Leukotriene - Leukotriene

LTA 4 Legg merke til de fire dobbeltbindinger, tre av dem konjugerte. Dette er en felles eiendom for A4, B4, C4, D4 og E4.
LTB 4
LTC 4 er et cysteinyl leukotrien, det samme er D4 og E4.
LTD 4
LTE 4

Leukotriener er en familie av eikosanoid inflammatoriske mediatorer produsert i leukocytter ved oksidasjon av arakidonsyre (AA) og den essensielle fettsyren eikosapentaensyre (EPA) av enzymet arachidonate 5-lipoxygenase .

Leukotriener bruker lipidsignalering for å formidle informasjon til enten cellen som produserer dem ( autokrin signalering ) eller naboceller ( parakrin signalering ) for å regulere immunresponsene. Produksjonen av leukotriener er vanligvis ledsaget av produksjon av histamin og prostaglandiner , som også fungerer som inflammatoriske mediatorer.

En av deres roller (spesielt leukotrien D 4 ) er å utløse sammentrekninger i de glatte musklene langs bronkiolene; deres overproduksjon er en hovedårsak til betennelse ved astma og allergisk rhinitt . Leukotrienantagonister brukes til å behandle disse lidelsene ved å hemme produksjonen eller aktiviteten til leukotriener.

Historie og navn

Navnet leukotrien , introdusert av den svenske biokjemikeren Bengt Samuelsson i 1979, kommer fra ordene leukocytt og trien (som indikerer forbindelsens tre konjugerte dobbeltbindinger ). Det som senere skulle hete leukotrien C, "langsom reaksjon glatt muskelstimulerende stoff" ( SRS ) ble opprinnelig beskrevet mellom 1938 og 1940 av Feldberg og Kellaway. Forskerne isolerte SRS fra lungevev etter en lengre periode etter eksponering for slangegift og histamin.

Leukotriener er kommersielt tilgjengelige for forskningsmiljøet.

Typer

Cysteinyl leukotriener

LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 og LTF 4 kalles ofte cysteinyl leukotriener på grunn av tilstedeværelsen av aminosyren cystein i strukturen. Cysteinyl leukotriener utgjør det langsomt reagerende stoffet ved anafylaksi (SRS-A). LTF 4 , som LTD 4 , er en metabolitt av LTC 4 , men i motsetning til LTD 4 , som mangler glutamiresten av glutation , mangler LTF 4 glycinresten av glutation.

LTB 4

Hovedartikkel: Leukotriene B4

LTB 4 syntetiseres in vivo fra LTA 4 av enzymet LTA 4 hydrolase . Den primære funksjonen er å rekruttere nøytrofiler til områder med vevsskade, selv om det også bidrar til å fremme produksjonen av inflammatoriske cytokiner fra forskjellige immunceller. Legemidler som blokkerer virkningen av LTB 4 har vist en viss effekt for å bremse utviklingen av nøytrofilmedierte sykdommer.

LTG 4

Det er også postulert at det eksisterer LTG 4 , en metabolitt av LTE 4 i hvilken den cysteinyl -gruppen er blitt oksydert til en alfa-keto-syre (dvs.-cystein er erstattet med en pyruvat ). Svært lite er kjent om denne antatte leukotrienen.

LTB 5

Leukotriener som stammer fra omega-3-klassen eikosapentansyre (EPA) har redusert inflammatorisk effekt. LTB 5 induserer aggregering av rottenøytrofiler , kjemokinese av humane polymorfonukleære nøytrofiler (PMN), frigjøring av lysosomalt enzym fra humant PMN og forsterkning av bradykinin-indusert plasmaeksudasjon, selv om det sammenlignet med LTB 4 har minst 30 ganger mindre potens.

Biokjemi

Syntese

Eikosanoid syntese. (Leukotriener til høyre.)

Leukotriener syntetiseres i cellen fra arakidonsyre av arakidonat 5-lipoksygenase . Den katalytiske mekanismen innebærer innsetting av en oksygenenhet i en spesifikk posisjon i arakidonsyre -ryggraden.

Lipoksygenasebanen er aktiv i leukocytter og andre immunkompetente celler, inkludert mastceller , eosinofiler , nøytrofiler , monocytter og basofiler . Når slike celler aktiveres, frigjøres arakidonsyre fra fosfolipider A2 fra cellemembranen og doneres av 5-lipoksygenase-aktiverende protein (FLAP) til 5-lipoksygenase.

5- Lipoksygenase (5-LO) bruker FLAP til å omdanne arakidonsyre til 5-hydroperoksyikosatetraensyre (5-HPETE), som spontant reduserer til 5-hydroksyikosatetraensyre (5-HETE). Enzymet 5-LO virker igjen på 5-HETE å omdanne den til leukotrien A 4 (LTA 4 ), en ustabil epoksyd. 5-HETE kan videre metaboliseres til 5-okso-ETE og 5-okso-15-hydroksy-ETE, som alle har pro-inflammatoriske virkninger som er like, men ikke identiske med dem for LTB 4, og som ikke formidles av LTB 4- reseptorer, men snarere av OXE-reseptoren (se 5-hydroksyikosatetraensyre og 5-okso-eikosatetraensyre ).

I celler utstyrt med LTA -hydrolase , for eksempel nøytrofiler og monocytter, blir LTA 4 omdannet til dihydroksysyren leukotrien LTB 4 , som er en kraftig kjemoattraktant for nøytrofiler som virker ved BLT 1 og BLT 2 reseptorer på plasmamembranen til disse cellene.

I celler som uttrykker LTC 4- syntase , for eksempel mastceller og eosinofiler, konjugeres LTA 4 med tripeptidet glutation for å danne den første av cysteinyl-leukotriener, LTC 4 . Utenfor cellen kan LTC 4 omdannes av allestedsnærværende enzymer for å danne suksessivt LTD 4 og LTE 4 , som beholder biologisk aktivitet .

Cysteinyl-leukotriener virker på sine celleoverflate reseptorer CysLT1 og CysLT2 på målceller for å trekke seg sammen i bronkiale og vaskulære glatte muskler, for å øke permeabiliteten til små blodkar, for å øke utskillelsen av slim i luftveiene og tarmen, og for å rekruttere leukocytter til steder av betennelse.

Både LTB 4 og cysteinyl-leukotriener (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) nedbrytes delvis i lokalt vev og blir til slutt inaktive metabolitter i leveren.

Funksjon

Leukotriener virker hovedsakelig på en underfamilie av G-proteinkoblede reseptorer . De kan også virke på peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer . Leukotriener er involvert i astmatiske og allergiske reaksjoner og virker for å opprettholde inflammatoriske reaksjoner. Flere leukotrienreseptorantagonister som montelukast og zafirlukast brukes til å behandle astma . Nyere forskning peker på en rolle som 5-lipoksygenase spiller i kardiovaskulære og nevropsykiatriske sykdommer.

Leukotriener er svært viktige midler i den inflammatoriske responsen. Noen som LTB 4 har en kjemotaktisk effekt på migrerende nøytrofiler, og bidrar som sådan til å bringe de nødvendige cellene til vevet. Leukotriener har også en kraftig effekt i bronkokonstriksjon og øker vaskulær permeabilitet .

Leukotriener ved astma

Leukotriener bidrar til patofysiologien til astma , spesielt hos pasienter med aspirin-forverret luftveissykdom ( AERD ), og forårsaker eller potenserer følgende symptomer :

  • hindring av luftstrøm
  • økt sekresjon av slim
  • slimhinneopphopning
  • bronkokonstriksjon
  • infiltrasjon av inflammatoriske celler i luftveisveggen

Cysteinyl leukotrieneres rolle

Cysteinyl leukotrien reseptorer CYSLTR1 og CYSLTR2 er tilstede på mastceller, eosinofil og endotelceller. Under cysteinyl leukotrien -interaksjon kan de stimulere proinflammatoriske aktiviteter som endotelcelleadherens og kjemokinproduksjon av mastceller. I tillegg til å formidle betennelse, induserer de astma og andre inflammatoriske lidelser, og reduserer derved luftstrømmen til alveolene . Nivåene av cysteinyl leukotriener, sammen med 8-isoprostan , er rapportert å ha økt i EBC hos pasienter med astma , noe som korrelerer med sykdommens alvorlighetsgrad. Cysteinyl leukotriener kan også spille en rolle i bivirkninger generelt og i kontrastmiddelinduserte bivirkninger spesielt.

I overkant kan cysteinyl leukotriener indusere anafylaktisk sjokk .

Leukotriener i demens

Det er funnet at leukotriener spiller en viktig rolle i de senere stadiene av Alzheimers sykdom og relaterte demens i studier med dyr. Hos tau- transgene mus, som utvikler tau-patologi, ble det funnet at " zileuton , et stoff som hemmer dannelsen av leukotrien ved å blokkere 5-lipoksygenaseenzymet" reverserer hukommelsestap .

Se også

Referanser

Videre lesning

  • Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandiner, leukotriener og lipoksiner: biokjemi, virkningsmekanisme og kliniske anvendelser Plenum Press, New York, ISBN  0-306-41980-7
  • Lipkowitz, Myron A. og Navarra, Tova (2001) The Encyclopedia of Allergies (2. utg.) Facts on File, New York, s. 167, ISBN  0-8160-4404-X
  • Samuelsson, Bengt (red.) (2001) Fremskritt innen prostaglandin- og leukotrienforskning: grunnleggende vitenskap og nye kliniske anvendelser: 11. internasjonale konferanse om fremskritt i prostaglandin og leukotrienforskning: grunnleggende vitenskap og nye kliniske applikasjoner, Firenze, Italia, 4. – 8. Juni , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN  1-4020-0146-0

Eksterne linker