Mykolsyre - Mycolic acid

Mykolsyrer er lange fettsyrer som finnes i celleveggene til Mycolata taxon , en gruppe bakterier som inkluderer Mycobacterium tuberculosis , det forårsakende middel for sykdommen tuberculosis . De utgjør hovedkomponenten i celleveggen til mycolata-arter. Til tross for navnet har mykolsyre ingen biologisk kobling til sopp ; navnet stammer fra det filamentøse utseendet deres tilstedeværelse gir mycolata under høy forstørrelse. Tilstedeværelsen av mykoliske syrer i celleveggen gir mycolata et tydelig grovt morfologisk trekk kjent som " cording ". Mykolsyrer ble først isolert av Stodola et al. i 1938 fra et ekstrakt av M. tuberculosis .

Mykolsyrer er sammensatt av et lengre beta-hydroxy -kjede med en kortere alfa- alkyl- sidekjede . Hvert molekyl inneholder mellom 60 og 90 karbonatomer. Det eksakte antallet karbonatomer varierer etter art og kan brukes som identifikasjonshjelpemiddel. De fleste mykoliske syrer inneholder også forskjellige funksjonelle grupper .

Mykolsyrer av M. tuberculosis

Mykolsyrer i Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis produserer tre hovedtyper mykoliske syrer: alfa-, metoksy- og keto-. Alpha-mycolic syrer utgjør minst 70% av mycolsyrene i organismen og inneholder flere cyklopropanringer . Metoksy-mykolsyrer, som inneholder flere metoksygrupper , utgjør mellom 10% og 15% av mycolsyrene i organismen. De resterende 10% til 15% av mycolsyrene er keto-mycolsyrer, som inneholder flere ketongrupper .

Mykolsyrer gir M. tuberculosis unike egenskaper som trosser medisinsk behandling. De gjør organismen mer motstandsdyktig mot kjemisk skade og dehydrering, og begrenser effektiviteten av hydrofile antibiotika og biocider . Mykolsyrer lar også bakterien vokse i makrofager , og effektivt skjuler den fra vertsimmunsystemet . Mycolate biosyntese er avgjørende for overlevelse og patogenese av M. tuberculosis . Veien og enzymer er belyst og rapportert i detalj. Fem forskjellige stadier er involvert. Disse ble oppsummert som følger:

  • Syntese av C26-mettede rettkjedede fettsyrer av enzymet fettsyresyntase-I (FAS-I) for å tilveiebringe a-alkylgrenen til mykolsyrene;
  • Syntese av C56-fettsyrene ved FAS-II som gir meromykolat-ryggraden;
  • Innføring av funksjonelle grupper i meromykolatkjeden ved en rekke cyklopropansyntaser;
  • Kondensasjonsreaksjon katalysert av polyketidsyntase Pks13 mellom a-forgreningen og meromykolatkjeden før en endelig reduksjon av enzymet corynebacterineae mycolate reductase A (CmrA) for å generere mycolic syre; og
  • Overføring av mykoliske syrer til arabinogalaktan og andre akseptorer som trehalose via antigen 85-komplekset

Fettsyresyntase-I og fettsyresyntase-II-baner som produserer mykoliske syrer er bundet av beta-ketoacyl- (acyl-bærer-protein) syntase III- enzym, ofte betegnet som mtFabH. Nye hemmere av dette enzymet kan potensielt brukes som terapeutiske midler.

Mykolsyrene viser interessante betennelseskontrollerende egenskaper. En klar tolerogen respons ble fremmet av naturlige mykoliske syrer ved eksperimentell astma . De naturlige ekstraktene er imidlertid kjemisk heterogene og inflammatoriske. Ved organisk syntese kunne de forskjellige homologene fra den naturlige blandingen oppnås i ren form og testes for biologisk aktivitet. En underklasse viste seg å være en veldig god undertrykker av astma, gjennom en helt ny virkemåte. Disse forbindelsene er nå under nærmere undersøkelse. En andre underklasse utløste en cellulær immunrespons ( Th1 og Th17 ), så det pågår studier for å bruke denne underklassen som et adjuvans for vaksinering .

Den nøyaktige strukturen til mykoliske syrer ser ut til å være nært knyttet til organismens virulens, da modifisering av de funksjonelle gruppene i molekylet kan føre til en demping av vekst in vivo . Videre viser individer med mutasjoner i gener som er ansvarlige for mykolsyresyntese endret kording.

Klinisk relevans

En internasjonal multisenterstudie har vist seg at delamanid (OPC-67683), en ny middel avledet fra nitro-dihydro-imidazooxazole klasse av forbindelser som inhiberer mykolsyre syntese, kan øke hastigheten av sputum kultur omdannelse i multi-legemiddelresistent tuberkulose (MDRTB) etter 2 måneder.

Mykolsyrer av Rhodococcus sp.

Mykolsyrene til medlemmer av slekten Rhodococcus , et annet medlem av mycolata taxon, skiller seg på flere måter fra M. tuberculosis . De inneholder ingen funksjonelle grupper, men kan i stedet ha flere umettede obligasjoner . To forskjellige profiler av Rhodococcus mycolic syrer eksisterer. Den første har mellom 28 og 46 karbonatomer med enten 0 eller 1 umettede bindinger. Det andre har mellom 34 og 54 karbonatomer med mellom 0 og 4 umettede bindinger. Sutcliffe (1998) har foreslått at de er knyttet til resten av celleveggen av arabinogalaktanmolekyler .

Referanser

Videre lesning

Eksterne linker