Mosaikk (genetikk) - Mosaic (genetics)

Tulipanblomst med den ene siden rød og den ene siden gul.
Tulipanblomst som viser mosaikk.

Mosaikk eller genetisk mosaicism er en tilstand i multi- cellulære organismer i hvilken en enkelt organisme har mer enn ett genetisk linje som et resultat av genetisk mutasjon. Dette betyr at forskjellige genetiske linjer stammer fra et enkelt befruktet egg. Genetiske mosaikker kan ofte forveksles med kimerisme , der to eller flere genotyper oppstår i ett individ på samme måte som mosaikk. I kimerisme oppstår imidlertid de to genotypene fra fusjonen av mer enn en befruktet zygote i de tidlige stadiene av embryonal utvikling, snarere enn fra en mutasjon eller kromosomtap.

Genetisk mosaikk kan skyldes mange forskjellige mekanismer, inkludert kromosom ikke- adskillelse , anafaseforsinkelse og endoreplikering . Forsinket anafase er den vanligste måten som mosaikk oppstår i preimplantasjonsembryoet. Mosaikk kan også skyldes en mutasjon i en celle under utvikling , i hvilket tilfelle mutasjonen bare blir overført til dattercellene (og vil bare være tilstede i visse voksne celler). Somatisk mosaikk er vanligvis ikke arvelig, da den generelt ikke påvirker kimceller.

Historie

I 1929 studerte Alfred Sturtevant mosaikk i Drosophila . Muller i 1930 demonstrerte at mosaikk i Drosophila alltid er assosiert med kromosomale omlegginger, og Schultz i 1936 viste at i alle studerte tilfeller var disse omorganiseringene forbundet med heterokromatiske inerte regioner, flere hypoteser om arten av slik mosaikk ble foreslått. En hypotese antok at mosaikk vises som et resultat av et brudd og tap av kromosomsegmenter. Curt Stern i 1935 antok at de strukturelle endringene i kromosomene fant sted som et resultat av somatisk kryssing , som et resultat av hvilke mutasjoner eller små kromosomale omlegginger i somatiske celler. Dermed forårsaker den inerte regionen en økning i mutasjonsfrekvens eller små kromosomale omlegginger i aktive segmenter ved siden av inerte regioner.

På 1930-tallet demonstrerte Stern at genetisk rekombinasjon , normal ved meiose , også kan finne sted i mitose . Når det gjør det, resulterer det i somatiske (kropps) mosaikker. Disse organismene inneholder to eller flere genetisk forskjellige typer vev. Begrepet somatisk mosaikk ble brukt av CW Cotterman i 1956 i sin sentrale papir om antigenisk variasjon .

I 1944 foreslo Belgovskii at mosaikk ikke kunne redegjøre for visse mosaikkuttrykk forårsaket av kromosomale omorganiseringer som involverte heterokratiske inerte regioner. Den tilhørende svekkelsen av biokjemisk aktivitet førte til det han kalte en genetisk kimære .

Typer

Germline mosaikk

Hovedartikkel: Germline mosaicism

Germline eller gonadal mosaikk er en spesiell form for mosaikk der noen kjønnsceller - dvs., sædceller eller oocytter - bærer en mutasjon, men resten er normale. Årsaken er vanligvis en mutasjon som skjedde i en tidlig stamcelle som ga opphav til hele eller deler av kjønnsceller.

Somatisk mosaikk

Somatisk mosaikk oppstår når kroppens somatiske celler har mer enn en genotype. I de mer vanlige mosaikkene oppstår forskjellige genotyper fra en enkelt befruktet eggcelle på grunn av mitotiske feil ved første eller senere spaltninger.

Somatisk mutasjon som fører til mosaikk er utbredt i begynnelsen og sluttfasen av menneskelivet. Somatiske mosaikker er vanlige ved embryogenese på grunn av retrotransposisjon av langt iscenesatt kjernefysisk element-1 (LINE-1 eller L1) og Alu- transponerbare elementer . Tidlig utvikling kan DNA fra udifferensierte celletyper være mer utsatt for mobil elementinvasjon på grunn av lange, umetylerte regioner i genomet. Videre fører opphopning av DNA-kopifeil og skade over en levetid til større forekomster av mosaikkvev hos aldrende mennesker. Siden levetiden har økt dramatisk i løpet av forrige århundre, har det ikke sikkert at menneskets genom har hatt tid til å tilpasse seg kumulative effekter av mutagenese . Dermed har kreftforskning vist at somatiske mutasjoner i økende grad er tilstede gjennom hele livet og er ansvarlige for de fleste leukemi , lymfomer og solide svulster.

Trisomier, monosomier og relaterte forhold

Den vanligste formen for mosaikk funnet ved prenatal diagnose involverer trisomier . Selv om de fleste former for trisomi skyldes problemer i meiose og påvirker alle celler i organismen, forekommer noen tilfeller der trisomien bare forekommer i et utvalg av cellene. Dette kan være forårsaket av en ikke-disjunksjon hendelse i en tidlig mitose, noe som resulterer i tap av et kromosom fra noen trisomic celler. Generelt fører dette til en mildere fenotype enn hos ikke-mosaiske pasienter med samme lidelse.

I sjeldne tilfeller kan interseksuelle forhold være forårsaket av mosaikk der noen celler i kroppen har XX og andre XY-kromosomer ( 46, XX / XY ). I fruktflua Drosophila melanogaster , der en flue som har to X-kromosomer er en hunn og en flue som har et enkelt X-kromosom er en steril hann, kan et tap av et X-kromosom tidlig i embryonal utvikling resultere i seksuelle mosaikker eller gynandromorfer . På samme måte kan tap av Y-kromosom resultere i XY / X-mosaikkhanner.

Et eksempel på dette er en av de mildere formene av Klinefelter syndrom , kalt 46, XY / 47, XXY mosaikk hvor noen av pasientens celler inneholder XY-kromosomer, og noen inneholder XXY-kromosomer. 46/47-merknaden indikerer at XY-cellene har det normale antallet 46 totale kromosomer, og XXY-cellene har totalt 47 kromosomer.

Også monosomier kan presentere en eller annen form for mosaikk. Den eneste ikke-dødelige fulle monosomien som forekommer hos mennesker er den som forårsaker Turners syndrom . Rundt 30% av Turners syndromstilfeller viser mosaikk, mens fullstendig monosomi (45, X) forekommer i omtrent 50–60% av tilfellene.

Mosaikk trenger ikke nødvendigvis å være skadelig. Revertant somatisk mosaikk er en sjelden rekombinasjonshendelse med en spontan korreksjon av en mutant, patogen allel . I tilbakevendende mosaikk kan det sunne vevet dannet av mitotisk rekombinasjon utkonkurrere de originale, omkringliggende mutantcellene i vev som blod og epitel som ofte regenereres. I hudlidelsen ichthyosis med konfetti , vises normale hudflekker tidlig i livet og øker i antall og størrelse over tid.

Andre endogene faktorer kan også føre til mosaikk, inkludert mobile elementer , DNA-polymeraseglidning og ubalansert kromosomal segregering . Eksogene faktorer inkluderer nikotin og UV-stråling . Somatiske mosaikker er opprettet i Drosophila ved bruk av røntgenbehandling, og bruk av bestråling for å indusere somatisk mutasjon har vært en nyttig teknikk i studiet av genetikk.

Ekte mosaikk skal ikke forveksles med fenomenet X-inaktivering , der alle celler i en organisme har samme genotype, men en annen kopi av X-kromosomet uttrykkes i forskjellige celler. Sistnevnte er tilfelle hos normale (XX) hunnpattedyr, selv om det ikke alltid er synlig fra fenotypen (som hos kalikokatter ). Imidlertid er det sannsynlig at alle flercellede organismer i noen grad vil være somatiske mosaikker.

Gonosomal mosaikk

Gonosomal mosaikk er en type somatisk mosaikk som forekommer veldig tidlig i organismenes utvikling og er dermed tilstede i både kimlinje og somatiske celler. Somatisk mosaikk er vanligvis ikke arvelig, da den vanligvis ikke påvirker kimceller. I tilfelle av gonosomal mosaikk har organismer potensialet til å overføre den genetiske forandringen, inkludert til potensielle avkom fordi den endrede allelen er tilstede i både somatiske celler og kimceller.

Hjernecellemosaikk

En hyppig type neuronal genomisk mosaikk er variasjon i antall kopier . Mulige kilder til slik variasjon ble antydet å være feil reparasjon av DNA-skader og somatisk rekombinasjon .

Mitotisk rekombinasjon

En grunnleggende mekanisme som kan produsere mosaikkvev er mitotisk rekombinasjon eller somatisk crossover . Den ble først oppdaget av Curt Stern i Drosophila i 1936. Mengden vev som er mosaikk, avhenger av hvor i treet til celledeling utvekslingen finner sted. En fenotypisk karakter kalt "tvillingflekk" sett i Drosophila er et resultat av mitotisk rekombinasjon. Det avhenger imidlertid også av allelstatus til genene som gjennomgår rekombinasjon. Tvillingflekk forekommer bare hvis de heterozygote genene er knyttet til frastøting, dvs. transfasen. Rekombinasjonen må skje mellom sentromerer av det tilstøtende genet. Dette gir et utseende av gule flekker på villtypebakgrunnen i Drosophila . et annet eksempel på mitotisk rekombinasjon er Bloom-syndromet, som skjer på grunn av mutasjonen i blm- genet. Det resulterende BLM-proteinet er defekt. Mangelen i RecQ, en helicase, letter defekt avvikling av DNA under replikasjon, og er dermed forbundet med forekomsten av denne sykdommen.

Bruk i eksperimentell biologi

Genetiske mosaikker er et spesielt kraftig verktøy når de brukes i den ofte studerte fruktflua , der spesielt utvalgte stammer ofte mister et X- eller Y-kromosom i en av de første embryonale celledelingene. Disse mosaikkene kan deretter brukes til å analysere ting som frieri og kvinnelig seksuell tiltrekning.

Mer nylig har bruken av et transgen som er innlemmet i Drosophila- genomet gjort systemet langt mer fleksibelt. Den flip-rekombinasemålsetene (eller FLP ) er et gen fra den som vanligvis studeres gjæren Saccharomyces cerevisiae som gjenkjenner "flip rekombinasemålsete" (FRT) områder, som er korte sekvenser av DNA, og induserer rekombinasjon mellom dem. FRT-steder har blitt satt inn transgenisk nær sentromeren av hver kromosomarm av D. melanogaster . Den FLP -genet kan deretter fremkalles selektivt, vanligvis enten ved hjelp av varmesjokk promoter eller den GAL4 / UAS system . De resulterende klonene kan identifiseres enten negativt eller positivt.

I negativt markerte kloner er flua transheterozygot for et gen som koder for en synlig markør (vanligvis det grønne fluorescerende proteinet ) og en allel av et gen som skal studeres (begge på kromosomer som bærer FRT-steder). Etter induksjon av FLP- ekspresjon, vil celler som gjennomgår rekombinasjon ha avkom homozygot for enten markøren eller allelen som studeres. Derfor kan cellene som ikke bærer markøren (som er mørke) identifiseres som bærende med en mutasjon.

Det er noen ganger upraktisk å bruke negativt merkede kloner, spesielt når du genererer veldig små celler, der det er vanskeligere å se en mørk flekk på en lys bakgrunn enn en lys flekk på en mørk bakgrunn. Å lage positivt merkede kloner er mulig ved å bruke det såkalte MARCM ("mosaic analysis with a repressible cell marker" system, utviklet av Liqun Luo , professor ved Stanford University , og hans postdoktorand Tzumin Lee, som nå leder en gruppe ved Janelia Farm. Research Campus . Dette systemet bygger på GAL4 / UAS-systemet, som brukes til å uttrykke GFP i spesifikke celler. Imidlertid brukes et globalt uttrykt GAL80- gen for å undertrykke handlingen av GAL4, og forhindrer uttrykk for GFP. I stedet for å bruke GFP til marker villtypekromosomet som ovenfor, GAL80 tjener dette formålet, slik at når det fjernes ved mitotisk rekombinasjon , får GAL4 lov til å fungere, og GFP slås på. Dette resulterer i at cellene av interesse blir markert sterkt i en mørk bakgrunn.

Se også

Referanser

Videre lesning