Nevral celleadhesjonsmolekyl - Neural cell adhesion molecule
Nevral celleadhesjonsmolekyl ( NCAM ), også kalt CD56 , er et homofilt bindende glykoprotein uttrykt på overflaten av nevroner , glia og skjelettmuskulatur . Selv om CD56 ofte regnes som en markør for engasjement for nevrale avstamninger på grunn av funnstedet, finnes CD56 -uttrykk også i blant annet det hematopoietiske systemet. Her er uttrykket av CD56 stort sett assosiert med, men ikke begrenset til, naturlige drepeceller . CD56 er påvist på andre lymfoide celler, inkludert gamma delta (γδ) Τ celler og aktiverte CD8+ T -celler , så vel som på dendritiske celler. NCAM har blitt implisert som å ha en rolle i celle -celleadhesjon, neurittutvekst, synaptisk plastisitet og læring og minne.
Skjemaer, domener og homofil binding
NCAM er et glykoprotein av superfamilien Immunoglobulin (Ig). Minst 27 alternativt spleisede NCAM -mRNA produseres, noe som gir et stort mangfold av NCAM -isoformer. De tre viktigste isoformene til NCAM varierer bare i sitt cytoplasmatiske domene:
- NCAM-120kDa (GPI forankret)
- NCAM-140kDa (kort cytoplasmatisk domene)
- NCAM-180kDa (langt cytoplasmatisk domene)
Det ekstracellulære domenet til NCAM består av fem immunglobulinlignende (Ig) domener etterfulgt av to fibronektin type III (FNIII) domener. De forskjellige domenene til NCAM har vist seg å ha forskjellige roller, med Ig -domenene som er involvert i homofil binding til NCAM, og FNIII -domenene er involvert i signalisering som fører til neurittvekst.
Homofil binding skjer mellom NCAM-molekyler på motstående overflater ( trans- ) og NCAM-molekyler på samme overflate ( cis- ) 1. Det er mye kontrovers om hvordan nøyaktig NCAM homofil binding er arrangert både i trans- og cis- . Gjeldende modeller antyder trans- homofilist binding opptrer mellom to NCAM-molekyler bindingsantiparallelt mellom alle fem Ig-domener eller bare IGI og Igll-. cis- homofil binding antas å oppstå ved interaksjoner mellom både IgI og IgII, og IgI og IgIII, og danner en NCAM-multimer av høyere orden. Både cis- og trans- NCAM homofil binding har vist seg å være viktig i NCAM "aktivering" som fører til neurittutvekst.
Mindre eksoner
Et annet kompleksitetslag blir skapt ved innsetting av andre "mindre" eksoner i NCAM -transkripsjonen. De to mest bemerkelsesverdige er:
- VASE ( VA riable domain S pliced E xon) -eksonet som antas å korrelere med en inhibering av neurittvekstfremmende egenskaper til NCAM.
- MSD ( M uscle S pecific D omain), som antas å spille en positiv rolle i myoblastfusjon. I skjelettmuskulatur finnes den i alle tre NCAM-isoformene, noe som øker deres MW , noe som gir NCAM-125, NCAM-145 og NCAM-185 isoformer, men er oftest funnet i NCAM-125-isoformene.
Posttranslasjonell modifikasjon
NCAM viser glykoformer da det kan modifiseres posttranslasjonelt ved tilsetning av polysialsyre (PSA) til det femte Ig -domenet, som antas å oppheve dets homofile bindingsegenskaper og kan føre til redusert celleadhesjon som er viktig for cellemigrasjon og invasjon. PSA har vist seg å være kritisk for læring og minne. Fjerning av PSA fra NCAM med enzymet endoneuraminidase (EndoN) har vist seg å avskaffe langsiktig potensiering (LTP) og langsiktig depresjon (LTD).
Uttrykk i normale celler
Det neurale celleadhesjonsmolekylet NCAM1 vises på tidlige embryonale celler og er viktig i dannelsen av cellekollektiver og deres grenser på steder av morfogenese .
Senere i utviklingen finner man NCAM1 (CD56) -uttrykk på forskjellige differensierte vev og er en viktig CAM som formidler vedheft mellom nevroner og mellom nevroner og muskler.
Funksjon
NCAM antas å signalisere å indusere neurittutvekst via fibroblast -vekstfaktorreseptoren ( FGFR ) og virke på p59Fyn -signalveien.
I nerver regulerer NCAM1 homofile (lignende) interaksjoner mellom nevroner og mellom nevroner og muskler; den assosierer med fibroblast -vekstfaktorreseptor ( FGFR ) og stimulerer tyrosinkinaseaktiviteten til reseptoren for å indusere neurittutvekst . Når nevrale kamceller slutter å lage N-CAM og N-cadherin , og begynner å vise integrinreseptorer , separeres og migrerer cellene.
Under hematopoiesis er CD56 den prototypiske markøren for NK -celler , også tilstede på delsett av CD4+ T -celler og CD8+ T -celler .
Ved celleadhesjon bidrar CD56 til cellecelleheft eller cellematriseadhesjon under embryonal utvikling .
Patologi
I anatomisk patologi bruker patologer CD56 immunhistokjemi for å gjenkjenne visse svulster.
- Normale celler som flekker positivt for CD56 inkluderer NK -celler , aktiverte T -celler , hjernen og lillehjernen og nevroendokrine vev.
- Svulster som er CD56-positive er myelom , myeloid leukemi , nevroendokrine svulster , Wilms svulst , nevroblastom , ekstranodalt NK/T-cellelymfom, nesetype , bukspyttkjertel acinarcellekarsinom , feokromocytom , paragangliom , småcellet lungekarsinom og Ewing sarkom familie av svulster.
Kreft
Et medlem av NCAM -superfamilien, NCAM2 -genet har blitt observert gradvis nedregulert i humane papillomvirus -positive neoplastiske keratinocytter avledet fra livmorhalskreft preneoplastiske lesjoner på forskjellige nivåer av malignitet. Av denne grunn er NCAM2 sannsynligvis assosiert med tumorigenese og kan være en potensiell prognostisk markør for livmorhalskreft preneoplastiske lesjoner .
Alzheimers sykdom
NCAM2 finnes i lavere nivåer i hippocampus synapser av Alzheimers sykdom og er funnet å bli brutt ned av beta-amyloid.
Rabies
NCAM har blitt identifisert som et av målproteinene for rabiesviruset, slik at det kan komme inn i cellen.
Anti-NCAM terapi
NCAM har blitt brukt som målmolekyl for eksperimentell antistoffbasert immunterapi. Vellykket radio-immunolokalisering av metastaser ble demonstrert etter injeksjoner av NCAM-bindende 123J-UJ13a eller 131J-UJ13a radio-immunokonjugater til barn med nevroblastom. Pasienter med småcellet lungekreft ble behandlet med anti-NCAM immuntoksin huN901-DM1 i to forskjellige kliniske studier, som avslørte akseptabel toksisitet og tegn på klinisk respons.
Referanser
Eksterne linker
- Neural+Cell+Adhesion+Molecule ved US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)