Methylmalonic acidemia - Methylmalonic acidemia

Methylmalonic acidemia
Andre navn MMA
Metylmalonsyre.svg
Metylmalonsyre
Spesialitet Endokrinologi Rediger dette på Wikidata

Methylmalonic acidemia , også kalt methylmalonic aciduria , er en autosomal recessiv metabolsk lidelse som forstyrrer normal aminosyremetabolisme. Det er en klassisk type organisk acidemi . Resultatet av denne tilstanden er manglende evne til å fordøye spesifikke fettstoffer og proteiner på riktig måte, noe som igjen fører til oppbygging av et giftig nivå av metylmalonsyre i blodet.

Methylmalonic acidemia stammer fra flere genotyper , alle former for lidelsen vanligvis diagnostisert i den tidlige nyfødte perioden, som viser progressiv encefalopati og sekundær hyperammonemi . Lidelsen kan resultere i død hvis den ikke er diagnostisert eller ikke blir behandlet. Det anslås at denne lidelsen har en frekvens på 1 av 48 000 fødsler, selv om den høye dødeligheten i diagnostiserte tilfeller vanskeliggjør nøyaktig bestemmelse. Methylmalonic acidemias finnes med samme frekvens på tvers av etniske grenser.

Symptomer og tegn

Avhengig av det eller de berørte genene, kan denne lidelsen vise symptomer som spenner fra mild til livstruende.

Årsaken

Genetisk

Methylmalonic acidemia har et autosomalt recessivt arvsmønster .
Metylmalonsyreemi er forårsaket av en defekt i vitamin B 12 -avhengig enzym methylmalonyl CoA mutase.

De arvelige formene for metylmalonsyreemi forårsaker defekter i metabolsk vei der metylmalonyl-koenzym A (CoA) omdannes til succinyl-CoA av enzymet metylmalonyl-CoA-mutase.

Vitamin B 12 er også nødvendig for omdannelse av metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA. Mutasjoner som fører til defekter i vitamin B 12 -metabolismen eller i transporten, resulterer ofte i utvikling av metylmalonsyreemi.

Denne lidelsen har et autosomalt recessivt arvsmønster, noe som betyr at det defekte genet befinner seg på et autosom , og to kopier av genet - en fra hver forelder - må arves for å bli påvirket av lidelsen. Foreldrene til et barn med en autosomal recessiv lidelse er bærere av en kopi av det defekte genet, men påvirkes vanligvis ikke av lidelsen.

Ernæringsmessig

Selv om det ikke alltid er gruppert sammen med de arvede versjonene, kan en alvorlig ernæringsmessig mangel på vitamin B 12 også resultere i syndrom med identiske symptomer og behandlinger som de genetiske metylmalonsyrene. Metylmalonyl-CoA krever vitamin B 12 for å danne succinyl-CoA. Når mengden B12 er utilstrekkelig for omdannelse av kofaktor metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA, fører til slutt til oppbygging av ubrukt metylmalonyl-CoA til metylmalonsyreemi. Denne diagnosen brukes ofte som en indikator på vitamin B 12 -mangel på serum .

Mekanisme

Patofysiologi

Ved metylmalonsyreemi klarer kroppen ikke å bryte ned aminosyrene metionin , treonin , isoleucin og valin ; som et resultat bygger det seg metylmalonsyre i blod og vev. De som lider av denne lidelsen mangler enten funksjonelle kopier eller tilstrekkelige nivåer av ett eller flere av følgende enzymer: methylmalonyl-CoA mutase , methylmalonyl-CoA epimerase , eller de som er involvert i adenosylcobalaminsyntese .

Metylmalonyl-CoA mutase

Det anslås at så mange som 60% av tilfellene er et resultat av et mutert MUT- gen som koder for proteinet metylmalonyl-CoA-mutase. Dette enzymet er ansvarlig for fordøyelsen av potensielt giftige derivater av nedbrytningen av de ovennevnte aminosyrene og fettene, hovedsakelig kolesterol , spesielt dette enzymet omdanner metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA. Uten dette enzymet har kroppen ingen midler til å nøytralisere eller fjerne metylmalonsyre og beslektede forbindelser. Virkningen av dette enzymet kan også være lammet av mutasjoner i MMAA- , MMAB- og MMADHC- genene, som hver koder for et protein som kreves for normal funksjon av methylmalonyl-CoA-mutase.

Metylmalonyl-CoA epimerase

Mutasjoner i MCEE- genet, som koder for methylmalonyl-CoA-epimerase-proteinet, også referert til som methylmalonyl racemase, vil forårsake en mye mer mild form for lidelsen enn den relaterte methylmalonyl-CoA-mutasevarianten. I likhet med mutasen fungerer epimerasen også i å bryte ned de samme stoffene, men i vesentlig mindre grad enn mutasen gjør. De fenotypiske forskjellene forårsaket av mangel på epimerase i motsetning til mutase er så milde at det er debatt i det medisinske miljøet om denne genetiske mangelen kan betraktes som en lidelse eller et klinisk syndrom.

Adenosylkobalamin

Også kjent som vitamin B 12, er denne formen for kobalamin en nødvendig kofaktor for metylmalonyl-CoA-mutase. Selv med en funksjonell versjon av enzymet på fysiologisk normale nivåer, vil mutasen ikke kunne fungere hvis B 12 ikke kan omdannes til denne aktive formen.

Progress

Selv om det ikke er forskjellige stadier av sykdommen, er metylmalonsyreemi en progressiv tilstand; symptomene på denne lidelsen blir forsterket når konsentrasjonen av metylmalonsyre øker. Hvis utløsende proteiner og fett ikke fjernes fra dietten, kan denne oppbyggingen føre til uopprettelig nyre- eller leverskade og til slutt død.

Diagnose

En av, om ikke den vanligste formen for organisk acidemi, er metylmalonsyreemi ikke tydelig ved fødselen, da symptomene vanligvis ikke viser seg før proteiner er tilsatt spedbarnets diett. På grunn av dette manifesterer symptomene seg vanligvis når som helst i løpet av det første leveåret. På grunn av alvorlighetsgraden og hastigheten der denne lidelsen kan forårsake komplikasjoner når den ikke er diagnostisert, er screening for metylmalonsyreemi ofte inkludert i screening for nyfødte.

På grunn av manglende evne til å bryte ned aminosyrene fullstendig, er biproduktet av proteinfordøyelse, metylmalonsyreforbindelsen, funnet i en uforholdsmessig høy konsentrasjon i blod og urin hos de rammede. Disse unormale nivåene brukes som de viktigste diagnostiske kriteriene for å diagnostisere lidelsen. Denne lidelsen bestemmes vanligvis ved bruk av urinanalyse eller blodpanel . Tilstedeværelsen av metylmalonsyreemi kan også mistenkes ved bruk av CT- eller MR -skanning eller ammoniakk -test, men disse testene er på ingen måte spesifikke og krever klinisk og metabolsk/korrelasjon. Forhøyede nivåer av ammoniakk , glycin og ketonlegemer kan også være tilstede i blodet og urinen.

Typer

Methylmalonic acidemia har varierende diagnoser, behandlingskrav og prognoser, som bestemmes av den spesifikke genetiske mutasjonen som forårsaker den arvelige formen for lidelsen. Følgende er de kjente genotypene som er ansvarlige for metylmalonsyreemi:

OMIM Navn Gene
251100 cblA -type MMAA
251110 cblB -type MMAB
277400 cblC -type MMACHC
277410 cblD -type MMADHC
277380 cblF -type LMBRD1
251000 mut type MUT

Muttypen kan videre deles inn i mut0 og mut-undertyper, med mut0 preget av fullstendig mangel på metylmalonyl-CoA-mutase og mer alvorlige symptomer og mut-preget av en redusert mengde mutaseaktivitet.

Mut-, cblB og cblA-versjoner av metylmalonsyreemi har vist seg å være kobalaminresponsive. Mut0 er en ikke -responsiv variant.

Behandling

Kosthold

Behandling for alle former for denne tilstanden er hovedsakelig avhengig av et lite proteinholdig diett, og avhengig av hvilken variant av lidelsen den enkelte lider av, varierer kosttilskudd. Alle varianter reagerer på levo -isomeren av karnitin ettersom feil nedbrytning av de berørte stoffene resulterer i at pasienter utvikler en karnitinmangel. Karnitinet hjelper også til med å fjerne acyl-CoA, som er vanlig i lavprotein dietter ved å omdanne det til acyl-karnitin som kan skilles ut i urinen. Selv om ikke alle former for metylmalonyl acidemi reagerer på kobalamin, brukes cyanokobalamintilskudd ofte i førstelinjebehandling for denne lidelsen. Hvis den enkelte viser seg som reagerer på både kobalamin og karnitin kosttilskudd, da det kan være mulig for dem å innta stoffer som inneholder små mengder av den problematiske aminosyrene isoleucin, treonin, metionin, valin og uten å forårsake et angrep.

Kirurgisk

En mer ekstrem behandling inkluderer nyre- eller levertransplantasjon fra en donor uten tilstanden. De fremmede organene vil produsere en funksjonell versjon av de defekte enzymene og fordøye metylmalonsyren, men alle ulempene ved organtransplantasjon er selvfølgelig gjeldende i denne situasjonen. Det er bevis som tyder på at sentralnervesystemet kan metabolisere metylmalonyl-CoA i et system isolert fra resten av kroppen. Hvis dette er tilfelle, kan det hende at transplantasjon ikke reverserer de nevrologiske effektene av metylmalonsyre før transplantasjonen eller forhindrer ytterligere skade på hjernen ved fortsatt oppbygging.

Prognose

Prognosen vil variere avhengig av alvorlighetsgraden av tilstanden og individets respons på behandlingen. Prognose er vanligvis bedre for de med kobalamin-responsive varianter og ikke lovende hos de som lider av ikke-kobalamin-responsive varianter. Mildere varianter har en høyere hyppighet i populasjonen enn de mer alvorlige. Selv med endringer i kostholdet og fortsatt medisinsk behandling, er det kanskje ikke mulig å forhindre nevrologisk skade hos personer med ikke -reagerende acidemi. Uten riktig behandling eller diagnose er det ikke uvanlig at det første syriske angrepet er dødelig.

Til tross for disse utfordringene, siden den først ble identifisert i 1967, har behandling og forståelse av tilstanden blitt forbedret til et punkt hvor det ikke er uhørt at selv de med ikke -reagerende former for metylmalonsyreemi kan nå voksen alder og til og med bære og føde barn. trygt.

Forskning

Nosologisk historie

MMA ble først karakterisert av Oberholzer et al. i 1967.

Nevrologiske effekter

At MMA kan ha katastrofale effekter på nervesystemet har blitt rapportert lenge; Imidlertid har mekanismen for dette skjer aldri blitt bestemt. Publisert 15. juni 2015 forsket på effekter av metylmalonsyre på nevroner isolert fra fosterrotter i en in vitro -setting ved bruk av en kontrollgruppe av nevroner behandlet med en alternativ syre med lignende pH . Disse testene har antydet at metylmalonsyre forårsaker reduksjon i cellestørrelse og økning i frekvensen av cellulær apoptose på en konsentrasjonsavhengig måte, med mer ekstreme effekter som ses ved høyere konsentrasjoner. Videre har mikroarrayanalyse av disse behandlede nevronene også antydet at på en epigenetisk nivå metylmalonsyre endrer transkripsjonshastigheten til 564 gener, spesielt de som er involvert i apoptose-, p53- og MAPK -signalveiene.

Mitokondriell dysfunksjon

Siden omdannelsen av metylmalonyl-CoA til succinyl-CoA finner sted inne i mitokondriene , har mitokondriell dysfunksjon som følge av redusert elektrontransportkjedefunksjon lenge blitt mistenkt som en funksjon i MMA. Nyere forskning har funnet ut at i rottemodeller vokser mitokondrier av rotter som er rammet av lidelsen til uvanlig størrelse, kalt megamitokondrier. Disse megamitokondriene ser også ut til å ha deformerte indre strukturer og tap i elektronrikdom i deres indre matrise . Disse megamitokondriene viste også tegn på redusert respirasjonskjedefunksjon, spesielt i respiratorisk kompleks IV som bare fungerte med omtrent 50% effektivitet. Lignende endringer ble identifisert i mitokondriene til en leverprøve som ble fjernet under transplantasjon fra en 5 år gammel gutt som lider av MMA.

Godartet mut fenotype

Nylige casestudier hos flere pasienter som presenterer non -respons mut0 MMA med en spesifikk mutasjon betegnet p.P86L har antydet muligheten for ytterligere underavdeling i mut type MMA kan eksistere. Selv om det foreløpig er uklart om dette skyldes den spesifikke mutasjonen eller tidlig oppdagelse og behandling, til tross for fullstendig manglende respons på kobalamintilskudd, så det ut til at disse personene utviklet en stort sett godartet og nesten helt asymptomatisk versjon av MMA. Til tross for at de konstant viste forhøyet metylmalonsyre i blodet og urinen, så disse personene stort sett ut til å være utviklingsmessige.

Bemerkelsesverdige tilfeller

Se også

Merknader

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser