viser det også smertestillende effekter. I løpet av 1–5 minutter etter å ha indusert anestesi ved en rask intravenøs injeksjon av ketamin, når plasmakonsentrasjonen så høyt som 60–110 μM. Når anestesien ble opprettholdt ved bruk av lystgass sammen med kontinuerlig injeksjon av ketamin, stabiliserte ketaminkonsentrasjonen seg til omtrent 9,3 μM. I et eksperiment med rent ketaminanestesi begynte pasientene å våkne når plasmanivået av ketamin gikk ned til omtrent 2600 ng/ml (11 uM) og ble orientert på plass og tidspunkt da nivået var nede til 1000 ng/ml (4 uM) . I en enkeltstudie varierte konsentrasjonen av ketamin i cerebrospinalvæske , en proxy for hjernekonsentrasjonen, under anestesi mellom 2,8 og 6,5 μM og var omtrent 40% lavere enn i plasma.
Farmakokinetikk
Ketamin kan absorberes på mange forskjellige måter på grunn av både vann- og lipidløselighet. Intravenøs biotilgjengelighet av ketamin er 100%per definisjon, biotilgjengelighet for intramuskulær injeksjon er noe lavere med 93%, og epidural biotilgjengelighet er 77%. Subkutan biotilgjengelighet har aldri blitt målt, men antas å være høy. Blant de mindre invasive rutene har intranasal den høyeste biotilgjengeligheten (45–50%) og oral - den laveste (16–20%). Sublinguale og rektale biotilgjengeligheter er mellom 25–50%.
Etter absorpsjon distribueres ketamin raskt til hjernen og andre vev. Det plasmaproteinbinding av ketamin er variabel ved 23 til 47%.
I kroppen gjennomgår ketamin en omfattende metabolisme . Det blir biotransformert av CYP3A4 og CYP2B6 isoenzymer til norketamin , som igjen omdannes av CYP2A6 og CYP2B6 til hydroksynorketamin og dehydronorketamin . Lav oral biotilgjengelighet av ketamin skyldes first-pass-effekten og muligens ketamin-tarmmetabolismen av CYP3A4. Som et resultat er plasmanivåene av norketamin flere ganger høyere enn ketamin etter oral administrering, og norketamin kan spille en rolle i bedøvelse og smertestillende virkning av oral ketamin. Dette forklarer også hvorfor orale ketaminnivåer er uavhengige av CYP2B6 -aktivitet, i motsetning til subkutane ketaminnivåer.
Etter en intravenøs injeksjon av tritium -merket ketamin, gjenvinnes 91% av radioaktiviteten fra urinen og 3% fra avføringen. Medisinen utskilles hovedsakelig i form av metabolitter , med bare 2% uendret. Konjugerte hydroksylerte derivater av ketamin (80%) etterfulgt av dehydronorketamin (16%) er de mest utbredte metabolittene som er påvist i urin.
Kjemi
Syntese
2-klorbenzonitril reageres med Grignard-reagenset cyklopentylmagnesiumbromid for å gi (2-klorfenyl) (cyklopentyl) metanon. Dette bromeres deretter ved bruk av brom for å danne det korresponderende bromoketon, som deretter reageres med metylamin i en vandig oppløsning for å danne metylimino-derivatet, 1- (2-klor-N-metylbenzimidoyl) cyklopentanol , med hydrolyse av det tertiære bromatomet. Dette siste mellomproduktet blir deretter oppvarmet i dekalin eller et annet egnet høytkokende løsningsmiddel, hvorpå det oppstår en omorganisering av ringekspansjon, som danner ketamin.
Struktur
I kjemisk struktur er ketamin et arylcykloheksylaminderivat . Ketamin er en kiral forbindelse. Den mer aktive enantiomeren, esketamin ( S -ketamin), er også tilgjengelig for medisinsk bruk under merkenavnet Ketanest S, mens den mindre aktive enantiomeren, arketamin ( R -ketamin), aldri har blitt markedsført som en enantiopure medisin for klinisk bruk.
Den optiske rotasjonen av en gitt enantiomer av ketamin kan variere mellom saltene og den frie baseformen . Den frie baseformen av ( S ) -ketamin viser dextrorotering og er derfor merket ( S ) - (+) - ketamin. Men dets hydroklorid salt viser levorotation er og således merket ( S ) - (-) - ketamin-hydroklorid.
Gjenkjenning
Ketamin kan kvantifiseres i blod eller plasma for å bekrefte en forgiftningsdiagnose hos pasienter som er innlagt på sykehus, gi bevis for nedsatt kjørestans eller for å bistå i en medisinsk lovlig dødsundersøkelse. Blod- eller plasmaketaminkonsentrasjoner er vanligvis i området 0,5–5,0 mg/L hos personer som får medisinen terapeutisk (under generell anestesi), 1–2 mg/L hos de som er arrestert for nedsatt kjøring og 3–20 mg/L hos ofre av akutt dødelig overdosering. Urin er ofte den foretrukne prøven for rutinemessige overvåkingsformål. Tilstedeværelsen av norketamin, en farmakologisk aktiv metabolitt, er nyttig for bekreftelse av ketamininntak.
Historie
Ketamin ble først syntetisert i 1962 av Calvin L. Stevens , professor i kjemi ved Wayne State University og en Parke-Davis- konsulent. Det var kjent under utviklingskodenavnet CI-581 . Etter lovende preklinisk forskning på dyr, ble ketamin testet hos mennesker i fanger i 1964. Disse undersøkelsene viste at ketamin varte med korte virkninger og redusert atferdstoksisitet gjorde det til et gunstig valg fremfor fencyclidine (PCP) som bedøvelsesmiddel. Forskerne skulle kalle tilstanden til ketaminanestesi "drømmer", men Parke-Davis likte det ikke. Kona til en av farmakologene som jobbet med ketamin, Edward Domino, hørte om dette problemet og om pasientens "frakoblede" utseende, og foreslo "dissosiativ anestesi". Etter FDA -godkjenning i 1970 ble ketaminanestesi først gitt til amerikanske soldater under Vietnamkrigen .
Oppdagelsen av antidepressiv virkning av ketamin i 2000 har blitt beskrevet som det viktigste fremskrittet i behandlingen av depresjon på over 50 år. Det har vekket interesse for NMDA -reseptorantagonister for depresjon, og har forskjøvet retningen for forskning og utvikling av antidepressiva.
Samfunn og kultur
Lovlig status
Selv om ketamin er lovlig markedsført i mange land over hele verden, er det også et kontrollert stoff i mange land.
- I Australia er ketamin oppført som et plan 8 kontrollert stoff under Poisons Standard (oktober 2015).
- I Canada er ketamin klassifisert som et narkotisk skjema I siden 2005.
- I desember 2013 har regjeringen i India , som svar på økende rekreasjonsbruk og bruk av ketamin som et dato -voldtektsmedisin, lagt det til Schedule X i Drug and Cosmetics Act som krever en spesiell lisens for salg og vedlikehold av journaler over alle salg i to år.
- I Storbritannia ble det merket et stoff i klasse B 12. februar 2014.
- Økningen i fritidsbruk førte til at ketamin ble plassert i Schedule III i United States Controlled Substance Act i august 1999.
Fritidsbruk
Ved subanestetiske doser produserer ketamin en dissosiativ tilstand , preget av en følelse av løsrivelse fra ens fysiske kropp og den ytre verden som er kjent som depersonalisering og derealisering . Ved tilstrekkelig høye doser kan brukerne oppleve det som kalles "K-hullet", en tilstand av dissosiasjon med visuelle og auditive hallusinasjoner. John C. Lilly , Marcia Moore , DM Turner og David Woodard (blant andre) har skrevet mye om sin egen enteogene bruk av og psykonautiske erfaringer med ketamin. Turner døde for tidlig på grunn av drukning under antatt ketaminbruk uten tilsyn. I 2006 den russiske utgaven av Adam Parfrey 's Apocalypse Kultur II ble utestengt og ødelagt av myndighetene på grunn av sin inkludering av et essay av Woodard om entheogenic bruk av, og psychonautic erfaringer med, ketamin. Fritidsbruk av ketamin har vært involvert i dødsfall globalt, med mer enn 90 dødsfall i England og Wales i årene 2005–2013. De inkluderer utilsiktet forgiftning, drukning, trafikkulykker og selvmord. Flertallet av dødsfallene var blant unge mennesker. På grunn av dets evne til å forårsake forvirring og hukommelsestap , har ketamin blitt brukt til dato voldtekt .
Forskning
Den russiske legen Evgeny Krupitsky har hevdet å ha oppnådd oppmuntrende resultater ved å bruke ketamin som en del av en behandling for alkoholforstyrrelse , som kombinerer psykedeliske og aversive teknikker. Krupitsky og Kolp oppsummerte arbeidet sitt til nå i 2007.
Veterinærmedisin
I veterinærbedøvelse brukes ketamin ofte for sine bedøvelses- og smertestillende effekter på katter, hunder, kaniner , rotter og andre smådyr. Det brukes ofte ved induksjon og bedøvelse av anestesi hos hester. Det er en viktig del av " gnagerkocktailen ", en blanding av legemidler som brukes til bedøvelse av gnagere . Veterinærer bruker ofte ketamin med beroligende medisiner for å produsere balansert anestesi og smertestillende, og som en infusjon med konstant hastighet for å forhindre smerter . Ketamin brukes også til å håndtere smerter blant store dyr. Det er det primære intravenøse bedøvelsesmiddelet som brukes i hestekirurgi, ofte i forbindelse med detomidin og tiopental , eller noen ganger guaifenesin .
Ketamin ser ikke ut til å gi sedasjon eller bedøvelse hos snegler. I stedet ser det ut til å ha en eksitatorisk effekt.
Referanser
Eksterne linker
- "Ketamin" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- "Ketaminhydroklorid" . Legemiddelinformasjonsportal . US National Library of Medicine.
- DEA: Ketamin Faktaark