N -type kalsiumkanal - N-type calcium channel

Kalsiumkanaler av N-type, også kalt Ca v 2.2-kanaler, er spenningslukkede kalsiumkanaler som hovedsakelig er lokalisert på nerveterminalene og dendritene, så vel som neuroendokrine celler. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Spenningsgatede kalsiumkanaler (versjon 2019.4) i IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Tilgjengelig fra: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) Kalsium N-kanalen består av flere underenheter: den primære underenheten α1B og hjelpeenhetene α2δ og β. Α1B -underenheten danner porene som kalsiumet kommer gjennom og hjelper til med å bestemme de fleste av kanalens egenskaper. Disse kanalene spiller en viktig rolle i nevrotransmisjonen under utvikling. I voksne nervesystem er N-type kalsiumkanaler kritisk involvert i frigjøring av nevrotransmittere og i smerteveier. Kalsiumkanaler av N-typen er målet for ziconotid , stoffet som er foreskrevet for å lindre ugjennomtrengelige kreftsmerter. Det er mange kjente kalsiumkanalblokkere av N-typen som fungerer for å hemme kanalaktivitet, selv om de mest bemerkelsesverdige blokkerne er con-konotoksiner .

Krystallstruktur av N-type kanal

Struktur

N-type kalsiumkanaler er kategorisert som høyterskelaktiverte kanaler og sett i Cav2-genfamilien. Strukturen til kalsiumkanalen av N-typen er veldig lik andre spenningsavhengige kanaler . Den viktigste delen av kanalen er den faktiske poren som dannes av α1B -underenheten. Denne poren er stedet for import av ekstracellulære ioner. Α1B -underenheten har så mange som 2000 aminosyrerester i en aminosyresekvens med transmembranstrukturen med en pore. Dette er organisert i 6 seks segmenter (S1-S6). S1, S2, S3, S5 og S6 er hydrofobe mens S4 fungerer som spenningssensor. I tillegg er det en membranassosiert sløyfe mellom S5 og S6. Aktiviteten til poren moduleres av 4 underenheter: en intracellulær β-subenhet, en transmembran gamma-underenhet og kompleks av alfa-2 og delta-underenheter.

I tillegg til α1B-underenheten som er kodet av CACNA1B- genet, er følgende hjelpeenheter tilstede i kalsiumkanalen av N-typen:

Funksjon

Kalsiumkanaler av N-type er viktige ved frigjøring av nevrotransmitter fordi de er lokalisert ved de synaptiske terminalene . I det perifere nervesystemet er det kjent at N-type kanaler er involvert i frigjøringen av mange nevrotransmittere som glutamat, GABA, acetylkolin, dopamin og noradrenalin. Når ekstracellulært kalsium strømmer inn i kalsiumkanaler av N-type på grunn av et handlingspotensial, utløser det fusjon av sekretoriske vesikler. Studier av det kardiovaskulære systemet avslører når ω-konotoksin blir introdusert, det forårsaker inhibering av noradrenalin , og dette viser at bare kalsiumkanalen av N-typen, ikke P/Q/L-typen kalsiumkanaler, er involvert i frigjøring av noradrenalin . I nyrene reduserer blokkering av N-type kalsiumkanaler glomerulært trykk gjennom utvidelse av arterioler. Kalsiumkanaler av N-type har vist seg å spille en rolle i lokaliseringen av neurittvekst i det sympatiske nervesystemet og huden og ryggmargen. Neurittutveksten ble vist å være hemmet gjennom en interaksjon mellom laminin og den 11. sløyfen i kalsiumkanalstrukturen av n-typen. Det har blitt antydet at neurites utvekst blir hemmet av tilstrømning av kalsium gjennom vekstkjeglen, og dette skjer når Cav2.2-kanalen kommer i kontakt med laminin 2, og som respons kan indusere en strekkaktivering av N-type kalsiumkanal .

Blokkere

Ziconotide 1DW5

I smerteveien tjener kalsiumkanaler av N-typen til å regulere smertesignaler sendt fra det perifere nervesystemet til sentralnervesystemet . Selv om mange kalsiumkanalblokkere av N-type er kjent, tilhører de mest potente og selektive gruppen av konotoksiner .

Liste over N-type kalsiumkanalblokkere:

  • Pregabalin hemmer ikke-selektivt kalsiumkanaler av N-typen ved å koble til tilleggs α2δ-underenhet
  • TROX-1
  • Ziconotide , en syntetisk versjon av en av konotoksiner

Mutasjoner

En sjelden gain-of-function mutasjon i CACNA1B- genet som koder for α1B-underenheten til kalsiumkanalen av N-typen ble foreslått som årsak til flere tilfeller av myoklonus-dystoni-syndrom, selv om dette forslaget har vært omstridt. Tap av funksjon CACNA1B mutasjoner ble funnet å være tilstede ved progressiv epilepsi-dyskinesi.

Klinisk signifikans

Endringen av N-type kalsiumkanaler i terapeutiske prosesser skjer på fire hovedmåter; ved blokkering av N-type kalsiumkanal peptider , forstyrrelser av strømmen av ioner gjennom kanalen selv, aktivering av G-proteinkoblet signalering, og innblanding av den G-protein-trasé. Studier har vist at intratekal injeksjon av kalsiumkanalinhibitoren ziconotid , for å blokkere kalsiumkanaler av N-typen, har forårsaket lindring av smertefri smerte. Blokkering av N-type kalsiumkanal er en potensiell terapeutisk strategi for behandling av alkoholisme . Fordi langvarig alkoholeksponering over tid har vært kjent for å øke kanalfunksjonen av N-typen, har eksperimenter vist at bruk av N-type antagonister for å redusere kanalaktivitet resulterte i redusert frivillig forbruk av alkohol hos mus.

Referanser

Videre lesning