Musemodeller av Downs syndrom - Mouse models of Down syndrome
Musemodeller har ofte blitt brukt for å studere Downs syndrom på grunn av den nære likheten i genomene til mus og mennesker, og utbredelsen av musbruk i laboratorieforskning.
Bakgrunn
Trisomi 21, en ekstra kopi av 21. kromosom , er ansvarlig for å forårsake Down syndrom, og musen kromosom 16 ligner menneskelige kromosom 21. I 1979, trisomi av musen kromosom 16 (TS16) opprinnelig viste potensial til å bli en modellorganisme for menneskelig Downs syndrom. Imidlertid overlever Ts16 -embryoer sjelden før fødselen, noe som gjør at de ikke kan tjene som modell for oppførsel og utvikling etter fødselen. Denne ulikhet i overlevelse mellom artene oppstår fra tilstedeværelsen av gener på mus kromosom 16 som ikke er til stede på det humane kromosom 21, å innføre ytterligere genet doserings ubalanser. På grunn av denne ulempen har mer spesifikke musemodeller blitt benyttet.
Ts65Dn
Modell
Ts65Dn -musemodellen ble først introdusert i 1993, og ligner mer spesifikt menneskelig trisomi 21 enn Ts16 -modellen. I Ts65Dn har cellene en ekstra kopi av et segment av gener på kromosom 16, så vel som et segment av gener på kromosom 17. Fra denne modellen produseres forskjellige fenotyper av Downs syndrom , inkludert atferdsavvik og kognitive defekter.
DNA -skade
Ts65Dn mus muskel stamceller akkumulerer DNA-skade . Disse cellene overuttrykker også et histondeubikvitinerende enzym , Usp16 , som regulerer DNA- skaderesponsen . Disse dysfunksjonene i muskelstamceller kan svekke muskelregenerering og bidra til patologier ved Downs syndrom .
T65Dn-mus har signifikant redusert antall hematopoietiske stamceller (HSC) sammen med en økning i HSC-produksjonen av reaktive oksygenarter sammenlignet med euploide celler av villfamilier av vill type. Spontane DNA-dobbeltstrengspauser øker signifikant i HSC fra Ts65Dn-mus, og dette korrelerer med signifikant redusert HSC-klonogen aktivitet sammenlignet med kontroller. HSC fra Ts65DN-mus er også mindre dyktige til å reparere DNA dobbeltstrengede brudd enn celler fra villtype mus. Disse observasjonene antyder at en ekstra kopi av gener på kromosom 21 selektivt kan svekke HSCs evne til å reparere dobbeltstrengede brudd, og denne svekkelsen kan bidra til Downs syndrom assosierte hematologiske abnormiteter og maligniteter.
Funn
Denne modellen ble studert for å forstå det nevrologiske grunnlaget for dets psykiske svekkelse . Det ble funnet at det viste hemming i dentate gyrus , og at GABA A -antagonister var i stand til å løse noe av denne svekkelsen. Disse musene ble funnet å oppleve en forsinkelse i utviklingen, viser uvanlig oppførsel som ligner på menneskelig retardasjon, og møter til slutt astrocytisk hypertrofi og andre former for nevrodegenerasjon . De inneholdt også unormalt store nevrale synapser og andre strukturelle endringer.
Dp (16) 1Yu
Modell
Dp (16) 1Yu -modellen (også referert til som Dp (16) 1Yey) inneholder en delvis duplisering av musekromosom 16 (MMU16). I motsetning til Ts65Dn -modellen inneholder Dp (16) 1Yu en duplisering av bare de delene av kromosom 16 som er homologe med det menneskelige kromosom 21. Dette gjør Dp (16) 1Yu -modellen til en mer genetisk nøyaktig fremstilling av Downs syndrom. Denne modellen presenterer en rekke symptomer, inkludert en økt frekvens av hjertefeil og lærings- og hukommelsesunderskudd som kan sammenlignes med symptomer som ses ved Downs syndrom. Disse musene viser også en økt frekvens av fødselsskader i bukspyttkjertelen (se annuler bukspyttkjertel ) og intestinal malrotasjon .
Funn
- Farmakoterapi for kognitiv svikt i en musemodell av Downs syndrom.
- Utviklingsavvik og aldersrelatert nevrodegenerasjon i en musemodell av Downs syndrom.
- Synaptiske strukturelle abnormiteter i Ts65Dn -musemodellen for downsyndrom.
Ts16Cje
Modell
Ts16Cje -musemodellen for Downs syndrom ble utviklet ved University of California San Franciscco i 1997. Denne modellen har en delvis tredobling av MMU 16 som er mindre den tredoblede regionen i Ts65Dn -modellen. Ts1Cje -triplisering inneholder det som har blitt identifisert som Down Syndrome Critical Region, en region som er involvert i alle former for DS. Ts1Cje -mus har tre kopier av den distale delen av MMU16 fra genene Sod1 til Mx1 . Sod1 -genet har imidlertid ikke tre aktive kopier.
Funn
- Både hunn- og hannmus Ts1Cje er fruktbare.
- I motsetning til Ts65Dn-mus, viser Ts1Cje-mus flere underskudd i romlig enn ikke-romlig læring.
- Ts1Cje -mus viser ikke aldersrelatert nedgang i BFCN -nevroner som er typiske for Ts65Dn -mus.
- Uttrykk for Jak-STAT signalvei-gener har vært karakterisert gjennom utvikling i Ts1Cje-mus.