Makrofagen - Macrophage

Makrofagen
Macrophage.jpg
En makrofag som strekker "armene" ( filopodia ) for å oppsluke to partikler, muligens patogener, i en mus ( farging av trypanblå utelukkelse )
Detaljer
Uttale /ˈmakrə(ʊ)feɪdʒ/
System Immunforsvar
Funksjon Fagocytose
Identifikatorer
latin Makrofagocytus
Akronym(er) M φ , MΦ
MeSH D008264
TH H2.00.03.0.01007
FMA 63261
Anatomiske termer for mikroanatomi

Makrofager (forkortet til M φ , eller MP ) ( gresk : store spisere , fra gresk μακρός ( makrós ) = store, φαγεῖν ( phagein ) = å spise) er en type hvite blodlegemer i immunsystemet og fordøyer alt som sluker opp alt som ikke på overflaten har proteiner som er spesifikke for friske kroppsceller, inkludert kreftceller , mikrober , celleavfall, fremmedstoffer osv. Prosessen kalles fagocytose, som virker for å forsvare verten mot infeksjon og skade.

Disse store fagocyttene finnes i stort sett alt vev, hvor de patruljerer etter potensielle patogener ved bevegelse av amøb . De har forskjellige former (med forskjellige navn) i hele kroppen (f.eks. histiocytter , Kupffer-celler , alveolære makrofager , mikroglia og andre), men alle er en del av det mononukleære fagocyttsystemet . Foruten fagocytose, spiller de en kritisk rolle i ikke-spesifikt forsvar ( medfødt immunitet ) og hjelper også med å initiere spesifikke forsvarsmekanismer ( adaptiv immunitet ) ved å rekruttere andre immunceller som lymfocytter . For eksempel er de viktige som antigenpresentatorer for T-celler . Hos mennesker forårsaker dysfunksjonelle makrofager alvorlige sykdommer som kronisk granulomatøs sykdom som resulterer i hyppige infeksjoner.

Utover å øke betennelsen og stimulere immunsystemet, spiller makrofager også en viktig anti-inflammatorisk rolle og kan redusere immunreaksjoner gjennom frigjøring av cytokiner . Makrofager som oppmuntrer til betennelse kalles M1-makrofager, mens de som reduserer betennelse og oppmuntrer til vevsreparasjon kalles M2-makrofager. Denne forskjellen gjenspeiles i deres metabolisme; M1-makrofager har den unike evnen til å metabolisere arginin til "dreper"-molekylet nitrogenoksid , mens M2-makrofager har den unike evnen til å metabolisere arginin til "reparasjons"-molekylet ornitin . Imidlertid har denne dikotomien nylig blitt stilt spørsmål ved ettersom ytterligere kompleksitet har blitt oppdaget.

Menneskelige makrofager er omtrent 21 mikrometer (0,00083 in) i diameter og produseres ved differensiering av monocytter i vev. De kan identifiseres ved bruk av flowcytometri eller immunhistokjemisk farging ved deres spesifikke ekspresjon av proteiner som CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4/80 (mus)/ EMR1 (human), lysozym M, MAC-1 /MAC-3 og CD68 .

Makrofager ble først oppdaget og navngitt av Élie Metchnikoff , en russisk zoolog, i 1884.

Struktur

Typer

Tegning av en makrofag når den er fikset og farget med Giemsa-fargestoff

Et flertall av makrofager er stasjonert på strategiske punkter hvor mikrobiell invasjon eller akkumulering av fremmede partikler sannsynligvis vil forekomme. Disse cellene sammen som en gruppe er kjent som det mononukleære fagocyttsystemet og var tidligere kjent som det retikuloendoteliale systemet. Hver type makrofager, bestemt av plasseringen, har et spesifikt navn:

Cellenavn Anatomisk plassering
Fettvevsmakrofager Fettvev (fett)
Monocytter Benmarg / blod
Kupffer-celler Lever
Sinus histiocytter Lymfeknuter
Alveolære makrofager (støvceller) Lungealveoler
Vevsmakrofager (histiocytter) som fører til gigantiske celler Bindevev
Microglia Sentralnervesystemet
Hofbauer-celler Placenta
Intraglomerulære mesangiale celler Nyre
Osteoklaster Bein
Langerhans celler Hud
Epiteloide celler Granulomer
Røde massemakrofager ( sinusformede celler) Rødt fruktkjøtt av milt
Peritoneale makrofager Peritoneal hulrom
LysoMac Peyers lapp

Undersøkelser angående Kupffer-celler er vanskeliggjort fordi Kupffer-celler hos mennesker kun er tilgjengelige for immunhistokjemisk analyse fra biopsier eller obduksjoner. Fra rotter og mus er de vanskelige å isolere, og etter rensing kan bare omtrent 5 millioner celler fås fra én mus.

Makrofager kan uttrykke parakrine funksjoner i organer som er spesifikke for funksjonen til det organet. I testis , for eksempel, har makrofager vist seg å være i stand til å samhandle med Leydig-celler ved å skille ut 25-hydroksykolesterol , en oksysterol som kan omdannes til testosteron av nærliggende Leydig-celler. Testikkelmakrofager kan også delta i å skape et immunprivilegert miljø i testiklene, og i å formidle infertilitet under betennelse i testikkelen.

Kardiale makrofager deltar i elektrisk ledning via gap junction- kommunikasjon med hjertemyocytter .

Makrofager kan klassifiseres på grunnlag av den grunnleggende funksjonen og aktiveringen. I henhold til denne gruppen er det klassisk aktiverte (M1) makrofager , sårhelende makrofager (også kjent som alternativt aktiverte (M2) makrofager ), og regulatoriske makrofager (Mregs).

Utvikling

Makrofager som ligger i voksent sunt vev stammer enten fra sirkulerende monocytter eller etableres før fødselen og deretter vedlikeholdes i voksenlivet uavhengig av monocytter. Derimot stammer de fleste makrofagene som akkumuleres på syke steder typisk fra sirkulerende monocytter. Når en monocytt kommer inn i skadet vev gjennom endotelet i et blodkar , en prosess kjent som leukocytt-ekstravasasjon , gjennomgår den en rekke endringer for å bli en makrofag. Monocytter tiltrekkes til et skadet sted av kjemiske stoffer gjennom kjemotaksi , utløst av en rekke stimuli inkludert skadede celler, patogener og cytokiner frigitt av makrofager allerede på stedet. På noen steder som testiklene har makrofager vist seg å befolke organet gjennom spredning. I motsetning til kortlivede nøytrofiler , overlever makrofager lenger i kroppen, opptil flere måneder.

Funksjon

Trinn for en makrofag som inntar et patogen:
a. Svelging gjennom fagocytose dannes et fagosom
b. Fusjonen av lysosomer med fagosomet skaper et fagolysosom ; patogenet brytes ned av enzymer
c. Avfallsmateriale utvises eller assimileres (sistnevnte ikke avbildet)
Deler:
1. Patogener
2. Fagosomer
3. Lysosomer
4. Avfallsmateriale
5. Cytoplasma
6. Cellemembran

Fagocytose

Makrofager er profesjonelle fagocytter og er høyt spesialiserte i fjerning av døende eller døde celler og cellulært rusk. Denne rollen er viktig ved kronisk betennelse, da de tidlige stadiene av betennelse domineres av nøytrofiler, som inntas av makrofager hvis de blir myndige (se CD31 for en beskrivelse av denne prosessen).

Nøytrofilene tiltrekkes først til et sted, hvor de utfører sin funksjon og dør, før de eller deres nøytrofile ekstracellulære feller fagocyteres av makrofagene. Når du er på stedet, stimulerer den første bølgen av nøytrofiler, etter aldringsprosessen og etter de første 48 timene, utseendet til makrofagene, hvorved disse makrofagene vil innta de aldrede nøytrofilene.

Fjerning av døende celler håndteres i større grad av faste makrofager , som vil oppholde seg på strategiske steder som lungene, leveren, nevralt vev, bein, milt og bindevev, innta fremmede materialer som patogener og rekruttere ytterligere makrofager hvis nødvendig.

Når en makrofag får i seg et patogen, blir patogenet fanget i et fagosom , som deretter smelter sammen med et lysosom . Innenfor fagolysosomet fordøyer enzymer og giftige peroksider patogenet. Noen bakterier, som Mycobacterium tuberculosis , har imidlertid blitt resistente mot disse fordøyelsesmetodene. Tyfus salmonellae induserer sin egen fagocytose av vertsmakrofager in vivo, og hemmer fordøyelsen ved lysosomal virkning, og bruker derved makrofager for sin egen replikasjon og forårsaker makrofagapoptose. Makrofager kan fordøye mer enn 100 bakterier før de til slutt dør på grunn av deres egne fordøyelsesforbindelser.

Rolle i adaptiv immunitet

Makrofager er allsidige celler som spiller mange roller. Som åtseldyr fjerner de kroppen for utslitte celler og annet rusk. Sammen med dendrittiske celler er de fremst blant cellene som presenterer antigener , en avgjørende rolle i å starte en immunrespons. Som sekretoriske celler er monocytter og makrofager avgjørende for regulering av immunresponser og utvikling av betennelse; de produserer et bredt spekter av kraftige kjemiske stoffer ( monokiner ) inkludert enzymer, komplementproteiner og regulatoriske faktorer som interleukin-1 . Samtidig bærer de reseptorer for lymfokiner som gjør at de kan «aktiveres» til målrettet jakt på mikrober og tumorceller.

Etter å ha fordøyd et patogen, vil en makrofag presentere antigenet (et molekyl, oftest et protein som finnes på overflaten av patogenet og brukes av immunsystemet for identifikasjon) av patogenet til den tilsvarende hjelper-T-cellen . Presentasjonen gjøres ved å integrere den i cellemembranen og vise den festet til et MHC klasse II-molekyl (MHCII), noe som indikerer for andre hvite blodceller at makrofagen ikke er et patogen, til tross for at den har antigener på overflaten.

Til slutt resulterer antigenpresentasjonen i produksjon av antistoffer som fester seg til antigenene til patogener, noe som gjør dem lettere for makrofager å feste seg til med deres cellemembran og fagocytose. I noen tilfeller er patogener svært motstandsdyktige mot vedheft fra makrofagene.

Antigenpresentasjonen på overflaten av infiserte makrofager (i sammenheng med MHC klasse II) i en lymfeknute stimulerer TH1 (type 1-hjelper T-celler) til å proliferere (hovedsakelig på grunn av IL-12- sekresjon fra makrofagen). Når en B-celle i lymfeknuten gjenkjenner det samme ubehandlede overflateantigenet på bakterien med sitt overflatebundne antistoff, endocyteres og bearbeides antigenet. Det behandlede antigenet presenteres deretter i MHCII på overflaten av B-cellen. T-celler som uttrykker T-cellereseptoren som gjenkjenner antigen-MHCII-komplekset (med ko-stimulerende faktorer- CD40 og CD40L ) får B-cellen til å produsere antistoffer som hjelper opsonisering av antigenet slik at bakteriene bedre kan fjernes av fagocytter .

Makrofager gir enda en forsvarslinje mot tumorceller og somatiske celler infisert med sopp eller parasitter . Når en T-celle har gjenkjent sitt spesielle antigen på overflaten av en avvikende celle, blir T-cellen en aktivert effektorcelle, som produserer kjemiske mediatorer kjent som lymfokiner som stimulerer makrofager til en mer aggressiv form.

Makrofager undertyper

Pigmenterte makrofager kan klassifiseres etter pigmenttypen, for eksempel for alveolære makrofager vist ovenfor (hvite piler). En "siderofag" inneholder hemosiderin (også vist med svart pil i venstre bilde), mens antrakotiske makrofager er et resultat av innånding av kullstøv (og også langvarig luftforurensning). H&E beis .

Det finnes flere aktiverte former for makrofager. Til tross for et spekter av måter å aktivere makrofager på, er det to hovedgrupper betegnet M1 og M2 . M1-makrofager: som nevnt tidligere (tidligere referert til som klassisk aktiverte makrofager), aktiveres M1-"killer"-makrofager av LPS og IFN-gamma , og skiller ut høye nivåer av IL-12 og lave nivåer av IL-10 . M1-makrofager har pro-inflammatoriske, bakteriedrepende og fagocytiske funksjoner. I motsetning refererer M2 "reparasjons"-betegnelsen (også referert til som alternativt aktiverte makrofager) stort sett til makrofager som fungerer i konstruktive prosesser som sårheling og vevsreparasjon, og de som slår av skadelig immunsystemaktivering ved å produsere anti-inflammatoriske cytokiner som IL-10 . M2 er fenotypen til residente vevsmakrofager, og kan forhøyes ytterligere av IL-4 . M2-makrofager produserer høye nivåer av IL-10, TGF-beta og lave nivåer av IL-12. Tumorassosierte makrofager er hovedsakelig av M2-fenotypen, og ser ut til å aktivt fremme tumorvekst.

Makrofager finnes i en rekke fenotyper som bestemmes av rollen de spiller i sårmodning. Fenotyper kan hovedsakelig deles inn i to hovedkategorier; M1 og M2. M1-makrofager er den dominerende fenotypen observert i de tidlige stadiene av betennelse og aktiveres av fire nøkkelmediatorer: interferon-y (IFN-y), tumornekrosefaktor (TNF) og skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs). Disse mediatormolekylene skaper en pro-inflammatorisk respons som til gjengjeld produserer pro-inflammatoriske cytokiner som Interleukin-6 og TNF. I motsetning til M1-makrofager, utskiller M2-makrofager en anti-inflammatorisk respons via tilsetning av Interleukin-4 eller Interleukin-13. De spiller også en rolle i sårheling og er nødvendige for revaskularisering og reepitelialisering. M2 makrofager er delt inn i fire hovedtyper basert på deres roller: M2a, M2b, M2c og M2d. Hvordan M2-fenotyper bestemmes er fortsatt oppe for diskusjon, men studier har vist at miljøet deres lar dem tilpasse seg den fenotypen som er mest hensiktsmessig for å helbrede såret effektivt.

M2 makrofager er nødvendig for vaskulær stabilitet. De produserer vaskulær endotelial vekstfaktor-A og TGF-β1 . Det er et fenotypeskifte fra M1 til M2 makrofager i akutte sår, men dette skiftet er svekket for kroniske sår. Denne dysreguleringen resulterer i utilstrekkelig M2-makrofager og dets tilsvarende vekstfaktorer som hjelper til med sårreparasjon. Med mangel på disse vekstfaktorene/anti-inflammatoriske cytokiner og en overflod av pro-inflammatoriske cytokiner fra M1-makrofager er ikke kroniske sår i stand til å leges i tide. Normalt, etter at nøytrofiler spiser rusk/patogener, utfører de apoptose og fjernes. På dette tidspunktet er betennelse ikke nødvendig og M1 går over til M2 (anti-inflammatorisk). Imidlertid oppstår dysregulering ettersom M1-makrofagene ikke er i stand til/ikke fagocytterer nøytrofiler som har gjennomgått apoptose, noe som fører til økt makrofagmigrasjon og betennelse.

Både M1 og M2 makrofager spiller en rolle i å fremme aterosklerose . M1 makrofager fremmer aterosklerose ved betennelse. M2-makrofager kan fjerne kolesterol fra blodårene, men når kolesterolet oksideres, blir M2-makrofagene apoptotiske skumceller som bidrar til ateromatøs plakk av aterosklerose.

Rolle i muskelregenerering

Det første trinnet for å forstå viktigheten av makrofager i muskelreparasjon, vekst og regenerering er at det er to "bølger" av makrofager med utbruddet av skadelig muskelbruk - underpopulasjoner som gjør og ikke har direkte innflytelse på å reparere muskler. Den initiale bølgen er en fagocytisk populasjon som kommer i perioder med økt muskelbruk som er tilstrekkelig til å forårsake muskelmembranlyse og membranbetennelse, som kan trenge inn og bryte ned innholdet i skadede muskelfibre. Disse tidlig-invaderende, fagocytiske makrofagene når sin høyeste konsentrasjon omtrent 24 timer etter utbruddet av en eller annen form for muskelcelleskade eller omladning. Konsentrasjonen deres synker raskt etter 48 timer. Den andre gruppen er de ikke-fagocytiske typene som er fordelt nær regenerative fibre. Disse topper seg mellom to og fire dager og forblir forhøyet i flere dager mens muskelvevet gjenoppbygges. Den første underpopulasjonen har ingen direkte fordel for å reparere muskler, mens den andre ikke-fagocytiske gruppen gjør det.

Det antas at makrofager frigjør løselige stoffer som påvirker spredning, differensiering, vekst, reparasjon og regenerering av muskler, men på dette tidspunktet er faktoren som produseres for å mediere disse effektene ukjent. Det er kjent at makrofagers involvering i å fremme vevsreparasjon ikke er muskelspesifikk; de akkumuleres i mange vev under helingsprosessen etter skade.

Rolle i sårheling

Makrofager er avgjørende for sårheling . De erstatter polymorfonukleære nøytrofiler som de dominerende cellene i såret på dag to etter skade. Tiltrukket av sårstedet av vekstfaktorer frigjort av blodplater og andre celler, kommer monocytter fra blodet inn i området gjennom blodkarveggene. Antall monocytter i såret topper ett til halvannet døgn etter at skaden oppstår. Når de er på sårstedet, modnes monocytter til makrofager. Den milt inneholder halvparten av kroppens monocytter i reserve klar til å bli deployert til skadet vev.

Makrofagens hovedrolle er å fagocytere bakterier og skadet vev, og de debriderer også skadet vev ved å frigjøre proteaser. Makrofager skiller også ut en rekke faktorer som vekstfaktorer og andre cytokiner, spesielt i løpet av den tredje og fjerde dagen etter sår. Disse faktorene tiltrekker celler involvert i spredningsstadiet av helbredelse til området. Makrofager kan også begrense sammentrekningsfasen. Makrofager stimuleres av det lave oksygeninnholdet i omgivelsene til å produsere faktorer som induserer og fremskynder angiogenese, og de stimulerer også celler som re-epiteliserer såret, skaper granulasjonsvev og legger ned en ny ekstracellulær matrise . Ved å skille ut disse faktorene bidrar makrofager til å skyve sårhelingsprosessen inn i neste fase.

Rolle i regenerering av lemmer

Forskere har klarlagt at i tillegg til å spise opp materialeavfall, er makrofager involvert i den typiske regenereringen av lemmer i salamanderen. De fant at fjerning av makrofagene fra en salamander resulterte i svikt i regenerering av lemmer og en arrdannelsesrespons.

Rolle i jernhomeostase

Som beskrevet ovenfor, spiller makrofager en nøkkelrolle i å fjerne døende eller døde celler og cellulært rusk. Erytrocytter har en levetid på i gjennomsnitt 120 dager og blir derfor konstant ødelagt av makrofager i milten og leveren. Makrofager vil også oppsluke makromolekyler , og dermed spille en nøkkelrolle i farmakokinetikken til parenterale jern .

Jernet som frigjøres fra hemoglobinet lagres enten internt i ferritin eller slippes ut i sirkulasjonen via ferroportin . I tilfeller der systemiske jernnivåer økes, eller hvor betennelse er tilstede, virker økte nivåer av hepcidin på makrofagferroportinkanaler, noe som fører til at jern forblir i makrofagene.

Rolle i pigmentbevaring

Melanofag. H&E beis.

Melanofager er en undergruppe av vevsresidente makrofager som er i stand til å absorbere pigment, enten hjemmehørende i organismen eller eksogene (som tatoveringer ), fra ekstracellulært rom. I motsetning til dendritiske juncional melanocytter , som syntetiserer melanosomer og inneholder ulike stadier av deres utvikling, akkumulerer melanofagene bare fagocytert melanin i lysosomlignende fagosomer. Dette skjer gjentatte ganger ettersom pigmentet fra døde dermale makrofager fagocyteres av deres etterfølgere, og bevarer tatoveringen på samme sted.

Rolle i vevshomeostase

Hvert vev har sin egen spesialiserte populasjon av fastboende makrofager, som har gjensidige forbindelser med stroma og funksjonelt vev. Disse residente makrofagene er fastsittende (ikke-migrerende), gir essensielle vekstfaktorer for å støtte vevets fysiologiske funksjon (f.eks. makrofag-nevronal krysstale i tarmene), og kan aktivt beskytte vevet mot inflammatorisk skade.

Klinisk signifikans

På grunn av sin rolle i fagocytose er makrofager involvert i mange sykdommer i immunsystemet. For eksempel deltar de i dannelsen av granulomer , inflammatoriske lesjoner som kan være forårsaket av et stort antall sykdommer. Noen lidelser, for det meste sjeldne, av ineffektiv fagocytose og makrofagfunksjon er beskrevet, for eksempel.

Som vert for intracellulære patogener

I sin rolle som fagocytisk immuncelle er makrofager ansvarlige for å oppsluke patogener for å ødelegge dem. Noen patogener undergraver denne prosessen og lever i stedet inne i makrofagen. Dette gir et miljø der patogenet er skjult for immunsystemet og lar det replikere.

Sykdommer med denne typen atferd inkluderer tuberkulose (forårsaket av Mycobacterium tuberculosis ) og leishmaniasis (forårsaket av Leishmania- arter).

For å minimere muligheten for å bli vert for en intracellulær bakterie, har makrofager utviklet forsvarsmekanismer som induksjon av nitrogenoksid og reaktive oksygenmellomprodukter, som er giftige for mikrober. Makrofager har også utviklet evnen til å begrense mikrobens næringstilførsel og indusere autofagi .

Tuberkulose

Når den først er oppslukt av en makrofag, unngår tuberkuloseårsaksen, Mycobacterium tuberculosis , cellulært forsvar og bruker cellen til å replikere. Nyere bevis tyder på at som svar på lungeinfeksjonen av Mycobacterium tuberculosis , modnes de perifere makrofagene til M1-fenotype. Makrofag M1-fenotype er preget av økt sekresjon av pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, TNF-α og IL-6) og økte glykolytiske aktiviteter som er avgjørende for eliminering av infeksjon.

Leishmaniasis

Ved fagocytose av en makrofag befinner Leishmania- parasitten seg i en fagocytisk vakuole. Under normale omstendigheter vil denne fagocytiske vakuolen utvikle seg til et lysosom og innholdet vil bli fordøyd. Leishmania endre denne prosessen og unngå å bli ødelagt; i stedet lager de et hjem inne i vakuolen.

Chikungunya

Infeksjon av makrofager i ledd er assosiert med lokal betennelse under og etter den akutte fasen av Chikungunya (forårsaket av CHIKV eller Chikungunya-virus).

Andre

Adenovirus (den vanligste årsaken til rosa øye) kan forbli latent i en vertsmakrofag, med fortsatt viral utskillelse 6–18 måneder etter første infeksjon.

Brucella spp. kan forbli latent i en makrofag via hemming av fagosom - lysosomfusjon ; forårsaker brucellose (undulant feber).

Legionella pneumophila , årsaken til legionærsykdom , etablerer også opphold i makrofager.

Hjertesykdom

Makrofager er de dominerende cellene som er involvert i å skape de progressive plakklesjonene av aterosklerose .

Fokal rekruttering av makrofager skjer etter utbruddet av akutt hjerteinfarkt . Disse makrofagene fungerer for å fjerne rusk, apoptotiske celler og forberede seg på vevsregenerering .

HIV-infeksjon

Makrofager spiller også en rolle i infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). I likhet med T-celler kan makrofager bli infisert med HIV, og til og med bli et reservoar av pågående virusreplikasjon i hele kroppen. HIV kan komme inn i makrofagen gjennom binding av gp120 til CD4 og andre membranreseptor, CCR5 (en kjemokinreseptor). Både sirkulerende monocytter og makrofager fungerer som et reservoar for viruset. Makrofager er bedre i stand til å motstå infeksjon med HIV-1 enn CD4+ T-celler, selv om mottakelighet for HIV-infeksjon er forskjellig mellom makrofagundertyper.

Kreft

Makrofager kan bidra til tumorvekst og progresjon ved å fremme tumorcelleproliferasjon og -invasjon, fremme tumorangiogenese og undertrykke antitumorimmunceller. Tiltrukket av oksygenutsultede ( hypoksiske ) og nekrotiske tumorceller fremmer de kronisk betennelse . Inflammatoriske forbindelser, slik som tumornekrosefaktor (TNF) -alfa frigjort av makrofagene aktiveres genet bryteren nukleær faktor kappa-B . NF-KB går deretter inn i kjernen til en tumorcelle og setter på produksjon av proteiner som stopper apoptose og fremmer celleproliferasjon og betennelse. Dessuten tjener makrofager som en kilde for mange pro-angiogene faktorer, inkludert vaskulær endotelfaktor (VEGF), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa), makrofagkolonistimulerende faktor (M-CSF/CSF1) og IL-1 og IL -6 bidrar ytterligere til svulstveksten. Makrofager har vist seg å infiltrere en rekke svulster. Antallet deres korrelerer med dårlig prognose i visse kreftformer, inkludert kreft i bryst, livmorhals, blære, hjerne og prostata. Tumorassosierte makrofager (TAM) antas å erverve en M2-fenotype, noe som bidrar til tumorvekst og progresjon. Noen svulster kan også produsere faktorer, inkludert M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 og Angiotensin II , som utløser amplifikasjon og mobilisering av makrofager i svulster. Forskning i ulike studiemodeller tyder på at makrofager noen ganger kan tilegne seg antitumorfunksjoner. For eksempel kan makrofager ha cytotoksisk aktivitet for å drepe tumorceller direkte; også samarbeidet mellom T-celler og makrofager er viktig for å undertrykke svulster. Dette samarbeidet involverer ikke bare direkte kontakt mellom T-celler og makrofager, med antigenpresentasjon, men inkluderer også sekresjon av tilstrekkelige kombinasjoner av cytokiner, som forsterker T-celle antitumoraktivitet. Nyere studiefunn tyder på at ved å tvinge IFN-α-ekspresjon i tumorinfiltrerende makrofager, er det mulig å sløve deres medfødte protumorale aktivitet og omprogrammere tumormikromiljøet mot mer effektiv dendrittiske celleaktivering og immuneffektorcelles cytotoksisitet. I tillegg kan subkapsulære sinusmakrofager i tumordrenerende lymfeknuter undertrykke kreftprogresjon ved å inneholde spredning av tumoravledede materialer.

Kreftterapi

Eksperimentelle studier indikerer at makrofager kan påvirke alle terapeutiske modaliteter, inkludert kirurgi , kjemoterapi , strålebehandling , immunterapi og målrettet terapi . Makrofager kan påvirke behandlingsresultater både positivt og negativt. Makrofager kan være beskyttende på forskjellige måter: de kan fjerne døde tumorceller (i en prosess som kalles fagocytose ) etter behandlinger som dreper disse cellene; de kan tjene som legemiddeldepoter for noen kreftmedisiner; de kan også aktiveres av noen terapier for å fremme antitumorimmunitet. Makrofager kan også være skadelige på flere måter: for eksempel kan de undertrykke ulike kjemoterapier, radioterapier og immunterapier. Fordi makrofager kan regulere tumorprogresjon, blir terapeutiske strategier for å redusere antallet av disse cellene, eller for å manipulere deres fenotyper, for tiden testet hos kreftpasienter. Imidlertid er makrofager også involvert i antistoffmediert cytotoksisitet (ADCC), og denne mekanismen har blitt foreslått å være viktig for visse kreftimmunterapiantistoffer.

Overvekt

Det har blitt observert at økt antall pro-inflammatoriske makrofager i overvektig fettvev bidrar til fedmekomplikasjoner inkludert insulinresistens og diabetes type 2.

Moduleringen av den inflammatoriske tilstanden til fettvevsmakrofager har derfor blitt ansett som et mulig terapeutisk mål for å behandle fedmerelaterte sykdommer. Selv om fettvevsmakrofager er gjenstand for anti-inflammatorisk homeostatisk kontroll ved sympatisk innervasjon, indikerer eksperimenter med ADRB2-gen- knockout-mus at denne effekten indirekte utøves gjennom modulering av adipocyttfunksjon, og ikke gjennom direkte Beta-2-adrenerg reseptoraktivering , noe som tyder på at adrenerg stimulering av makrofager kan være utilstrekkelig til å påvirke fettvevsbetennelse eller funksjon ved fedme.

Innenfor fettvevet ( fettvevet ) til CCR2- mangelfulle mus er det et økt antall eosinofiler , større alternativ makrofagaktivering og en tilbøyelighet til type 2 cytokinekspresjon . Videre ble denne effekten overdrevet da musene ble overvektige av et fettrikt kosthold. Dette er delvis forårsaket av en fenotypebytte av makrofager indusert av nekrose av fettceller ( adipocytter ). Hos et overvektig individ sprekker noen adipocytter og gjennomgår nekrotisk død, noe som får M2-makrofagene til å bytte til M1-fenotype. Dette er en av årsakene til en lavgradig systemisk kronisk inflammatorisk tilstand assosiert med fedme.

Intestinale makrofager

Selv om strukturen er veldig lik vevsmakrofager, har intestinale makrofager utviklet spesifikke egenskaper og funksjoner gitt deres naturlige miljø, som er i fordøyelseskanalen. Makrofager og intestinale makrofager har høy plastisitet som gjør at fenotypen deres endres av miljøet. I likhet med makrofager er intestinale makrofager differensierte monocytter, selv om intestinale makrofager må eksistere sammen med mikrobiomet i tarmen. Dette er en utfordring med tanke på at bakteriene som finnes i tarmen ikke gjenkjennes som "selv" og kan være potensielle mål for fagocytose av makrofagen.

For å forhindre ødeleggelse av tarmbakteriene har intestinale makrofager utviklet viktige forskjeller sammenlignet med andre makrofager. Primært induserer ikke intestinale makrofager inflammatoriske responser. Mens vevsmakrofager frigjør forskjellige inflammatoriske cytokiner, slik som IL-1, IL-6 og TNF-α, produserer eller utskiller ikke tarmmakrofager inflammatoriske cytokiner. Denne endringen er direkte forårsaket av tarmmakrofagmiljøet. Omgivende tarmepitelceller frigjør TGF-β , som induserer endringen fra proinflammatorisk makrofag til ikke-inflammatorisk makrofag.

Selv om den inflammatoriske responsen er nedregulert i tarmmakrofager, utføres fortsatt fagocytose. Det er ingen nedgang i fagocytoseeffektiviteten ettersom intestinale makrofager effektivt er i stand til å fagocytere bakteriene S. typhimurium og E. coli , men tarmmakrofager frigjør fortsatt ikke cytokiner, selv etter fagocytose. Dessuten uttrykker ikke intestinale makrofager lipopolysakkarid (LPS), IgA eller IgG-reseptorer. Mangelen på LPS-reseptorer er viktig for tarmen da tarmmakrofagene ikke oppdager de mikrobeassosierte molekylære mønstrene (MAPS/PAMPS) i tarmmikrobiomet . De uttrykker heller ikke IL-2- og IL-3-vekstfaktorreseptorer.

Rolle i sykdom

Intestinale makrofager har vist seg å spille en rolle ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD), som Crohns sykdom (CD) og ulcerøs kolitt (UC). I en sunn tarm begrenser tarmmakrofager den inflammatoriske responsen i tarmen, men i en sykdomstilstand endres tarmens makrofagtall og mangfold. Dette fører til betennelse i tarmen og sykdomssymptomer på IBD. Intestinale makrofager er avgjørende for å opprettholde tarmens homeostase . Tilstedeværelsen av betennelse eller patogen endrer denne homeostasen, og endrer samtidig intestinale makrofager. Det har ennå ikke vært en bestemt mekanisme for endring av intestinale makrofager ved rekruttering av nye monocytter eller endringer i de allerede tilstedeværende intestinale makrofagene.

Media

Historie

Makrofager ble først oppdaget sent på 1800-tallet av Ilya Metchnikoff .

Se også

Referanser

Eksterne linker