Leigh syndrom - Leigh syndrome

Leigh syndrom
Leigh syndrom
Andre navn	Juvenil subakutt nekrotiserende encefalomyelopati, Leigh sykdom, infantil subakutt nekrotiserende encefalomyelopati, subakutt nekrotiserende encefalomyelopati (SNEM)
	Påvisning av mange rufsete røde fibre i en muskelbiopsi
Spesialitet	Nevrologi

Leigh syndrom (også kalt Leigh sykdom og subakutt nekrotiserende encefalomyelopati ) er en arvelig nevrometabolisk lidelse som påvirker sentralnervesystemet . Det er oppkalt etter Archibald Denis Leigh, en britisk nevropsykiater som først beskrev tilstanden i 1951. Normale nivåer av tiamin , tiaminmonofosfat og tiamindifosfat er ofte funnet, men det er et redusert eller fraværende nivå av tiamintrifosfat . Dette antas å være forårsaket av en blokkering i enzymet tiamindifosfatkinase , og derfor vil behandling hos noen pasienter være å ta tiamintrifosfat daglig.

Tegn og symptomer

Symptomene på Leigh syndrom er klassisk beskrevet som begynnelsen i barndommen og fører til døden i løpet av flere år; når flere tilfeller blir gjenkjent, er det imidlertid tydelig at symptomene kan dukke opp i alle aldre - inkludert ungdomsår eller voksen alder - og pasienter kan overleve i mange år etter diagnosen. Symptomer blir ofte sett først etter en utløsende hendelse som beskatter kroppens energiproduksjon, for eksempel en infeksjon eller kirurgi. Det generelle løpet av Leigh syndrom er en av episodisk utviklingsregresjon i tider med metabolsk stress. Noen pasienter har lange perioder uten sykdomsprogresjon, mens andre utvikler progressiv tilbakegang.

Spedbarn med syndromet har symptomer som inkluderer diaré , oppkast og dysfagi (problemer med å svelge eller suge), noe som fører til svikt i å trives . Barn med tidlig Leigh-sykdom kan også virke irritable og gråte mye mer enn sunne babyer. Beslag blir ofte sett. Overflødig laktat kan sees i urinen , cerebrospinalvæsken og blodet hos en person med Leigh syndrom.

Etter hvert som sykdommen utvikler seg, blir muskelsystemet svekket i hele kroppen, da hjernen ikke kan kontrollere sammentrekningen av muskler. Hypotoni (lav muskeltonus og styrke), dystoni (ufrivillig, vedvarende muskelsammentrekning) og ataksi (mangel på kontroll over bevegelse) blir ofte sett hos personer med Leigh sykdom. De øynene er spesielt berørt; musklene som kontrollerer øynene blir svake, lammet eller ukontrollerbare under tilstander som kalles oftalmoparese (svakhet eller lammelse) og nystagmus (ufrivillige øyebevegelser). Slow rykninger er også noen ganger sett. Den hjerte og lunger kan også mislykkes som et resultat av Leigh sykdom. Hypertrofisk kardiomyopati (fortykning av en del av hjertemuskelen) er også noen ganger funnet og kan forårsake død; asymmetrisk septal hypertrofi har også vært assosiert med Leigh syndrom. Hos barn med Leigh-syndrom-assosierte ventrikelseptumdefekter , forårsaket av pyruvatdehydrogenase-mangel, ses høyt panne og store ører; ansiktsavvik er ikke typisk for Leigh syndrom.

Men respirasjonssvikt er den vanligste dødsårsaken hos personer med Leigh syndrom. Andre nevrologiske symptomer inkluderer perifer nevropati , tap av følelse i ekstremiteter forårsaket av skade på det perifere nervesystemet .

Hypertrichosis er sett i Leigh syndrom forårsaket av mutasjoner i kjernegenet SURF1 .

Genomikk

To sunne mitokondrier fra lungevev fra pattedyr som vist ved elektronmikroskopi

Mutasjoner i mitokondrie-DNA (mtDNA) og over 30 gener i nukleært DNA (gen SURF1 og noen COX- monteringsfaktorer) har blitt implisert i Leighs sykdom.

Forstyrrelser av oksidativ fosforylering , prosessen hvor celler produserer sin viktigste energikilde for adenosintrifosfat (ATP), kan være forårsaket av mutasjoner i enten mtDNA eller i kjernekodede gener. Sistnevnte redegjør for flertallet av Leighs sykdom, selv om det ikke alltid er mulig å identifisere den spesifikke mutasjonen som er ansvarlig for tilstanden hos et bestemt individ. Fire av de fem proteinkompleksene som er involvert i oksidativ fosforylering blir ofte forstyrret i Leigh syndrom, enten på grunn av misdannet protein eller på grunn av en feil i monteringen av disse kompleksene. Uavhengig av det genetiske grunnlaget, resulterer det i manglende evne til kompleksene som påvirkes av mutasjonen, til å utføre sin rolle i oksidativ fosforylering. I tilfelle av Leigh sykdom påvirkes viktige celler i hjernestammen og basalganglier. Dette forårsaker en kronisk mangel på energi i cellene, noe som fører til celledød og i sin tur påvirker sentralnervesystemet og hemmer motoriske funksjoner. Hjertet og andre muskler krever også mye energi og påvirkes av celledød forårsaket av kroniske energimangel i Leigh syndrom.

Mitokondrie DNA-mutasjoner

Mitokondrier er essensielle organeller i eukaryote celler. Deres funksjon er å omdanne den potensielle energien til glukose , aminosyrer og fettsyrer til adenosintrifosfat (ATP) i en prosess som kalles oksidativ fosforylering . Mitokondrier bærer sitt eget DNA , kalt mitokondrie-DNA (mtDNA). Informasjonen lagret i mtDNA brukes til å produsere flere av enzymene som er essensielle for produksjonen av ATP.

Mellom 20 og 25 prosent av Leigh-syndromstilfellene er forårsaket av mutasjoner i mitokondrie-DNA. Den vanligste av disse mutasjonene finnes i 10 til 20 prosent av Leigh syndrom og forekommer i MT-ATP6 , et gen som koder for et protein i det siste komplekset av den oksidative fosforyleringskjeden, ATP-syntase , et enzym som direkte genererer ATP. Uten ATP-syntase vil ikke elektrontransportkjeden produsere noe ATP. Den vanligste MT-ATP6-mutasjonen funnet med Leigh syndrom er en punktmutasjon ved nukleotid 8993 som endrer en tymin til en guanin . Denne og andre punktmutasjoner assosiert med Leigh syndrom destabiliserer eller misdanner proteinkomplekset og holder energiproduksjonen nede i berørte celler. Flere mitokondrielle gener involvert i å skape det første komplekset av den oksidative fosforyleringskjeden kan impliseres i et tilfelle av Leigh syndrom, inkludert gener MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 og MT-CO1 .

Mitokondrie-DNA overføres matrilinealt i et mønster som kalles mors arv - en mor kan overføre gener for Leigh syndrom til både mannlige og kvinnelige barn, men fedre kan ikke overføre mitokondrielle gener.

Atomatiske DNA-mutasjoner

Det autosomale recessive arvemønsteret sett i noen tilfeller av Leigh syndrom

Nukleært DNA omfatter det meste av genomet til en organisme, og i seksuelt reproduserende organismer arves det fra begge foreldrene, i motsetning til mitokondrie-DNAs maternale arvemønster. Leigh syndrom forårsaket av nukleære DNA-mutasjoner arves i et autosomalt recessivt mønster. Dette betyr at det kreves to kopier av det muterte genet for å forårsake sykdommen, så to upåvirkede foreldre, som hver har en mutantallel , kan få et berørt barn hvis barnet arver mutantallelet fra begge foreldrene.

75 til 80 prosent av Leigh syndrom er forårsaket av mutasjoner i nukleært DNA; mutasjoner som påvirker funksjonen eller samlingen av det fjerde komplekset som er involvert i oksidativ fosforylering, cytokrom c oksidase (COX), forårsaker de fleste tilfeller av Leigh sykdom. Mutasjoner i et gen kalt SURF1 (surfeit1) er den vanligste årsaken til denne undertypen av Leigh syndrom. Proteinet som SURF1 koder for, avsluttes tidlig og kan derfor ikke utføre sin funksjon, og gjeter underenhetene til COX sammen til et funksjonelt proteinkompleks. Dette resulterer i et underskudd av COX-protein, og reduserer mengden energi produsert av mitokondrier. SURF1 ligger på den lange armen av kromosom 9 . En annen nukleær DNA-mutasjon som forårsaker Leigh syndrom påvirker et annet proteinkompleks i mitokondriene, pyruvatdehydrogenase , som er et enzym i Link-reaksjonsveien . Noen typer SURF1-mutasjoner forårsaker en undertype av Leigh-syndrom som har et spesielt sent begynnende, men tilsvarende varierende klinisk forløp.

Andre kjernegener assosiert med Leigh syndrom er lokalisert på kromosom 2 ( BCS1L og NDUFA10 ); kromosom 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 og NDUFA2 ); kromosom 8 ( NDUFAF6 ), kromosom 10 ( COX15 ); kromosom 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 og FOXRED1 ); kromosom 12 ( NDUFA9 og NDUFA12 ); og kromosom 19 ( NDUFS7 ). Mange av disse genene påvirker det første oksidative fosforyleringskomplekset.

X-bundet Leigh syndrom

Det X-koblede recessive arvemønsteret av og til sett i tilfeller av Leigh syndrom.

Leigh syndrom kan også være forårsaket av mangel på pyruvat dehydrogenase kompleks (PDHC), som oftest involverer en PDHC underenhet som er kodet av et X-bundet gen ( OMIM 308930 ). De nevrologiske egenskapene til Leigh syndrom forårsaket av PDHC-mangel kan ikke skilles fra andre former. Imidlertid er ikke-nevrologiske egenskaper (annet enn melkesyreacidose) ikke sett ved PDHC-mangel.

X-bundet recessivt Leigh-syndrom påvirker mannlige barn langt oftere enn kvinnelige barn fordi de bare har en kopi av X-kromosomet . Kvinnelige barn trenger to kopier av det defekte genet for å bli påvirket av X-bundet Leigh syndrom.

Fransk kanadisk Leigh syndrom

Den typen Leigh-syndrom som er funnet i en mye høyere hastighet i Saguenay-Lac-Saint-Jean- regionen i Quebec, er forårsaket av en mutasjon i LRPPRC- genet, som ligger på den lille ('p') armen av kromosom 2. Begge sammensatte heterozygositeten og homozygote mutasjoner er observert i fransk kanadisk Leigh syndrom. Denne undertypen av sykdommen ble først beskrevet i 1993 hos 34 barn fra regionen, som alle hadde en alvorlig mangel på cytokrom c oksidase (COX), det fjerde komplekset i den mitokondrielle elektrontransportkjeden . Selv om underenhetene til proteinet som ble funnet i berørte celler, var funksjonelle, ble de ikke satt sammen ordentlig. Mangel ble funnet å være nesten fullstendig i hjerne- og levervev og betydelig (ca. 50% av normal enzymaktivitet) i fibroblaster (bindevevsceller) og skjelettmuskulatur . Nyre- og hjertevev ble funnet å ikke ha COX-mangel.

Fransk kanadisk Leigh syndrom har lignende symptomer som andre typer Leigh syndrom. Startalderen er i gjennomsnitt 5 måneder og median dødsalder er 1 år og 7 måneder. Barn med sykdommen er utviklingsmessig forsinket , har mildt dysmorfe ansiktsegenskaper, inkludert hypoplasi i midtflaten og den brede nesebroen , kronisk metabolsk acidose og hypotoni (nedsatt muskelstyrke). Andre symptomer inkluderer takypné (uvanlig rask pustefrekvens), dårlig sugeevne, hypoglykemi (lavt blodsukker) og skjelvinger . Alvorlig, plutselig metabolsk acidose er en vanlig dødsårsak.

Anslag for frekvensen av genetiske bærere i Saguenay-Lac-Saint-Jean-regionen varierer fra 1 til 23 til 1 av 28; antall barn født med sykdommen er estimert til 1 i 2063 til 1 i 2473 levendefødte. Genealogiske studier antyder at den ansvarlige mutasjonen ble introdusert i regionen av tidlige europeiske bosettere.

Patofysiologi

De karakteristiske symptomene på Leigh syndrom er i det minste delvis forårsaket av bilaterale, fokale lesjoner i hjernestammen , basalganglier , lillehjernen og andre regioner i hjernen. Lesjonene tar forskjellige former, inkludert områder med demyelinisering , spongiose , gliose , nekrose og kapillær spredning. Demyelinisering er tapet av myelinskeden rundt aksoner av nevroner, og hemmer deres evne til å kommunisere med andre nevroner. Hjernestammen er involvert i å opprettholde grunnleggende livsfunksjoner som å puste, svelge og sirkulere; basalganglier og lillehjernen kontrollerer bevegelse og balanse. Skader på disse områdene resulterer derfor i de viktigste symptomene på Leigh syndrom - tap av kontroll over funksjoner som kontrolleres av disse områdene.

Melkesyreacidosen noen ganger assosiert med Leigh syndrom er forårsaket av oppbygging av pyruvat , som ikke kan behandles hos personer med visse typer oksidativ fosforyleringsmangel. Pyruvat omdannes enten til alanin via alaninaminotransferase eller omdannes til melkesyre av laktatdehydrogenase ; begge disse stoffene kan deretter bygge seg opp i kroppen.

Diagnose

Leigh syndrom er foreslått av kliniske funn og bekreftet med laboratorie- og genetisk testing.

Kliniske funn

Dystoni, nystagmus og problemer med det autonome nervesystemet antyder skade på basalganglier og hjernestammen som potensielt er forårsaket av Leigh syndrom. Andre symptomer er også en indikasjon på hjerneskade, slik som hypertrikose og nevrologisk forårsaket døvhet . Laboratoriefunn av melkesyreacidose eller acidemi og hyperalaninemi (forhøyede nivåer av alanin i blodet) kan også tyde på Leigh syndrom. Å vurdere nivået av organiske syrer i urinen kan også indikere en dysfunksjon i den metabolske banen .

Differensialdiagnose

Andre sykdommer kan ha en lignende klinisk presentasjon som Leigh syndrom; å utelukke andre årsaker til lignende kliniske symptomer er ofte et første skritt for å diagnostisere Leigh syndrom. Forhold som kan se ut som Leighs sykdom inkluderer perinatal asfyksi , kernicterus , karbonmonoksydforgiftning , metanol-toksisitet , tiaminmangel , Wilsons sykdom , biotin-responsiv basal ganglier sykdom og noen former for encefalitt . Perinatal asfyksi kan forårsake bilaterale gangliallesjoner og skade på thalamus , som ligner på tegnene som er sett med Leigh syndrom. Når hyperbilirubinemi ikke behandles med lysterapi , kan bilirubin akkumuleres i basalganglier og forårsake lesjoner som ligner på de som er sett i Leigh syndrom. Dette er ikke vanlig siden fototerapi kom.

Behandling

Ravsyre har blitt studert, og vist seg effektiv både for Leigh syndrom og MELAS syndrom . Et fettfattig og lite karbohydrat diett kan følges hvis et gen på X-kromosomet er implisert i individets Leigh syndrom. Tiamin (vitamin B ₁ ) kan gis hvis det er kjent eller mistenkt mangel på pyruvatdehydrogenase . Symptomene på melkesyreacidose behandles ved å supplere dietten med natriumbikarbonat (natron) eller natriumcitrat , men disse stoffene behandler ikke årsaken til Leigh syndrom. Dikloracetat kan også være effektivt ved behandling av Leigh syndrom-assosiert melkesyreacidose; det pågår forskning på dette stoffet. Koenzym Q10 kosttilskudd har vist seg å forbedre symptomene i noen tilfeller.

Kliniske studier av legemidlet EPI-743 mot Leigh syndrom pågår.

I 2016 utførte John Zhang og teamet hans ved New Hope Fertility Center i New York, USA, en spindeloverføring mitokondrie-donasjonsteknikk på en mor i Mexico som var i fare for å produsere en baby med Leigh sykdom. En sunn gutt ble født 6. april 2016. Det er imidlertid ennå ikke sikkert om teknikken er helt pålitelig og trygg.

Prognose

Ulike genetiske årsaker og typer Leigh syndrom har forskjellige prognoser, selv om alle er dårlige. De alvorligste sykdomsformene, forårsaket av full mangel på et av de berørte proteinene, forårsaker død i noen år. Hvis mangelen ikke er fullstendig, er prognosen noe bedre, og det forventes at et berørt barn vil overleve 6-7 år, og i sjeldne tilfeller til tenårene.

Epidemiologi

Leigh syndrom forekommer hos minst 1 av 40 000 levendefødte, selv om visse populasjoner har mye høyere priser. I Saguenay-Lac-Saint-Jean- regionen i Quebec sentrum , forekommer Leigh syndrom med en hastighet på 1 i 2000 nyfødte.

Historie

Leigh syndrom ble først beskrevet av Denis Leigh i 1951 og skilte seg fra lignende Wernickes encefalopati i 1954. I 1968 ble sykdommens kobling med mitokondriell aktivitet først konstatert, selv om mutasjonene i cytokrom c oksidase og andre elektrontransportkjedeproteiner ikke ble oppdaget før i 1977 .

Languages

In other projects