Metamfetamin -Methamphetamine

Metamfetamin

Kliniske data
Uttale	/ ˌ m ɛ θ æ m ˈ f ɛ t əm iː n / ( METH -am- FET -ə-meen ), / ˌ m ɛ θ ə m ˈ f ɛ t əm iː n / ( METH -əm- FET -ə -meen ), / ˌ m ɛ θ ə m ˈ f ɛ t əm ə n / (METH -əm- FET -ə-mən )
Handelsnavn	Desoxyn, Methedrin
Andre navn	N - metylamfetamin , N , α- dimetylfenetylamin , desoksyefedrin
AHFS / Drugs.com	Monografi
Lisensdata
Avhengighetsansvar _	Fysisk: Ingen; Psykologisk: Høy
Avhengighetsansvar _	Høy
Administrasjonsveier _	Medisinsk: oral (svelging) Fritid: oral , intravenøs , intramuskulær , subkutan , dampinnånding , insufflasjon , rektal , vaginal
ATC-kode
Lovlig status
Lovlig status
Farmakokinetiske data
Biotilgjengelighet	Oral : 67 % Intranasal : 79 % Innånding : 67–90 % Intravenøs : 100 %
Proteinbinding	Varierer mye
Metabolisme	CYP2D6 og FMO3
Begynnelse av handling	Oral : 3  timer (topp) Intranasal : <15  minutter Innånding : <18  minutter Intravenøs : <15  minutter
Eliminasjonshalveringstid _	9–12  timer (rekkevidde 5–30  timer) (uavhengig av rute)
Handlingens varighet	8–12  timer
Utskillelse	Primært nyre
Identifikatorer
IUPAC navn ( RS ) -N -metyl-l-fenylpropan-2-amin
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.007.882
Kjemiske og fysiske data
Formel	C10H15N _ _ _ _
Molar masse	149,237  g-mol -1
3D-modell ( JSmol )
Kiralitet	Racemisk blanding
Smeltepunkt	170 °C (338 °F)
Kokepunkt	212 °C (414 °F) ved 760  mmHg
SMIL CNC(C)Cc1ccccc1
InChI InChI=1S/C10H15N/c1-9(11-2)8-10-6-4-3-5-7-10/h3-7,9,11H,8H2,1-2H3 Y Nøkkel:MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N Y
(bekrefte)

Metamfetamin (kontrahert fra N - metylamfetamin ) er et potent sentralnervesystem (CNS) sentralstimulerende middel som hovedsakelig brukes som et rekreasjonsmiddel og mindre vanlig som en annenlinjebehandling for oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelser og fedme . Metamfetamin ble oppdaget i 1893 og eksisterer som to enantiomerer : levo-metamfetamin og dekstro-metamfetamin. Metamfetamin refererer riktig til et spesifikt kjemisk stoff, den racemiske frie basen , som er en lik blanding av levometamfetamin og dekstrometamfetamin i deres rene aminformer. Det er sjelden foreskrevet på grunn av bekymringer som involverer menneskelig nevrotoksisitet og potensial for rekreasjonsbruk som et afrodisiakum og euforiserende midler , blant andre bekymringer, samt tilgjengeligheten av sikrere erstatningsmedisiner med sammenlignbar behandlingseffekt som Adderall og Vyvanse . Dekstrometamfetamin er et sterkere sentralstimulerende middel enn levometamfetamin.

Både racemisk metamfetamin og dekstrometamfetamin er ulovlig omsatt og solgt på grunn av potensialet for rekreasjonsbruk. Den høyeste forekomsten av ulovlig metamfetaminbruk forekommer i deler av Asia og Oseania, og i USA, der racemisk metamfetamin og dekstrometamfetamin er klassifisert som stoff som er kontrollert i plan II . Levometamfetamin er tilgjengelig som et over-the-counter (OTC) medikament for bruk som et inhalert nesesvampemiddel i USA. Internasjonalt er produksjon, distribusjon, salg og besittelse av metamfetamin begrenset eller forbudt i mange land, på grunn av dets plassering i plan II i FNs konvensjon om psykotrope stoffer . Mens dekstrometamfetamin er et kraftigere stoff, produseres racemisk metamfetamin oftere ulovlig på grunn av den relative enkle syntesen og regulatoriske grenser for tilgjengelighet av kjemiske forløpere .

I lave til moderate doser kan metamfetamin heve humøret , øke årvåkenhet, konsentrasjon og energi hos trette individer, redusere appetitten og fremme vekttap. Ved svært høye doser kan det indusere psykose , nedbrytning av skjelettmuskulatur , anfall og blødninger i hjernen . Kronisk bruk av høye doser kan utløse uforutsigbare og raske humørsvingninger , stimulerende psykose (f.eks. paranoia , hallusinasjoner , delirium og vrangforestillinger ) og voldelig atferd . Rekreasjonsmessig er det rapportert at metamfetamins evne til å øke energien løfter humøret og øker seksuell lyst i en slik grad at brukere er i stand til å delta i seksuell aktivitet kontinuerlig i flere dager mens de drikker stoffet. Metamfetamin er kjent for å ha et høyt avhengighetsansvar (dvs. stor sannsynlighet for at langvarig eller høy dosebruk vil føre til tvangsmessig narkotikabruk) og høy avhengighetsansvar (dvs. stor sannsynlighet for at abstinenssymptomer vil oppstå når metamfetaminbruken opphører). Abstinenser fra metamfetamin etter tung bruk kan føre til et post-akutt abstinenssyndrom , som kan vedvare i flere måneder utover den typiske abstinensperioden. Metamfetamin er nevrotoksisk for dopaminerge nevroner i mellomhjernen i høye doser. Metamfetamin har vist seg å ha en høyere affinitet og som et resultat høyere toksisitet mot serotonerge nevroner enn amfetamin . Metamfetaminnevrotoksisitet forårsaker uønskede endringer i hjernestruktur og funksjon, slik som reduksjoner i gråstoffvolum i flere hjerneregioner, samt ugunstige endringer i markører for metabolsk integritet.

Metamfetamin tilhører de kjemiske klassene substituert fenetylamin og substituert amfetamin . Det er relatert til de andre dimetylfenetylaminene som en posisjonsisomer av disse forbindelsene, som deler den vanlige kjemiske formelen C ₁₀ H ₁₅ N .

Bruker

Medisinsk

Desoxyn (metamfetaminhydroklorid) 100 tabletter.

I USA har metamfetaminhydroklorid, under handelsnavnet Desoxyn , blitt godkjent av FDA for behandling av ADHD og fedme hos både voksne og barn; FDA indikerer imidlertid også at den begrensede terapeutiske nytten av metamfetamin bør veies opp mot de iboende risikoene forbundet med bruken. Metamfetamin er noen ganger foreskrevet off label for narkolepsi og idiopatisk hypersomni . I USA er metamfetamins levorotære form tilgjengelig i noen over-the-counter (OTC) neseavsvellende produkter.

Siden metamfetamin er assosiert med et høyt potensial for misbruk, er stoffet regulert under loven om kontrollerte stoffer og er oppført under skjema II i USA. Metamfetaminhydroklorid utlevert i USA er pålagt å inkludere en innrammet advarsel angående dets potensiale for rekreasjonsmisbruk og avhengighetsansvar .

Rekreasjon

Metamfetamin brukes ofte til rekreasjon på grunn av dens virkninger som en potent euforiserende og stimulerende samt afrodisiakum .

I følge en National Geographic TV-dokumentar om metamfetamin, er en hel subkultur kjent som fest og lek basert på seksuell aktivitet og metamfetaminbruk. Deltakere i denne subkulturen, som nesten utelukkende består av homoseksuelle mannlige metamfetaminbrukere, vil vanligvis møtes gjennom internettdatingsider og ha sex. På grunn av dens sterke stimulerende og afrodisiakumeffekter og hemmende effekt på utløsning , ved gjentatt bruk, vil disse seksuelle møtene noen ganger forekomme kontinuerlig i flere dager i strekk. Ulykken etter bruk av metamfetamin på denne måten er svært ofte alvorlig, med markert hypersomni (overdreven søvnighet på dagtid). Fest- og leke-subkulturen er utbredt i store amerikanske byer som San Francisco og New York City.

Desoxyn tabletter – farmasøytisk metamfetaminhydroklorid

Crystal meth - ulovlig metamfetaminhydroklorid

Kontraindikasjoner

Metamfetamin er kontraindisert hos personer med en historie med rusforstyrrelser , hjertesykdom eller alvorlig agitasjon eller angst, eller hos personer som for tiden opplever arteriosklerose , glaukom , hypertyreose eller alvorlig hypertensjon . FDA uttaler at personer som har opplevd overfølsomhetsreaksjoner på andre sentralstimulerende midler tidligere eller for tiden tar monoaminoksidasehemmere ikke bør ta metamfetamin. FDA råder også personer med bipolar lidelse , depresjon , forhøyet blodtrykk , lever- eller nyreproblemer, mani , psykose , Raynauds fenomen , anfall , skjoldbruskkjertelproblemer , tics eller Tourettes syndrom å overvåke symptomene deres mens de tar metamfetamin. På grunn av potensialet for hemmet vekst, anbefaler FDA å overvåke høyden og vekten til voksende barn og ungdom under behandling.

Bivirkninger

En studie fra 2010 som rangerer forskjellige ulovlige og lovlige stoffer basert på uttalelser fra eksperter på narkotikaskade. Metamfetamin ble funnet å være den fjerde mest skadelige for samfunnet.

Fysisk

De fysiske effektene av metamfetamin kan inkludere tap av appetitt , hyperaktivitet, utvidede pupiller , rødme i huden , overdreven svette , økt bevegelse , munntørrhet og tanngnissing (som fører til " meth munn "), hodepine, uregelmessig hjerterytme (vanligvis som akselerert hjerterytme eller redusert hjerterytme). hjerterytme ), rask pust , høyt blodtrykk , lavt blodtrykk , høy kroppstemperatur , diaré, forstoppelse, tåkesyn , svimmelhet , rykninger , nummenhet , skjelvinger , tørr hud, akne og blekt utseende . Langtidsbrukere av meth kan ha sår på huden; disse kan være forårsaket av riper på grunn av kløe eller troen på at insekter kryper under huden deres, og skaden forsterkes av dårlig kosthold og hygiene. Tallrike dødsfall relatert til metamfetaminoverdoser er rapportert.

Meth munn

Et mistenkt tilfelle av meth munn

Metamfetaminbrukere og narkomane kan miste tennene unormalt raskt, uavhengig av administrasjonsmåten, fra en tilstand uformelt kjent som meth mouth . Tilstanden er generelt mest alvorlig hos brukere som injiserer stoffet, i stedet for å svelge, røyke eller inhalere det. I følge American Dental Association er meth-munn "sannsynligvis forårsaket av en kombinasjon av medikamentinduserte psykologiske og fysiologiske endringer som resulterer i xerostomia (tørr munn), lengre perioder med dårlig munnhygiene , hyppig inntak av høykalori, kullsyreholdige drikker og bruksisme (gnissing og biting av tenner)". Ettersom munntørrhet også er en vanlig bivirkning av andre sentralstimulerende midler, som ikke er kjent for å bidra til alvorlig tannråte, antyder mange forskere at metamfetaminassosiert tannråte mer skyldes brukernes andre valg. De antyder at bivirkningen har blitt overdrevet og stilisert for å skape en stereotypi av nåværende brukere som en avskrekking for nye.

Seksuelt overførbar infeksjon

Metamfetaminbruk ble funnet å være relatert til høyere frekvenser av ubeskyttet samleie hos både HIV-positive og ukjente tilfeldige partnere, en sammenheng mer uttalt hos HIV-positive deltakere. Disse funnene tyder på at metamfetaminbruk og engasjement i ubeskyttet analt samleie er samtidig risikoatferd, atferd som potensielt øker risikoen for HIV-overføring blant homofile og bifile menn. Metamfetaminbruk lar brukere av begge kjønn delta i langvarig seksuell aktivitet, noe som kan forårsake kjønnssår og skrubbsår samt priapisme hos menn. Metamfetamin kan også forårsake sår og skrubbsår i munnen via bruksisme , noe som øker risikoen for seksuelt overførbare infeksjoner.

I tillegg til seksuell overføring av HIV, kan den også overføres mellom brukere som deler en felles nål . Nivået på nåledeling blant metamfetaminbrukere er likt det blant andre sprøytebrukere.

Fatal

Doser på 200 mg eller mer metamfetamin anses som dødelige.

Psykologisk

De psykologiske effektene av metamfetamin kan inkludere eufori , dysfori , endringer i libido , årvåkenhet , frykt og konsentrasjon , redusert følelse av tretthet, søvnløshet eller våkenhet , selvtillit , sosialitet, irritabilitet, rastløshet, grandiositet og repeterende og besettende atferd. Spesielt for metamfetamin og relaterte sentralstimulerende midler er " punding ", vedvarende ikke-målrettet repeterende aktivitet. Metamfetaminbruk har også en høy assosiasjon med angst , depresjon , amfetaminpsykose , selvmord og voldelig atferd.

Nevrotoksisk og nevroimmunologisk

Dette diagrammet viser de nevroimmune mekanismene som medierer metamfetamin-indusert nevrodegenerasjon i den menneskelige hjernen. Den NF-KB- medierte nevroimmune responsen på metamfetaminbruk som resulterer i økt permeabilitet av blod-hjerne-barrieren oppstår gjennom dens binding til og aktivering av sigma-reseptorer , økt produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), reaktive nitrogenarter (RNS ). ), og skadeassosierte molekylære mønstermolekyler (DAMPs), dysregulering av glutamattransportører (spesifikt EAAT1 og EAAT2 ) og glukosemetabolisme , og overdreven Ca ²⁺ iontilstrømning i gliaceller og dopaminneuroner .

Metamfetamin er direkte nevrotoksisk for dopaminerge nevroner hos både forsøksdyr og mennesker. Eksitotoksisitet , oksidativt stress , metabolsk kompromiss, UPS-dysfunksjon, proteinnitrering, endoplasmatisk retikulumstress , p53-ekspresjon og andre prosesser bidro til denne nevrotoksisiteten. I tråd med dens dopaminerge nevrotoksisitet, er metamfetaminbruk assosiert med en høyere risiko for Parkinsons sykdom . I tillegg til dens dopaminerge nevrotoksisiteten, indikerte en gjennomgang av bevis hos mennesker at bruk av høydose metamfetamin også kan være nevrotoksisk for serotonerge nevroner. Det er påvist at en høy kjernetemperatur er korrelert med en økning i de nevrotoksiske effektene av metamfetamin. Seponering av metamfetamin hos avhengige personer kan føre til postakutt abstinens som vedvarer måneder utover den typiske abstinenstiden.

Magnetisk resonansavbildningsstudier på menneskelige metamfetaminbrukere har også funnet bevis på nevrodegenerasjon, eller uønskede nevroplastiske endringer i hjernens struktur og funksjon. Spesielt ser det ut til at metamfetamin forårsaker hyperintensitet og hypertrofi av hvit substans , markert krymping av hippocampi og redusert grå substans i cingulate cortex , limbic cortex og paralimbic cortex hos rekreasjonsbrukere av metamfetamin. Dessuten tyder bevis på at ugunstige endringer i nivået av biomarkører for metabolsk integritet og syntese forekommer hos fritidsbrukere, for eksempel en reduksjon i N - acetylaspartat- og kreatinnivåer og forhøyede nivåer av kolin og myoinositol .

Metamfetamin har vist seg å aktivere TAAR1 i menneskelige astrocytter og generere cAMP som et resultat. Aktivering av astrocytt-lokalisert TAAR1 ser ut til å fungere som en mekanisme der metamfetamin demper membranbundet EAAT2 (SLC1A2) nivåer og fungerer i disse cellene.

Metamfetamin binder seg til og aktiverer begge sigma-reseptorsubtypene , σ ₁ og σ ₂ , med mikromolar affinitet. Sigma-reseptoraktivering kan fremme metamfetaminindusert nevrotoksisitet ved å lette hypertermi , øke dopaminsyntese og frigjøring, påvirke mikroglialaktivering og modulere apoptotiske signalkaskader og dannelsen av reaktive oksygenarter.

Vanedannende

Signalkaskade i nucleus accumbens som resulterer i psykostimulerende avhengighet v t e Merk: farget tekst inneholder artikkellenker. Atompore Kjernefysisk membran Plasmamembran Ca v 1.2 NMDAR AMPAR DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 G s G i/o AC leir leir PKA CaM CaMKII DARPP-32 PP1 PP2B CREB ΔFosB JunD c-Fos SIRT1 HDAC1 Dette diagrammet viser signalhendelsene i hjernens belønningssenter som er indusert av kronisk høydoseeksponering for psykostimulanter som øker konsentrasjonen av synaptisk dopamin, som amfetamin , metamfetamin og fenetylamin . Etter presynaptisk dopamin og glutamat samtidig frigjøring av slike psykostimulanter, utløser postsynaptiske reseptorer for disse nevrotransmitterne interne signalhendelser gjennom en cAMP-avhengig vei og en kalsiumavhengig vei som til slutt resulterer i økt CREB - fosforylering. Fosforylert CREB øker nivåene av ΔFosB, som igjen undertrykker c-Fos- genet ved hjelp av corepressorer ; c-Fos- undertrykkelse fungerer som en molekylær bryter som muliggjør akkumulering av ΔFosB i nevronet. En svært stabil (fosforylert) form av ΔFosB, en som vedvarer i nevroner i 1–2  måneder, akkumuleres sakte etter gjentatt høydoseeksponering for sentralstimulerende midler gjennom denne prosessen. ΔFosB fungerer som "en av hovedkontrollproteinene" som produserer avhengighetsrelaterte strukturelle endringer i hjernen , og ved tilstrekkelig akkumulering, ved hjelp av dens nedstrømsmål (f.eks. kjernefaktor kappa B ), induserer den en avhengighetstilstand.

Nåværende modeller for avhengighet fra kronisk narkotikabruk involverer endringer i genuttrykk i visse deler av hjernen, spesielt nucleus accumbens . De viktigste transkripsjonsfaktorene som produserer disse endringene er ΔFosB , cAMP -responselementbindende protein ( CREB ) og nukleær faktor kappa B ( NFκB ). ΔFosB spiller en avgjørende rolle i utviklingen av medikamentavhengighet, siden dets overuttrykk i D1-type medium spiny nevroner i nucleus accumbens er nødvendig og tilstrekkelig for de fleste atferdsmessige og nevrale tilpasningene som oppstår fra avhengighet. Når ΔFosB er tilstrekkelig overuttrykt, induserer det en vanedannende tilstand som blir stadig mer alvorlig med ytterligere økninger i ΔFosB-ekspresjon. Det har vært involvert i avhengighet av alkohol , cannabinoider , kokain , metylfenidat , nikotin , opioider , fencyklidin , propofol og substituerte amfetaminer , blant andre.

ΔJunD , en transkripsjonsfaktor, og G9a , et histonmetyltransferaseenzym , motsetter seg begge direkte induksjonen av ΔFosB i nucleus accumbens (dvs. de motsetter seg økninger i uttrykket). Tilstrekkelig overuttrykking av ΔJunD i nucleus accumbens med virale vektorer kan fullstendig blokkere mange av de nevrale og atferdsendringene som sees ved kronisk medikamentbruk (dvs. endringene mediert av ΔFosB). ΔFosB spiller også en viktig rolle i å regulere atferdsreaksjoner på naturlige belønninger , som velsmakende mat, sex og trening. Siden både naturlige belønninger og vanedannende medikamenter induserer uttrykk for ΔFosB (dvs. de får hjernen til å produsere mer av det), kan kronisk tilegnelse av disse belønningene resultere i en lignende patologisk avhengighetstilstand. ΔFosB er den viktigste faktoren involvert i både amfetaminavhengighet og amfetamin-indusert sexavhengighet , som er tvangsmessig seksuell atferd som skyldes overdreven seksuell aktivitet og amfetaminbruk. Disse sexavhengighetene (dvs. medikamentindusert tvangsmessig seksuell atferd) er assosiert med et dopamin-dysreguleringssyndrom som oppstår hos noen pasienter som tar dopaminerge medikamenter , som amfetamin eller metamfetamin.

Epigenetiske faktorer

Metamfetaminavhengighet er vedvarende for mange individer, med 61 % av individene som behandles for avhengighet, får tilbakefall innen ett år. Omtrent halvparten av de med metamfetaminavhengighet fortsetter med bruk over en tiårsperiode, mens den andre halvparten reduserer bruken fra omtrent ett til fire år etter førstegangsbruk.

Den hyppige vedvarende avhengigheten antyder at langvarige endringer i genuttrykk kan forekomme i bestemte områder av hjernen, og kan bidra viktig til avhengighetsfenotypen. Nylig er det funnet en avgjørende rolle for epigenetiske mekanismer i å drive varige endringer i genuttrykk i hjernen.

En gjennomgang i 2015 oppsummerte en rekke studier som involverer kronisk metamfetaminbruk hos gnagere. Epigenetiske endringer ble observert i hjernens belønningsveier , inkludert områder som ventralt tegmentalt område , nucleus accumbens og dorsal striatum , hippocampus og prefrontal cortex . Kronisk metamfetaminbruk forårsaket genspesifikke histonacetyleringer, deacetyleringer og metyleringer . Genspesifikke DNA-metyleringer i bestemte områder av hjernen ble også observert. De forskjellige epigenetiske endringene forårsaket nedreguleringer eller oppreguleringer av spesifikke gener som er viktige i avhengighet. For eksempel forårsaket kronisk metamfetaminbruk metylering av lysin i posisjon 4 av histon 3 lokalisert ved promotorene til c-fos og CC chemokine receptor 2 (ccr2) gener, og aktiverer disse genene i nucleus accumbens (NAc). c-fos er velkjent for å være viktig i avhengighet . ccr2 - genet er også viktig ved avhengighet, siden mutasjonsinaktivering av dette genet svekker avhengighet.

Hos metamfetaminavhengige rotter forårsaket epigenetisk regulering gjennom redusert acetylering av histoner, i striatale nevroner i hjernen, redusert transkripsjon av glutamatreseptorer . Glutamatreseptorer spiller en viktig rolle i å regulere de forsterkende effektene av misbrukte illegale stoffer.

Administrering av metamfetamin til gnagere forårsaker DNA-skade i hjernen deres, spesielt i nucleus accumbens -regionen. Under reparasjon av slike DNA-skader kan vedvarende kromatinforandringer forekomme, slik som ved metylering av DNA eller acetylering eller metylering av histoner på reparasjonsstedene. Disse endringene kan være epigenetiske arr i kromatinet som bidrar til de vedvarende epigenetiske endringene som finnes i metamfetaminavhengighet.

Behandling og ledelse

En systematisk gjennomgang og nettverksmetaanalyse fra 2018 av 50 studier som involverte 12 forskjellige psykososiale intervensjoner for amfetamin-, metamfetamin- eller kokainavhengighet fant at kombinasjonsterapi med både beredskapshåndtering og samfunnsforsterkende tilnærming hadde høyest effekt (dvs. abstinensrate) og aksept ( dvs. laveste frafallsprosent). Andre behandlingsmodaliteter som ble undersøkt i analysen inkluderte monoterapi med beredskapshåndtering eller fellesskapsforsterkende tilnærming, kognitiv atferdsterapi , 12-trinns programmer , ikke-kontingente belønningsbaserte terapier, psykodynamisk terapi og andre kombinasjonsterapier som involverer disse.

Fra desember 2019 er det ingen effektiv farmakoterapi for metamfetaminavhengighet. En systematisk gjennomgang og meta-analyse fra 2019 vurderte effekten av 17 forskjellige farmakoterapier brukt i RCT for amfetamin- og metamfetaminavhengighet; den fant bare bevis med lav styrke for at metylfenidat kan redusere amfetamin eller metamfetamin selvadministrasjon. Det var lav- til moderat styrke bevis på ingen fordel for de fleste av de andre medisinene som ble brukt i RCT, som inkluderte antidepressiva (bupropion, mirtazapin , sertralin ), antipsykotika ( aripiprazol ), antikonvulsiva ( topiramat , baklofen , gabapentin ), naltrekson , varenikin , citikolin , ondansetron , prometa , riluzol , atomoksetin , dekstroamfetamin og modafinil .

Avhengighet og tilbaketrekning

Toleranse forventes å utvikle seg ved vanlig metamfetaminbruk, og når den brukes til rekreasjon, utvikler denne toleransen seg raskt. Hos avhengige brukere er abstinenssymptomer positivt korrelert med nivået av medikamenttoleranse. Depresjon fra metamfetaminabstinens varer lenger og er mer alvorlig enn kokainabstinens .

I følge den nåværende Cochrane-gjennomgangen om narkotikaavhengighet og abstinens hos fritidsbrukere av metamfetamin, "når kroniske tunge brukere brått slutter å bruke [metamfetamin], rapporterer mange et tidsbegrenset abstinenssyndrom som oppstår innen 24 timer etter siste dose". Abstinenssymptomer hos kroniske brukere med høye doser er hyppige, forekommer i opptil 87,6 % av tilfellene, og vedvarer i tre til fire uker med en markert "krasj"-fase i løpet av den første uken. Abstinenssymptomer med metamfetamin kan inkludere angst, trang til narkotika , dysforisk stemning , tretthet , økt appetitt , økt bevegelse eller redusert bevegelse , mangel på motivasjon , søvnløshet eller søvnighet og klare eller klare drømmer .

Metamfetamin som finnes i en mors blod kan passere gjennom morkaken til et foster og skilles ut i morsmelk . Spedbarn født av metamfetaminmisbrukende mødre kan oppleve et neonatalt abstinenssyndrom , med symptomer som involverer unormale søvnmønstre, dårlig mat, skjelvinger og hypertoni . Dette abstinenssyndromet er relativt mildt og krever bare medisinsk intervensjon i omtrent 4 % av tilfellene.

Nyfødt

I motsetning til andre rusmidler, viser ikke babyer med prenatal eksponering for metamfetamin umiddelbare tegn på abstinenser. I stedet begynner kognitive og atferdsmessige problemer å dukke opp når barna når skolealder.

En prospektiv kohortstudie av 330 barn viste at i en alder av 3 viste barn med metamfetamineksponering økt emosjonell reaktivitet, samt flere tegn på angst og depresjon; og i en alder av 5 viste barn høyere forekomst av eksternaliserende og oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelser .

Overdose

En overdose av metamfetamin kan resultere i et bredt spekter av symptomer. En moderat overdose av metamfetamin kan indusere symptomer som: unormal hjerterytme , forvirring, vanskelig og/eller smertefull vannlating , høyt eller lavt blodtrykk, høy kroppstemperatur , overaktive og/eller overresponsive reflekser , muskelsmerter , alvorlig agitasjon , rask pust , skjelving , nøling med urin og manglende evne til å tisse . En ekstremt stor overdose kan gi symptomer som adrenerg storm , metamfetaminpsykose , vesentlig redusert eller ingen urinproduksjon , kardiogent sjokk , blødning i hjernen , sirkulasjonskollaps , hyperpyreksi (dvs. farlig høy kroppstemperatur), pulmonal hypertensjon , nyresvikt , rask muskelnedbrytning , serotonergt syndrom og en form for stereotypi ("tweaking"). En overdose metamfetamin vil sannsynligvis også resultere i mild hjerneskade på grunn av dopaminerg og serotonerg nevrotoksisitet. Død fra metamfetaminforgiftning innledes vanligvis av kramper og koma .

Psykose

Bruk av metamfetamin kan resultere i en stimulerende psykose som kan presentere seg med en rekke symptomer (f.eks. paranoia , hallusinasjoner , delirium og vrangforestillinger ). En Cochrane Collaboration -gjennomgang om behandling for amfetamin-, dekstroamfetamin- og metamfetaminbruk-indusert psykose sier at omtrent 5–15 % av brukerne ikke klarer å komme seg fullstendig. Den samme anmeldelsen hevder at antipsykotiske medisiner , basert på minst én prøve, effektivt løser symptomene på akutt amfetaminpsykose. Amfetaminpsykose kan også utvikle seg av og til som en behandlingsutløsende bivirkning.

Akuttbehandling

Akutt metamfetaminforgiftning håndteres i stor grad ved å behandle symptomene og behandlinger kan i utgangspunktet omfatte administrering av aktivt kull og sedasjon . Det er ikke nok bevis på hemodialyse eller peritonealdialyse i tilfeller av metamfetaminforgiftning til å fastslå deres nytte. Tvunget sur diurese (f.eks. med vitamin C ) vil øke utskillelsen av metamfetamin, men anbefales ikke da det kan øke risikoen for forverrende acidose, eller forårsake anfall eller rabdomyolyse. Hypertensjon utgjør en risiko for intrakraniell blødning (dvs. blødning i hjernen) og, hvis alvorlig, behandles den vanligvis med intravenøs fentolamin eller nitroprussid . Blodtrykket synker ofte gradvis etter tilstrekkelig sedasjon med et benzodiazepin og gir et beroligende miljø.

Antipsykotika som haloperidol er nyttige i behandling av agitasjon og psykose fra metamfetaminoverdose. Betablokkere med lipofile egenskaper og CNS-penetrasjon som metoprolol og labetalol kan være nyttige for behandling av CNS og kardiovaskulær toksisitet. Den blandede alfa- og betablokkeren labetalol er spesielt nyttig for behandling av samtidig takykardi og hypertensjon indusert av metamfetamin. Fenomenet "umotvirket alfastimulering" har ikke blitt rapportert ved bruk av betablokkere for behandling av metamfetamintoksisitet.

Interaksjoner

Metamfetamin metaboliseres av leverenzymet CYP2D6 , så CYP2D6-hemmere vil forlenge eliminasjonshalveringstiden til metamfetamin. Metamfetamin interagerer også med monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere), siden både MAO-hemmere og metamfetamin øker plasmakatekolaminene; Derfor er samtidig bruk av begge farlig. Metamfetamin kan redusere effekten av beroligende midler og depressiva og øke effekten av antidepressiva og andre sentralstimulerende midler også. Metamfetamin kan motvirke effekten av antihypertensiva og antipsykotika på grunn av dets effekter på henholdsvis det kardiovaskulære systemet og kognisjon. pH i gastrointestinalt innhold og urin påvirker absorpsjon og utskillelse av metamfetamin. Konkret vil sure stoffer redusere absorpsjonen av metamfetamin og øke urinutskillelsen, mens alkaliske stoffer gjør det motsatte. På grunn av effekten pH har på absorpsjon, er protonpumpehemmere , som reduserer magesyre , kjent for å samhandle med metamfetamin.

Farmakologi

Denne illustrasjonen viser normal drift av den dopaminerge terminalen til venstre, og den dopaminerge terminalen i nærvær av metamfetamin til høyre. Metamfetamin reverserer virkningen av dopamintransportøren (DAT) ved å aktivere TAAR1 (ikke vist). TAAR1-aktivering får også noen av dopamintransportørene til å bevege seg inn i det presynaptiske nevronet og slutte å transportere (ikke vist). Ved VMAT2 (merket VMAT) forårsaker metamfetamin dopaminutstrømning (frigjøring).

Farmakodynamikk

Metamfetamin har blitt identifisert som en potent full agonist av sporaminassosiert reseptor 1 (TAAR1), en G-proteinkoblet reseptor (GPCR) som regulerer hjernens katekolaminsystemer . Aktivering av TAAR1 øker produksjonen av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og enten hemmer eller reverserer transportretningen til dopamintransportøren (DAT), noradrenalintransportøren (NET) og serotonintransportøren (SERT). Når metamfetamin binder seg til TAAR1 , utløser det transportørfosforylering via proteinkinase A (PKA) og proteinkinase C (PKC) signalering, noe som til slutt resulterer i internalisering eller omvendt funksjon av monoamintransportører . Metamfetamin er også kjent for å øke intracellulært kalsium, en effekt som er assosiert med DAT-fosforylering gjennom en Ca2+/calmodulin-avhengig proteinkinase (CAMK)-avhengig signalvei, som igjen produserer dopaminutstrømning. TAAR1 har vist seg å redusere avfyringshastigheten til nevroner gjennom direkte aktivering av G-protein-koblede innadrettede kaliumkanaler . TAAR1-aktivering av metamfetamin i astrocytter ser ut til å negativt modulere membranuttrykket og funksjonen til EAAT2 , en type glutamattransportør .

I tillegg til sin effekt på plasmamembranmonoamintransportørene, hemmer metamfetamin synaptisk vesikkelfunksjon ved å hemme VMAT2 , som forhindrer monoaminopptak i vesiklene og fremmer frigjøring av dem. Dette resulterer i utstrømning av monoaminer fra synaptiske vesikler til cytosolen (intracellulær væske) til det presynaptiske nevronet , og deres påfølgende frigjøring til synaptisk spalte av de fosforylerte transportørene. Andre transportører som metamfetamin er kjent for å hemme er SLC22A3 og SLC22A5 . SLC22A3 er en ekstraneuronal monoamintransportør som finnes i astrocytter, og SLC22A5 er en karnitintransportør med høy affinitet .

Metamfetamin er også en agonist av alfa-2 adrenerge reseptorer og sigma reseptorer med større affinitet for σ ₁ enn σ ₂ , og hemmer monoaminoksidase A (MAO-A) og monoaminoksidase B (MAO-B). Sigma-reseptoraktivering av metamfetamin kan lette sentralnervesystemets stimulerende effekter og fremme nevrotoksisitet i hjernen. Dekstrometamfetamin er et sterkere psykostimulerende middel , men levometamfetamin har sterkere perifere effekter, lengre halveringstid og lengre opplevd effekt blant rusavhengige. Ved høye doser kan begge enantiomerer av metamfetamin indusere lignende stereotypi og metamfetaminpsykose , men levometamfetamin har kortere psykodynamiske effekter.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten av metamfetamin er 67 % oralt , 79 % intranasalt , 67 til 90 % via inhalasjon ( røyking ) og 100 % intravenøst . Etter oral administrering absorberes metamfetamin godt i blodet, med maksimal plasmakonsentrasjon av metamfetamin oppnådd ca. 3,13–6,3 timer etter inntak. Metamfetamin absorberes også godt etter inhalasjon og etter intranasal administrering. På grunn av den høye lipofilisiteten til metamfetamin, kan det lett bevege seg gjennom blod-hjerne-barrieren raskere enn andre sentralstimulerende midler, hvor det er mer motstandsdyktig mot nedbrytning av monoaminoksidase . Amfetaminmetabolitten topper seg etter 10–24 timer. Metamfetamin skilles ut av nyrene, med utskillelseshastigheten i urinen sterkt påvirket av urin pH. Ved oral inntak utskilles 30–54 % av dosen i urinen som metamfetamin og 10–23 % som amfetamin. Etter IV-doser skilles omtrent 45 % ut som metamfetamin og 7 % som amfetamin. Eliminasjonshalveringstiden for metamfetamin varierer med et område på 5–30 timer, men det  er i gjennomsnitt 9 til 12  timer i de fleste studier. Eliminasjonshalveringstiden for metamfetamin varierer ikke etter administreringsvei , men er gjenstand for betydelig interindividuell variasjon .

CYP2D6 , dopamin β-hydroksylase , flavinholdig monooksygenase 3 , butyrat-CoA-ligase og glycin N-acyltransferase er enzymene som er kjent for å metabolisere metamfetamin eller dets metabolitter hos mennesker. De primære metabolittene er amfetamin og 4-hydroksymetamfetamin ; andre mindre metabolitter inkluderer: 4-hydroksyamfetamin , 4-hydroksynorefedrin , 4-hydroksyfenylaceton , benzosyre , hippursyre , norefedrin og fenylaceton , metabolittene til amfetamin. Blant disse metabolittene er de aktive sympatomimetika amfetamin, 4-hydroksyamfetamin , 4-hydroksynorefedrin , 4-hydroksymetamfetamin og norefedrin. Metamfetamin er en CYP2D6-hemmer.

De viktigste metabolske veiene involverer aromatisk para-hydroksylering, alifatisk alfa- og beta-hydroksylering, N-oksidasjon, N-dealkylering og deaminering. De kjente metabolske veiene inkluderer:

Metabolske veier av metamfetamin hos mennesker Metamfetamin 4-Hydrokymetamfetamin 4-hydroksyfenylaceton Fenylaceton Benzosyre Hippursyre Amfetamin Norefedrin 4-hydroksyamfetamin 4-Hydroxynorefedrin De primære metabolittene til metamfetamin er amfetamin og 4-hydroksymetamfetamin. Menneskelig mikrobiota , spesielt Lactobacillus , Enterococcus og Clostridium -arter, bidrar til metabolismen av metamfetamin via et enzym som N-demetylerer metamfetamin og 4-hydroksymetamfetamin til henholdsvis amfetamin og 4-hydroksyamfetamin.

Påvisning i biologiske væsker

Metamfetamin og amfetamin måles ofte i urin eller blod som en del av en narkotikatest for sport, arbeid, forgiftningsdiagnostikk og rettsmedisin. Kirale teknikker kan brukes for å hjelpe med å skille kilden til stoffet for å avgjøre om det ble oppnådd ulovlig eller lovlig via resept eller prodrug. Kiral separasjon er nødvendig for å vurdere det mulige bidraget av levometamfetamin , som er en aktiv ingrediens i enkelte OTC nasale dekongestanter, mot et positivt testresultat. Kosttilskudd av sink kan maskere tilstedeværelsen av metamfetamin og andre stoffer i urinen.

Kjemi

Skår av rent metamfetaminhydroklorid, også kjent som krystallmet

Metamfetamin er en kiral forbindelse med to enantiomerer, dekstrometamfetamin og levometamfetamin. Ved romtemperatur er den frie basen av metamfetamin en klar og fargeløs væske med en lukt som er karakteristisk for geraniumblader . Det er løselig i dietyleter og etanol samt blandbart med kloroform .

Derimot er metamfetaminhydrokloridsaltet luktfritt med en bitter smak. Den har et smeltepunkt mellom 170 og 175 °C (338 og 347 °F) og oppstår ved romtemperatur som hvite krystaller eller et hvitt krystallinsk pulver. Hydrokloridsaltet er også fritt løselig i etanol og vann. Dens krystallstruktur er monoklinisk med P2 ₁ romgruppe ; ved 90 K (−183,2 °C; −297,7 °F), har den gitterparametere a = 7,10  Å , b = 7,29 Å, c = 10,81 Å og β = 97,29°.

Degradering

En studie fra 2011 om ødeleggelse av metamfetamin ved bruk av blekemiddel viste at effektivitet er korrelert med eksponeringstid og konsentrasjon. En årelang studie (også fra 2011) viste at metamfetamin i jord er en vedvarende forurensning. I en studie fra 2013 av bioreaktorer i avløpsvann , ble metamfetamin funnet å bli i stor grad nedbrutt innen 30 dager under eksponering for lys.

Syntese

Racemisk metamfetamin kan fremstilles med utgangspunkt i fenylaceton ved enten Leuckart eller reduktive amineringsmetoder . I Leuckart-reaksjonen blir en ekvivalent fenylaceton reagert med to ekvivalenter N -metylformamid for å produsere formylamidet av metamfetamin pluss karbondioksid og metylamin som biprodukter. I denne reaksjonen dannes et iminiumkation som et mellomprodukt som reduseres med den andre ekvivalenten av N -metylformamid . Mellomproduktet formylamid blir deretter hydrolysert under sure vandige betingelser for å gi metamfetamin som sluttproduktet. Alternativt kan fenylaceton omsettes med metylamin under reduserende betingelser for å gi metamfetamin.

Metamfetaminsyntese

Metode for metamfetaminsyntese av metamfetamin via reduktiv aminering

Metoder for metamfetaminsyntese via Leuckart-reaksjonen

Historie, samfunn og kultur

Pervitin, et metamfetaminmerke som ble brukt av tyske soldater under andre verdenskrig , ble dispensert i disse tablettbeholderne.

Amerikanske overdoserelaterte dødsfall i 2017 var 70 200, inkludert 10 333 av de som var relatert til psykostimulerende midler (inkludert metamfetamin).

Amfetamin, oppdaget før metamfetamin, ble først syntetisert i 1887 i Tyskland av den rumenske kjemikeren Lazăr Edeleanu som kalte det fenylisopropylamin . Kort tid etter ble metamfetamin syntetisert fra efedrin i 1893 av den japanske kjemikeren Nagai Nagayoshi . Tre tiår senere, i 1919, ble metamfetaminhydroklorid syntetisert av farmakolog Akira Ogata via reduksjon av efedrin ved bruk av rødt fosfor og jod .

Siden 1938 ble metamfetamin markedsført i stor skala i Tyskland som et reseptfritt legemiddel under merkenavnet Pervitin , produsert av det Berlin-baserte farmasøytiske selskapet Temmler . Den ble brukt av alle grener av de kombinerte væpnede styrkene i Det tredje riket , for dens stimulerende effekter og for å indusere utvidet våkenhet . Pervitin ble i daglig tale kjent blant de tyske troppene som " Stuka - Tabletter " ( Stuka-Tabletten ) og " Herman-Göring - Pills " ( Hermann-Göring-Pillen ), som en snedig hentydning til Görings kjente avhengighet av narkotika. Imidlertid var bivirkningene, spesielt abstinenssymptomene, så alvorlige at hæren reduserte bruken kraftig i 1940. I 1941 ble bruken begrenset til resept fra lege, og militæret kontrollerte distribusjonen strengt. Soldater ville bare motta et par nettbrett om gangen, og ble frarådet å bruke dem i kamp. Historiker Łukasz Kamieński sier:

"En soldat som skulle til kamp mot Pervitin fant seg vanligvis ikke i stand til å prestere effektivt den neste dagen eller to. Da han led av bakrus og så mer ut som en zombie enn en stor kriger, måtte han komme seg etter bivirkningene."

Noen soldater ble voldelige og begikk krigsforbrytelser mot sivile; andre angrep sine egne offiserer.

På slutten av krigen ble det brukt som en del av et nytt stoff: D-IX .

Obetrol , patentert av Obetrol Pharmaceuticals på 1950-tallet og indisert for behandling av fedme , var en av de første merkene av farmasøytiske metamfetaminprodukter. På grunn av de psykologiske og stimulerende effektene av metamfetamin, ble Obetrol en populær slankepille i Amerika på 1950- og 1960-tallet. Etter hvert som de vanedannende egenskapene til stoffet ble kjent, begynte regjeringer å strengt regulere produksjonen og distribusjonen av metamfetamin. For eksempel, på begynnelsen av 1970-tallet i USA, ble metamfetamin et plan II-kontrollert stoff under Controlled Substances Act . For tiden selges metamfetamin under handelsnavnet Desoxyn , varemerke av det danske legemiddelfirmaet Lundbeck . Fra januar 2013 var Desoxyn-varemerket solgt til det italienske farmasøytiske selskapet Recordati.

Menneskehandel

The Golden Triangle (Sørøst-Asia) , nærmere bestemt Shan State , Myanmar, er verdens ledende produsent av metamfetamin ettersom produksjonen har gått over til Yaba og krystallinsk metamfetamin, inkludert for eksport til USA og over Øst- og Sørøst-Asia og Stillehavet.

Når det gjelder den akselererende produksjonen av syntetiske stoffer i regionen, anses det kantonesiske kinesiske syndikatet Sam Gor , også kjent som The Company, å være det viktigste internasjonale kriminalitetssyndikatet som er ansvarlig for dette skiftet. Den består av medlemmer av fem forskjellige triader. Sam Gor er først og fremst involvert i narkotikasmugling, og tjener minst 8 milliarder dollar per år. Sam Gor påstås å kontrollere 40 % av metamfetaminmarkedet i Asia-Stillehavet, samtidig som han selger heroin og ketamin . Organisasjonen er aktiv i en rekke land, inkludert Myanmar, Thailand, New Zealand, Australia, Japan, Kina og Taiwan. Sam Gor produserte tidligere meth i Sør-Kina og antas nå å produsere hovedsakelig i det gylne triangel , nærmere bestemt Shan-staten, Myanmar, ansvarlig for mye av den massive økningen av krystallmeth de siste årene. Gruppen skal ledes av Tse Chi Lop , en gangster født i Guangzhou , Kina , som også har et kanadisk pass.

Liu Zhaohua var en annen person involvert i produksjon og handel med metamfetamin frem til han ble arrestert i 2005. Det ble anslått at over 18 tonn metamfetamin ble produsert under hans vakt.

Lovlig status

Produksjon, distribusjon, salg og besittelse av metamfetamin er begrenset eller ulovlig i mange jurisdiksjoner . Metamfetamin har blitt plassert i plan II i FNs konvensjon om psykotrope stoffer .

Undersøkelser

Det har blitt foreslått, basert på dyreforskning, at kalsitriol, den aktive metabolitten av vitamin D , kan gi betydelig beskyttelse mot DA- og 5-HT-nedbrytende effekter av nevrotoksiske doser av metamfetamin.

Se også

• 18-MC
• Breaking Bad , en TV-serie sentrert om ulovlig metamfetaminsyntese
• Narkotikasjekking
• Faces of Meth , et narkotikaforebyggingsprosjekt
• Skadereduksjon
• Metamfetamin i Australia
• Metamfetamin i Bangladesh
• Metamfetamin på Filippinene
• Metamfetamin i USA
• Montana Meth Project , en Montana-basert organisasjon som tar sikte på å redusere methbruk blant tenåringer
• Fritidsbruk av rusmidler
• Rolling meth lab , et transportabelt laboratorium som brukes til ulovlig produksjon av metamfetamin
• Ya ba , Sørøst-asiatiske tabletter som inneholder en blanding av metamfetamin og koffein

Forklarende notater

Bildelegende

Referansenotater

Referanser

Videre lesning

• Szalavitz M. "Hvorfor myten om den meth-skadede hjernen kan hindre utvinning" . Time.com . Time USA, LLC.
• Hart CL, Marvin CB, Silver R, Smith EE (februar 2012). "Er kognitiv funksjon svekket hos metamfetaminbrukere? En kritisk gjennomgang" . Nevropsykofarmakologi . 37 (3): 586–608. doi : 10.1038/npp.2011.276 . ISSN  0893-133X . PMC  3260986 . PMID  22089317 .
  • Maia Szalavitz (21. november 2011). "Hvorfor myten om den meth-skadede hjernen kan hindre utvinning" . Tid .

Eksterne linker

• Metamfetamin Toxnet oppføring
• Metamfetamin giftinformasjon Monografi
• Narkotikasmugling: Aryan Brotherhood Methamphetamine Operation Dismanted , FBI
• Nevrologiske manifestasjoner av kronisk metamfetaminmisbruk