Multippelt myelom - Multiple myeloma

For ikke å forveksle med melanom .
Multippelt myelom
Andre navn Plasmacelle myelom, myelomatose, Kahlers sykdom, myelom
Plasmacytoma ultramini1.jpg
Mikrograf av et plasmacytom , H & E -flekk
Spesialitet Hematologi og onkologi
Symptomer Beinsmerter , tretthet
Komplikasjoner Amyloidose , nyreproblemer , beinbrudd , hyperviskositetssyndrom , infeksjoner, anemi
Varighet Lang sikt
Årsaker Ukjent
Risikofaktorer Fedme
Diagnostisk metode Blod- eller urintester, benmargsbiopsi , medisinsk avbildning
Behandling Steroider , cellegift , talidomid , stamcelletransplantasjon , bisfosfonater , strålebehandling
Prognose Fem års overlevelse 54% / forventet levetid 6 år (USA)
Frekvens 488.200 (berørt i løpet av 2015)
Dødsfall 101 100 (2015)

Multipelt myelom ( MM ), også kjent som plasmacelle myelom og ganske enkelt myelom , er en kreft i plasmaceller , en type hvite blodlegemer som normalt produserer antistoffer . Ofte blir det ikke lagt merke til noen symptomer i utgangspunktet. Etter hvert som det utvikler seg, kan det oppstå beinpine , anemi , nedsatt nyrefunksjon og infeksjoner. Komplikasjoner kan omfatte amyloidose .

Årsaken til myelomatose er ukjent. Risikofaktorer inkluderer fedme , eksponering for stråling , familiehistorie og visse kjemikalier. Multipelt myelom kan utvikle seg fra monoklonal gammopati av ubestemt betydning som utvikler seg til ulmende myelom . De unormale plasmacellene produserer unormale antistoffer , som kan forårsake nyreproblemer og altfor tykt blod . De plasmaceller kan også danne en masse i benmargen eller mykt vev. Når en svulst er til stede, kalles det et plasmacytom ; mer enn ett kalles myelomatose. Multipelt myelom diagnostiseres basert på blod- eller urintester som finner unormale antistoffer, benmargsbiopsi som finner kreftplasmaceller og medisinsk avbildning som finner beinlesjoner. Et annet vanlig funn er høye kalsiumnivåer i blodet .

Multipelt myelom regnes som behandlingsbart, men generelt uhelbredelig. Remisjoner kan oppstå med steroider , cellegift , målrettet terapi og stamcelletransplantasjon . Bisfosfonater og strålebehandling brukes noen ganger for å redusere smerter fra beinlesjoner.

Globalt påvirket myelomatose 488 000 mennesker og resulterte i 101 100 dødsfall i 2015. I USA utvikler det seg hos 6,5 per 100 000 mennesker per år og 0,7% av menneskene blir berørt på et tidspunkt i livet. Det forekommer vanligvis rundt 60 år og er mer vanlig hos menn enn kvinner. Det er uvanlig før fylte 40 år. Uten behandling var medianoverlevelsen i prekemoterapitiden omtrent 7 måneder. Etter introduksjonen av cellegift, forbedret prognosen betydelig med en median overlevelse på 24 til 30 måneder og en 10-års overlevelse på 3%. Enda ytterligere forbedringer i prognosen har skjedd på grunn av introduksjonen av nyere biologiske behandlinger og bedre bergingsalternativer, med median overlevende nå over 60 til 90 måneder. Med dagens behandlinger er overlevelse vanligvis 4-5 år. Den femårige overlevelsesraten er omtrent 54%. Ordet myelom er fra det greske myelo- som betyr "marg" og -oma som betyr "svulst".

Tegn og symptomer

Fordi mange organer kan påvirkes av myelom, varierer symptomene og tegnene sterkt. Tretthet og bein smerter er de vanligste symptomene ved presentasjon. CRAB -kriteriene omfatter de vanligste tegnene på myelomatose:

  • C alcium: serumkalsium> 0,25 mmol / l (> 1 mg / dl) som er høyere enn den øvre grense for det normale eller> 2,75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • En insuffisiens: kreatininclearance <40 ml per minutt eller serumkreatinin> 1,77 mol/l (> 2 mg/dl)
  • En nemia: hemoglobinverdi på> 2g/dl under den laveste grensen for normal, eller en hemoglobinverdi <10g/dl
  • B -lesjoner: osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, CT eller PET/CT

Beinsmerter

Illustrasjon som viser det vanligste stedet for beinlesjoner i ryggvirvler

Beinsmerter rammer nesten 70% av mennesker med myelomatose og er et av de vanligste symptomene. Myelom bein smerter involverer vanligvis ryggraden og ribbeina, og forverres med aktivitet. Vedvarende, lokalisert smerte kan indikere en patologisk beinbrudd . Involvering av ryggvirvlene kan føre til ryggmargskomprimering eller kyfose . Myelom bein sykdom skyldes overuttrykk av reseptoraktivator for kjernefaktor κ B ligand ( RANKL ) av benmargstroma . RANKL aktiverer osteoklaster , som resorberer bein. De resulterende beinlesjonene er lytiske (forårsaker sammenbrudd) i naturen, og sees best på vanlige røntgenbilder, som kan vise "utstansede" resorptive lesjoner (inkludert skallenes "regndråpe" på radiografi). Nedbrytning av bein fører også til frigjøring av kalsiumioner i blodet, noe som fører til hyperkalsemi og tilhørende symptomer.

Anemi

Anemien som finnes i myelom er vanligvis normocytisk og normokrom . Det skyldes erstatning av normal benmarg ved infiltrering av tumorceller og hemning av normal produksjon av røde blodlegemer ( hematopoiesis ) av cytokiner .

Nedsatt nyrefunksjon

Nedsatt nyrefunksjon kan utvikle seg akutt eller kronisk og med en hvilken som helst alvorlighetsgrad.

Kunstnerens skildring av myelomceller som produserer monoklonale proteiner av forskjellige typer.

Den vanligste årsaken til nyresvikt ved myelomatose skyldes proteiner som utskilles av de ondartede cellene. Myelomceller produserer monoklonale proteiner av forskjellige typer, oftest immunglobuliner (antistoffer) og frie lette kjeder , noe som resulterer i unormalt høye nivåer av disse proteinene i blodet. Avhengig av størrelsen på disse proteinene, kan de skilles ut gjennom nyrene. Nyrene kan bli skadet av effekten av proteiner eller lette kjeder. Økt beinresorpsjon fører til hyperkalsemi og forårsaker nefrokalsinose , og bidrar dermed til nyresvikt. Amyloidose er en fjern tredjedel i årsakssammenhengen. Personer med amyloidose har høye nivåer av amyloidprotein som kan skilles ut gjennom nyrene og forårsake skade på nyrene og andre organer.

Lettkjeder gir utallige effekter som kan manifestere seg som Fanconi syndrom ( type II nyre tubulær acidose ).

Infeksjon

De vanligste infeksjonene er pneumoni og pyelonefrit . Vanlige pneumoni patogener inkluderer S. pneumoniae , S. aureus , og K. pneumoniae , mens vanlige patogener som forårsaker pyelonefritt omfatter E. coli og andre gramnegative organismer. Den største risikoperioden for infeksjon er i de første månedene etter starten av cellegift. Den økte infeksjonsrisikoen skyldes immunmangel. Selv om det totale immunglobulinnivået vanligvis er forhøyet ved myelomatose, er flertallet av antistoffene ineffektive monoklonale antistoffer fra den klonale plasmacellen. En utvalgt gruppe mennesker med dokumentert hypogammaglobulinemi kan ha nytte av erstatningsimmunoglobulinbehandling for å redusere risikoen for infeksjon.

Nevrologiske symptomer

Noen symptomer (f.eks. Svakhet , forvirring og tretthet ) kan skyldes anemi eller hyperkalsemi. Hodepine , synsendringer og retinopati kan være et resultat av blodets hyperviskositet avhengig av egenskapene til paraproteinet . Til slutt kan radikulær smerte , tap av tarm eller blære kontroll (på grunn av involvering av ryggmargen som fører til ledningskomprimering ) eller karpaltunnelsyndrom , og andre nevropatier (på grunn av infiltrasjon av perifere nerver av amyloid ). Det kan gi opphav til paraplegi i saker som presenteres sent.

Når sykdommen er godt kontrollert, kan det oppstå nevrologiske symptomer fra nåværende behandlinger, hvorav noen kan forårsake perifer nevropati, som manifesterer seg som nummenhet eller smerter i hender, føtter og underben.

Munn

De første symptomene kan omfatte smerter, nummenhet, hevelse, kjevenes utvidelse, tannmobilitet og stråling. Multipelt myelom i munnen kan etterligne vanlige tenner som periapisk abscess eller periodontal abscess , gingivitt , periodontitt eller annen gingival forstørrelse eller masse.

Årsaken

Årsaken til myelomatose er generelt ukjent.

Risikofaktorer

Studier har rapportert en familiær disposisjon for myelom. Hyperfosforylering av en rekke proteiner - paratarg -proteinene - en tendens som er arvet på en autosomal dominerende måte, fremstår som en vanlig mekanisme i disse familiene. Denne tendensen er mer vanlig hos afroamerikanere med myelom og kan bidra til de høyere myelomatosene i denne gruppen.

Epstein-Barr-virus

Sjelden er Epstein-Barr-virus (EBV) assosiert med myelomatose, spesielt hos personer som har immunsvikt på grunn av f.eks. HIV/AIDS , organtransplantasjon eller en kronisk inflammatorisk tilstand som revmatoid artritt . EBV-positivt myelomatose er klassifisert av Verdens helseorganisasjon (2016) som en form for Epstein-Barr-virusassosierte lymfoproliferative sykdommer og betegnes som Epstein-Barr-virusassosiert plasmacelle myelom . EBV-positiv sykdom er mer vanlig i plasmacytom i stedet for myelomatose av plasmacellekreft. Vev involvert i EBV+ sykdom viser vanligvis foci av EBV+ celler med utseende av raskt prolifererende umodne eller dårlig differensierte plasmaceller. Cellene uttrykker produkter av EBV -gener som EBER1 og EBER2. Mens EBV bidrar til utvikling og/eller progresjon av de fleste Epstein-Barr-virusassosierte lymfoproliferatvesykdommer, er dens rolle i multippelt myelom ikke kjent. Imidlertid er det mer sannsynlig at personer som er EBV-positive med lokaliserte plasmacytom (er) utvikler seg til myelomatose sammenlignet med personer med EBV-negative plasmacytomer. Dette antyder at EBV kan ha en rolle i utviklingen av plasmacytomer til systemisk myelomatose.

Patofysiologi

B -lymfocytter starter i beinmargen og beveger seg til lymfeknuter. Etter hvert som de utvikler seg, modnes de og viser forskjellige proteiner på celleoverflatene. Når de aktiveres for å utskille antistoffer, er de kjent som plasmaceller.

Multipelt myelom utvikler seg i B -lymfocytter etter at de har forlatt den delen av lymfeknuten som kalles germinal senter . Den normale cellelinje som er nærmest forbundet med MM -celler antas vanligvis å være enten en aktivert B -celle i minnet eller forløperen til plasmaceller, plasmablasten .

Immunsystemet holder spredning av B -celler og sekresjon av antistoffer under streng kontroll. Når kromosomer og gener blir skadet, ofte gjennom omlegging, går denne kontrollen tapt. Ofte flytter (eller translokerer) et promotergen til et kromosom, hvor det stimulerer et antistoffgen til overproduksjon.

En kromosomal translokasjon mellom immunoglobulins tungkjedede gen (på kromosom 14 , locus q32) og et onkogen (ofte 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 og 20q11) blir ofte observert hos personer med myelomatose. Denne mutasjonen resulterer i dysregulering av onkogenet som antas å være en viktig startbegivenhet i patogenesen av myelom. Resultatet er en spredning av en plasmacelleklon og genomisk ustabilitet som fører til ytterligere mutasjoner og translokasjoner. Kromosom 14 -abnormitet observeres i omtrent 50% av alle tilfeller av myelom. Sletting av (deler av) kromosom 13 er også observert i omtrent 50% av tilfellene.

Produksjon av cytokiner (spesielt IL-6 ) av plasmacellene forårsaker mye av deres lokaliserte skader, for eksempel osteoporose , og skaper et mikromiljø der de ondartede cellene trives. Angiogenese (generering av nye blodårer) økes.

De produserte antistoffene deponeres i forskjellige organer, noe som fører til nyresvikt, polyneuropati og forskjellige andre myelomassosierte symptomer.

Epigenetisk

I en studie som undersøkte DNA -metyleringsprofilen til flere myelomceller og normale plasmaceller , ble det observert en gradvis demetylering fra stamceller til plasmaceller. Det observerte metyleringsmønsteret for CpG i introniske regioner med forsterkerrelaterte kromatinmerker i multippelt myelom ligner udifferensierte forløper og stamceller. Disse resultatene kan representere en de novo epigenetisk omprogrammering ved myelomatose, noe som fører til anskaffelse av et metyleringsmønster relatert til stivhet. Andre studier har identifisert et myelomspesifikt gendempningsmønster assosiert med polycomb repressive complex 2 (PRC2) .Ekst uttrykk for PRC2 -underenheten, EZH2 har blitt beskrevet for å være et vanlig trekk ved multiple myelomer, noe som resulterer i en akkumulering og omfordeling av histon H3 lysin 27 trimetylering som utvikler seg med alvorlighetsgraden av sykdommen.

Genetikk

Kromosomavvik som vanligvis finnes i denne sykdommen, som trisomi av flere oddetallskromosomer, t (11; 14) og del (13q), er ikke forbundet med en dårligere prognose. Imidlertid har omtrent 25% av pasientene med nydiagnostisert sykdom abnormiteter forbundet med en dårligere prognose, som t (4; 14), t (14; 16) og del (17p). Andre mindre vanlige abnormiteter forbundet med en dårligere prognose inkluderer t (14; 20) og ≥4 kopier av 1q.

Tilknyttede genetiske mutasjoner inkluderer ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS og TP53 .

Utvikling

De genetiske og epigenetiske endringene skjer gradvis. Den første endringen, som ofte involverer en kromosom 14 -translokasjon, etablerer en klon av benmargsplasmaceller som forårsaker den asymptomatiske lidelsen MGUS , som er en premalign lidelse preget av økt antall plasmaceller i benmargen eller sirkulasjon av et myelomproteinimmunoglobulin . Ytterligere genetiske eller epigeniske endringer gir en ny klon av benmargsplasmaceller, vanligvis etterkommere av den opprinnelige klonen, som forårsaker den mer alvorlige, men fortsatt asymptomatiske premaligne lidelsen som ulmer av myelomatose. Dette myelomet er preget av en økning i antall benmargsplasmaceller eller nivåer av det sirkulerende myelomproteinet over det som er sett i MGUS.

Påfølgende genetiske og epigenetiske endringer fører til en ny, mer aggressiv klon av plasmaceller, som forårsaker ytterligere stigninger i nivået av det sirkulerende myelomproteinet, ytterligere økning i antall benmargplasmaceller eller utvikling av en eller flere av en spesifikt sett med "CRAB" symptomer, som er grunnlaget for diagnostisering av ondartet myelomatose og behandling av sykdommen.

I en liten prosentandel av multiple myelom tilfeller, ytterligere genetiske og epigenetiske endringer fører til utvikling av en plasmacelleklone som beveger seg fra benmarg inn i sirkulasjonssystemet , invaderer fjerne vev, og derved bevirker den mest maligne av alle plasmacelle dyscrasias , plasmacelle leukemi . Dermed fører en grunnleggende genetisk ustabilitet i plasmaceller eller deres forløpere til progresjonen:

Monoklonal gammopati av ubestemt betydning → ulmende myelomatose → multippelt myelom → plasmacelle leukemi

Å være asymptomatisk, monoklonal gammapati av ubestemt betydning og ulmende myelomatose diagnostiseres vanligvis tilfeldig ved å påvise et myelomprotein på serumproteinelektroforesetester utført for andre formål. MGUS er en relativt stabil tilstand som rammer 3% av mennesker i alderen 50 og 5% av mennesker i alderen 70; det utvikler seg til myelomatose med en hastighet på 0,5-1% tilfeller per år; ulmende myelomatose gjør det med en hastighet på 10% per år de første 5 årene, men faller deretter kraftig til 3% per år de neste 5 årene og deretter til 1% per år.

Totalt sett går noen 2-4% av tilfellene av myelomatose til slutt til plasmacelle leukemi.

Diagnose

Blodprøver

Serumproteinelektroferogram som viser et paraprotein (topp i gammasonen) hos en person med myelomatose

Globulinnivået kan være normalt ved etablert sykdom. En lege kan be om proteinelektroforese av blod og urin, noe som kan vise tilstedeværelsen av et paraprotein (monoklonalt protein eller M -protein ) bånd, med eller uten reduksjon av de andre (normale) immunglobuliner (kjent som immunparese). En type paraprotein er Bence Jones -proteinet , som er et urinparaprotein som består av frie lette kjeder. Kvantitative målinger av paraproteinet er nødvendige for å etablere en diagnose og for å overvåke sykdommen. Paraproteinet er et unormalt immunglobulin produsert av tumorklonen.

I teorien kan multippelt myelom produsere alle klasser av immunglobulin, men IgG -paraproteiner er mest vanlige, etterfulgt av IgA og IgM . IgD og IgE myelom er svært sjeldne. I tillegg kan lette og eller tunge kjeder (byggesteinene i antistoffer) skilles ut isolert: κ- eller λ-lette kjeder eller en av de fem typene tunge kjeder (α-, γ-, δ-, ε- eller μ-tunge kjeder). Personer uten tegn på et monoklonalt protein kan ha "ikke -sekretorisk" myelom (produserer ikke immunglobuliner); Dette representerer omtrent 3% av alle mennesker med myelomatose.

Ytterligere funn kan omfatte et forhøyet kalsiumnivå (når osteoklaster bryter ned bein og slipper det ut i blodet), forhøyet serumkreatininnivå på grunn av redusert nyrefunksjon , som hovedsakelig skyldes avstøpninger av paraproteinavsetning i nyrene, selv om avstøpningen kan inneholder også komplette immunglobuliner, Tamm-Horsfall-protein og albumin .

Andre nyttige laboratorietester inkluderer kvantitativ måling av IgA, IgG og IgM for å se etter immunparese, og beta-2 mikroglobulin, som gir prognostisk informasjon. Ved utsmykning av perifert blod er rouleaux -dannelse av røde blodlegemer ofte sett, selv om dette ikke er spesifikt.

Den nylige introduksjonen av en kommersiell immunoanalyse for måling av frie lyskjeder gir potensielt forbedring i overvåking av sykdomsprogresjon og respons på behandling, spesielt der paraproteinet er vanskelig å måle nøyaktig ved elektroforese (for eksempel i myelom i lett kjede, eller hvor paraproteinnivået er er veldig lav). Innledende forskning tyder også på at måling av frie lyskjeder også kan brukes, sammen med andre markører, for vurdering av risikoen for progresjon fra MGUS til myelomatose.

Denne analysen, serumfri lettkjedeanalyse, har nylig blitt anbefalt av International Myeloma Working Group for screening, diagnose, prognose og overvåking av plasmacelledyskrasier.

  • Benmargsaspirat som viser det histologiske korrelatet til myelomatose under mikroskopet, H & E -flekk

  • Plasmacytoma, H&E flekk

  • Mikrograf som viser myelomstøpt nefropati i en nyrebiopsi : Hyalinkaster er PAS -positive (mørkrosa/rød - høyre på bildet). Myelomatøse avstøpninger er PAS -negative (blekrosa - venstre på bildet), PAS -flekk .

  • Atypisk plasmacelleinfiltrasjon med både Russell (cytoplasmatisk) og Dutcher (atom) kropp (H&E, 50x)

Histopatologi

En benmargsbiopsi utføres vanligvis for å estimere prosentandelen av benmarg som okkuperes av plasmaceller. Denne prosentandelen brukes i diagnosekriteriene for myelom. Immunhistokjemi (farging av bestemte celletyper ved bruk av antistoffer mot overflateproteiner) kan påvise plasmaceller som uttrykker immunoglobulin i cytoplasma og noen ganger på celleoverflaten; myelomceller er ofte CD56 , CD38 , CD138 og CD319 positive og CD19 , CD20 og CD45 negative. Flowcytometri brukes ofte for å fastslå plonacellenes klonale natur, som vanligvis bare uttrykker kappa- eller lambda -lettkjede. Cytogenetikk kan også utføres i myelom for prognostiske formål, inkludert en myelomspesifikk fluorescerende in situ hybridisering og virtuell karyotype .

Plasmacellene som sees ved multippelt myelom har flere mulige morfologier. For det første kan de se ut som en normal plasmacelle, en stor celle to eller tre ganger størrelsen på en perifer lymfocytt. Fordi de aktivt produserer antistoffer, produserer Golgi-apparatet vanligvis et lyst område ved siden av kjernen, kalt en perinukleær halo. Den eneste kjernen (med innsiden av en enkelt kjerne med vesikulært kjernekromatin) er eksentrisk, fortrengt av en rikelig cytoplasma. Andre vanlige morfologier sett, men som ikke er vanlige i normale plasmaceller, inkluderer:

  • Bisarre celler, som er flerkjernede
  • Mott -celler, som inneholder flere grupperte cytoplasmatiske dråper eller andre inneslutninger (noen ganger forvekslet med auer -stenger , ofte sett i myeloide blaster)
  • Flammeceller, som har en ildrød cytoplasma

Historisk sett har CD138 blitt brukt til å isolere myelomceller til diagnostiske formål. Imidlertid forsvinner dette antigen raskt ex vivo . Nylig ble imidlertid overflateantigenet CD319 (SLAMF7) oppdaget å være betydelig mer stabil og tillater robust isolering av ondartede plasmaceller fra forsinkede eller til og med kryokonserverte prøver.

Prognosen varierer mye avhengig av ulike risikofaktorer. Mayo Clinic har utviklet en risiko-stratifiseringsmodell kalt Mayo Stratification for Myeloma and Risk-tilpasset terapi (mSMART), som deler mennesker inn i høyrisiko- og standardrisikokategorier. Personer med sletting av kromosom 13 eller hypodiploidy av konvensjonell cytogenetikk, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20) eller 17p - ved molekylære genetiske studier, eller med en høy plasmacellemerking (3) % eller mer) anses å ha myelom med høy risiko.

Medisinsk bildebehandling

Diagnostisk undersøkelse av en person med mistanke om myelomatose inkluderer vanligvis en skjelettundersøkelse . Dette er en serie røntgenstråler av skallen, aksialskjelett og proksimale lange bein. Myelomaktivitet vises noen ganger som "lytiske lesjoner" (med lokal forsvinning av normalt bein på grunn av resorpsjon). Og på skallen røntgen som "utstansede lesjoner" (regndråpeskalle). Lesjoner kan også være sklerotiske , noe som blir sett på som radiotett . Totalt sett er radiodensiteten til myelom mellom −30 og 120 Hounsfield -enheter (HU). Magnetisk resonansavbildning er mer følsom enn enkle røntgenstråler ved påvisning av lytiske lesjoner, og kan erstatte en skjelettundersøkelse, spesielt når det er mistanke om vertebral sykdom. Noen ganger utføres en CT-skanning for å måle størrelsen på myke vevsplasmacytomer. Beinsskanning har vanligvis ingen tilleggsverdi i arbeidet med mennesker med myelom (ingen ny beindannelse, lytiske lesjoner ikke godt visualisert ved beinskanning).

  • Røntgen av underarmen, med lytiske lesjoner

  • Skullrøntgen som viser flere lucenser på grunn av myelomatose

  • Myelomatose i overarmen

  • Patologisk brudd i korsryggen på grunn av myelomatose

  • En CT av hjernen avslørte en lytisk lesjon i venstre tinningbein (høyre side av bildet) og petrale tinningbein som involverer mastoid -segmentet i ansiktsnerven . Røde piler: lesjon; grønn pil: normal kontralateral ansiktsnervenkanal. Lesjonene er konsistente med et myelomavsetning.

  • CT -skanning av nedre ryggvirvel hos en mann med myelomatose, som viser flere osteoblastiske lesjoner: Disse er mer radiotette (lysere i dette bildet) enn det omkringliggende kreftbenet , i motsetning til osteolytiske lesjoner, som er mindre radiotette.

  • Femur med multiple myelomlesjoner

  • Samme lårben før myelomlesjoner for sammenligning

  • Humerus med myelomatose

  • Samme humerus før, med bare subtile lesjoner

Diagnostiske kriterier

I 2003 ble IMG enige om diagnostiske kriterier for symptomatisk myelom, asymptomatisk myelom og MGUS, som deretter ble oppdatert i 2009:

  • Symptomatisk myelom (alle tre kriteriene må være oppfylt):
    1. Klonale plasmaceller> 10% på benmargsbiopsi eller (i noen mengde) i en biopsi fra andre vev ( plasmacytom )
    2. Et monoklonalt protein (myelomprotein) i enten serum eller urin, og det må være mer enn 3g/dL (unntatt i tilfeller av ekte ikke -sekretorisk myelom)
    3. Bevis for skade på endeorganer som er knyttet til plasmacelleforstyrrelsen (beslektet organ- eller vevssvikt, CRAB):

Merk: Gjentatte infeksjoner alene hos en person som ikke har noen av CRAB -funksjonene, er ikke tilstrekkelig til å stille diagnosen myelom. Personer som mangler CRAB -funksjoner, men har bevis på amyloidose, bør betraktes som amyloidose og ikke myelom. CRAB-lignende abnormiteter er vanlige med mange sykdommer, og disse abnormitetene må oppfattes som direkte tilskrives den relaterte plasmacellelidelsen og alle forsøk på å utelukke andre underliggende årsaker til anemi, nyresvikt, etc.

I 2014 oppdaterte IMWG kriteriene sine ytterligere for å inkludere biomarkører for malignitet. Disse biomarkørene er> 60% klonale plasmaceller, et serum involvert / ikke -involvert fritt lett kjedeforhold ≥ 100 (konsentrasjonen av den involverte frie lette kjeden må være ≥ 100 mg / l) og mer enn én fokal lesjon ≥ 5 mm ved MR. Til sammen er disse biomarkørene og CRAB-kriteriene kjent som myelomdefinerende hendelser (MDE). En person må ha> 10 % klonale plasmaceller og eventuell MDE for å få diagnosen myelom. Biomarkørkriteriene ble lagt til slik at ulmende mennesker med myelomatose med høy risiko for å utvikle myelomatose kunne diagnostiseres før organskader oppsto, så de ville derfor ha en bedre prognose.

  • Asymptomatisk/ulmende myelom:
    1. Serum M -protein > 30 g/l (3 g/dl) eller
    2. Klonale plasmaceller> 10% på benmargsbiopsi og
    3. Ingen myelomrelatert organ- eller vevssvikt
  • Monoklonal gammopati av ubestemt betydning (MGUS):
    1. Serumparaprotein <30 g/l (3 g/dl) og
    2. Klonale plasmaceller <10% på benmargsbiopsi og
    3. Ingen myelomrelatert svekkelse av organ eller vev eller en relatert B-celle lymfoproliferativ lidelse

Beslektede tilstander omfatter enslig plasmacytom (en enkelt svulst av plasmacellene, vanligvis behandles med bestråling ), plasmacelle dyscrasia (hvor bare de antistoffer som gir symptomer, for eksempel, AL amyloidose ), og perifer neuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal plasmacelleforstyrrelser, og hudendringer .

Iscenesettelse

Ved myelomatose hjelper iscenesettelse med prognostisering, men er ikke veiledende for behandlingsbeslutninger. Durie-Salmon-iscenesettingssystemet ble brukt historisk og ble erstattet av International Staging System (ISS), utgitt av International Myeloma Working Group I 2005. Den reviderte ISS (R-ISS) ble utgitt i 2015 og inneholder cytogenetikk og laktatdehydrogenase ( LDH).

  • Fase I: β 2 mikroglobulin (β2M) <3,5 mg/L, albumin ≥ 3,5 g/dL, normal cytogenetikk, ingen forhøyet LDH
  • Fase II: Ikke klassifisert under trinn I eller trinn III
  • Trinn III: β2M ≥ 5,5 mg/L og enten forhøyet LDH eller høyrisiko cytogenetikk [t (4,14), t (14,16) og/eller del (17p)]

Forebygging

Risikoen for myelomatose kan reduseres noe ved å opprettholde en normal kroppsvekt.

Behandling

Behandling er indikert ved myelom med symptomer. Hvis det ikke er symptomer, men et paraprotein som er typisk for myelom og diagnostisk benmarg er tilstede uten skade på endeorganet, blir behandlingen vanligvis utsatt eller begrenset til kliniske studier. Behandling for myelomatose er fokusert på å redusere den klonale plasmacellepopulasjonen og dermed redusere symptomene på sykdom.

Kjemoterapi

Første

Første behandling av myelomatose avhenger av personens alder og andre sykdommer som er tilstede.

Den foretrukne behandlingen for personer under 65 år er høydose kjemoterapi, vanligvis med bortezomib -baserte behandlinger og lenalidomid -deksametason, som skal etterfølges av en stamcelletransplantasjon. En studie fra 2016 konkluderte med at stamcelletransplantasjon er den foretrukne behandlingen av myelomatose. Det er to typer stamcelletransplantasjoner for behandling av myelomatose. Ved autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT)-blir pasientens egne stamceller samlet fra pasientens eget blod. Pasienten får høydose kjemoterapi, og pasientens stamceller transplanteres deretter tilbake til pasienten. Prosessen er ikke helbredende, men forlenger total overlevelse og fullstendig remisjon. Ved allogen stamcelletransplantasjon transplanteres en frisk donors stamceller til den berørte personen. Allogen stamcelletransplantasjon har potensial for kur, men brukes hos en veldig liten prosentandel av mennesker (og i tilbakefall, ikke som en del av den første behandlingen). Videre er en 5-10% behandlingsrelatert dødelighet assosiert med allogen stamcelletransplantasjon.

Personer over 65 år og personer med betydelige samtidige sykdommer tåler ofte stamcelletransplantasjon. For disse menneskene har standarden på omsorg vært cellegift med melfalan og prednison. Nyere studier blant denne befolkningen antyder forbedrede resultater med nye cellegiftbehandlinger, f.eks. Med bortezomib. Behandling med bortezomib, melfalan og prednison hadde en estimert total overlevelse på 83% etter 30 måneder, lenalidomid pluss lavdose deksametason en 82% overlevelse etter 2 år, og melfalan, prednison og lenalidomid hadde 90% overlevelse etter 2 år. Head-to-head studier som sammenligner disse regimene har ikke blitt utført fra 2008.

Det er støtte for kontinuerlige terapier med flere legemiddelkombinasjoner av antimyelommedisiner bortezomib , lenalidomid og thalidomid som innledende behandling for transplanteringsløselig myelomatose. Ytterligere kliniske studier er nødvendig for å fastslå de potensielle skadene av disse stoffene og effekten på personens livskvalitet. En anmeldelse fra 2009 bemerket: "Dyp venøs trombose og lungeemboli er de viktigste bivirkningene av talidomid og lenalidomid. Lenalidomid forårsaker mer myelosuppresjon, og talidomid forårsaker mer sedasjon. Kjemoterapi-indusert perifer nevropati og trombocytopeni er store bivirkninger av bortezomib."

Behandling av relatert hyperviskositetssyndrom kan være nødvendig for å forhindre nevrologiske symptomer eller nyresvikt.

Vedlikehold

De fleste, inkludert de som er behandlet med ASCT, får tilbakefall etter første behandling. Vedlikeholdsterapi ved bruk av langvarig medisinering med lav toksisitet brukes ofte for å forhindre tilbakefall. En metaanalyse fra 2017 viste at vedlikeholdsbehandling med lenalidomid etter ASCT forbedret progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos personer med standardrisiko. En klinisk studie fra 2012 viste at personer med middels- og høyrisiko sykdom har nytte av et bortezomib-basert vedlikeholdsregime.

Tilbakefall

Årsaker til tilbakefall inkluderer sykdomsutvikling, enten fra det selektive trykket som ble påført ved behandling eller ved de novo mutasjoner og/eller hvis sykdom var utilstrekkelig representert i den første biopsien. Tilbakefall i løpet av de første 18 månedene av diagnosen regnes som funksjonell høyrisiko myelomatose. Avhengig av personens tilstand, de tidligere behandlingsmetodene som brukes og remisjonens varighet, inkluderer alternativer for tilbakefall av sykdommer gjentagelse med det originale middelet, bruk av andre midler (for eksempel melfalan, cyklofosfamid, talidomid eller deksametason, alene eller i kombinasjon), og en andre ASCT.

Senere i sykdomsforløpet blir det ildfast (resistent) mot tidligere effektiv behandling. Dette stadiet omtales som tilbakefall/ildfast myelomatose (RRMM). Behandlingsmetoder som vanligvis brukes til å behandle RRMM inkluderer deksametason, proteasomhemmere (f.eks. Bortezomib og carfilzomib ), immunmodulerende imidmedisiner (f.eks. Talidomid , lenalidomid og pomalidomid ) og visse monoklonale antistoffer (f.eks. Mot CD38 og CD319 ). Overlevelsesforventningen har økt de siste årene, og nye behandlinger er under utvikling.

Nyresvikt ved myelomatose kan være akutt (reversibel) eller kronisk (irreversibel). Akutt nyresvikt forsvinner vanligvis når kalsium- og paraproteinnivåene bringes under kontroll. Behandling av kronisk nyresvikt er avhengig av typen nyresvikt og kan innebære dialyse .

Flere nyere alternativer er godkjent for behandling av avansert sykdom:

  • belantamab mafodotin -et monoklonalt antistoff mot B-celle modningsantigen (BCMA), også kjent som CD269, indisert for behandling av voksne med tilbakefall eller ildfast myelomatose som har mottatt minst fire tidligere behandlinger inkludert et anti-CD38 monoklonalt antistoff, en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel.
  • carfilzomib - en proteasomhemmer som er indikert:
    • som en enkelt agent hos personer som har mottatt en eller flere behandlingslinjer
    • i kombinasjon med deksametason eller med lenalidomid og deksametason hos personer som har fått en til tre behandlingslinjer
  • daratumumab - et monoklonalt antistoff mot CD38 indikert hos personer som har mottatt minst tre tidligere behandlingslinjer, inkludert en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel, eller som er dobbelt ildfaste mot en proteasomhemmer og et immunmodulerende middel
  • elotuzumab - et immunstimulerende humanisert monoklonalt antistoff mot SLAMF7 (også kjent som CD319) indisert i kombinasjon med lenalidomid og deksametason hos personer som har fått en til tre tidligere behandlinger
  • isatuximab - et monoklonalt antistoff mot CD38 indisert i kombinasjon med pomalidomid og deksametason for behandling av voksne med myelomatose som har mottatt minst to tidligere behandlinger, inkludert lenalidomid og en proteasomhemmer .
  • ixazomib - en oralt tilgjengelig proteasomhemmer indisert i kombinasjon med lenalidomid og deksametason hos personer som har mottatt minst én tidligere behandling
  • panobinostat - en oralt tilgjengelig histondeacetylasehemmer brukt i kombinasjon med bortezomib og deksametason hos personer som har fått minst to tidligere cellegiftbehandlinger, inkludert bortezomib og et immunmodulerende middel
  • selinexor -en oralt tilgjengelig selektiv kjernefysisk hemmer indisert i kombinasjon med deksametason hos personer som har mottatt minst fire behandlinger tidligere og hvis sykdom ikke reagerer på minst to proteasomhemmere, to immunmodulerende midler og et anti-CD38 monoklonalt antistoff
  • idecabtagene vicleucel -første cellebaserte genterapi ble godkjent av FDA i 2021 for behandling av voksne med tilbakefall eller ildfast myelomatose som har mottatt minst fire tidligere behandlinger

Stamcelletransplantasjon

Stamcelletransplantasjon kan brukes til å behandle myelomatose. Stamcelletransplantasjoner har en risiko for en transplantat-mot-vert-sykdom . Mesenkymale stromaceller kan redusere dødeligheten av alle årsaker hvis de brukes av en terapeutisk årsak, og terapeutisk bruk av MSC kan øke den komplette responsen av akutt og kronisk GvHD, men bevisene er svært usikre. Bevisene tyder på at MSC av profylaktisk årsak resulterer i liten eller ingen forskjell i dødeligheten av alle årsaker, i tilbakefall av ondartede sykdommer og forekomsten av akutt GvHD. Bevisene tyder på at MSC av profylaktisk årsak reduserer forekomsten av kronisk GvHD.

Andre tiltak

I tillegg til direkte behandling av plasmacelleproliferasjonen, administreres bisfosfonater (f.eks. Pamidronat eller zoledronsyre ) rutinemessig for å forhindre brudd; de har også blitt observert å ha en direkte antitumor -effekt, selv hos mennesker uten kjent skjelettsykdom. Om nødvendig kan transfusjoner av røde blodlegemer eller erytropoietin brukes til behandling av anemi.

Bivirkninger

Kjemoterapier og stamcelletransplantasjoner kan forårsake uønskede blødninger og kan kreve blodplatetransfusjon. Det ble sett at blodplatetransfusjoner for personer som gjennomgikk cellegift eller en stamcelletransplantasjon for å forhindre blødningshendelser, hadde forskjellige effekter på antall deltakere med en blødning, antall dager som en blødning skjedde, dødeligheten sekundær til blødning og antall blodplatetransfusjoner avhengig av måten de ble brukt på (terapeutisk, avhengig av en terskel, forskjellige doseringsplaner eller profylaktisk).

Støttende behandling

Å legge til fysiske øvelser i standardbehandlingen for voksne pasienter med hematologiske maligniteter som myelomatose, kan resultere i liten eller ingen forskjell i dødelighet, livskvalitet og fysisk funksjon. Disse øvelsene kan resultere i en liten reduksjon i depresjon. Videre reduserer trolig aerobe fysiske øvelser tretthet. Bevisene er svært usikre på effekten og alvorlige bivirkninger

Palliativ behandling

Flere nasjonale retningslinjer for kreftbehandling anbefaler tidlig palliativ behandling for personer med avansert myelomatose på diagnosetidspunktet og for alle som har betydelige symptomer.

Palliativ behandling er passende på alle stadier av myelomatose og kan gis ved siden av kurativ behandling. I tillegg til å håndtere symptomer på kreft, hjelper palliativ behandling med å håndtere uønskede bivirkninger, for eksempel smerter og kvalme knyttet til behandlinger.

Tenner

Oral profylakse, hygieneanvisning og eliminering av smittekilder i munnen før du begynner kreftbehandling, kan redusere risikoen for smittsomme komplikasjoner. Før du starter behandling med bisfosfonater, bør personens tannhelse evalueres for å vurdere risikofaktorer for å forhindre utvikling av medisinerelatert osteonekrose i kjeven (MRONJ). Hvis det er symptomer eller radiografisk utseende av MRONJ som kjevesmerter, løs tann, hevelse i slimhinnen, anbefales tidlig henvisning til en muntlig kirurg. Tannekstraksjoner bør unngås under den aktive behandlingsperioden og behandle tannen med ikke -kirurgisk rotbehandling.

Prognose

Totalt sett er den 5-årige overlevelsesraten rundt 54% i USA. Med høydosebehandling etterfulgt av ASCT, har medianoverlevelsen i 2003 blitt estimert til omtrent 4,5 år, sammenlignet med en median rundt 3,5 år med "standard" terapi.

Det internasjonale iscenesettingssystemet kan bidra til å forutsi overlevelse, med en median overlevelse (i 2005) på 62 måneder for stadium 1-sykdom, 45 måneder for stadium 2-sykdom og 29 måneder for stadium 3-sykdom. Medianalderen ved diagnosen er 69 år.

Genetisk testing

SNP -array karyotyping kan oppdage endringer i kopienummer av prognostisk betydning som kan gå glipp av et målrettet FISH -panel.

Epidemiologi

Dødsfall fra lymfomer og myelomatose per million mennesker i 2012
  0-13
  14-18
  19-22
  23-28
  29-34
  35-42
  43-57
  58-88
  89-121
  122-184
Aldersstandardisert død av lymfomer og myelomatose per 100 000 innbyggere i 2004.
  ingen data
  mindre enn 1,8
  1,8–3,6
  3.6–5.4
  5.4–7.2
  7.2–9
  9–10.8
  10,8–12,6
  12.6–14.4
  14.4–16.2
  16.2–18
  18–19.8
  mer enn 19,8

Globalt påvirket myelomatose 488 000 mennesker og resulterte i 101 100 dødsfall i 2015. Dette er opp fra 49 000 i 1990.

forente stater

I USA i 2016 ble det anslagsvis 30.330 nye tilfeller og 12.650 dødsfall. Disse tallene er basert på forutsetninger basert på data fra 2011, som estimerte antall berørte mennesker til 83 367 mennesker, antall nye tilfeller til 6,1 per 100 000 mennesker per år og dødeligheten til 3,4 per 100 000 mennesker per år.

Multipelt myelom er den nest vanligste blodkreften (10%) etter ikke-Hodgkins lymfom . Det representerer omtrent 1,8% av alle nye kreftformer og 2,1% av alle kreftdødsfall.

Multipelt myelom rammer litt flere menn enn kvinner. Afroamerikanere og innfødte Pacific Islanders har det høyeste rapporterte antallet nye tilfeller av denne sykdommen i USA og asiater lavest. Resultatene av en studie fant at antallet nye tilfeller av myelom var 9,5 tilfeller per 100 000 afroamerikanere og 4,1 tilfeller per 100 000 kaukasiske amerikanere. Blant afroamerikanere er myelom en av de 10 beste årsakene til kreftdød.

Storbritannia

Myelom er den 17. vanligste kreften i Storbritannia: rundt 4800 mennesker fikk diagnosen sykdommen i 2011. Det er den 16. vanligste årsaken til kreftdød: rundt 2700 mennesker døde av den i 2012.

Andre dyr

Multipelt myelom er diagnostisert hos hunder, katter og hester.

Hos hunder utgjør multippelt myelom rundt 8% av alle hemopoietiske svulster. Multipelt myelom forekommer hos eldre hunder og er ikke spesielt assosiert med verken hanner eller hunner. Ingen raser vises overrepresentert i tilfelle anmeldelser som har blitt utført. Diagnose hos hunder er vanligvis forsinket på grunn av den første uspesifisiteten og mulige kliniske tegn. Diagnose innebærer vanligvis benmargsstudier, røntgenstråler og plasma-proteinstudier. Hos hunder avslører proteinstudier vanligvis at monoklonalt gammaglobulin er forhøyet til å være IgA eller IgG i like mange tilfeller. I sjeldne tilfeller er globulinhøyden IgM, som omtales som Waldenströms makroglobulinemi . Prognosen for første kontroll og retur til god livskvalitet hos hunder er god; 43% av hundene som startet på en kombinasjons kjemoterapeutisk protokoll oppnådde fullstendig remisjon. Langsiktig overlevelse er normal, med en median på 540 dager rapportert. Sykdommen gjentar seg til slutt og blir resistent mot tilgjengelige behandlinger. Komplikasjonene av nyresvikt, sepsis eller smerte kan føre til et dyrs død, ofte ved dødshjelp .

Se også

Referanser

Eksterne linker

Klassifisering
Eksterne ressurser