Nevrofibrillær floke - Neurofibrillary tangle

For annen bruk, se NFT (disambiguation) .
Mikroskopi av en celle med nevrofibrillære floker (markert med piler).

Neurofibrillary tangles ( NFT ) er aggregater av hyperfosforylert tau-protein som er mest kjent som en primær biomarkør for Alzheimers sykdom . Deres tilstedeværelse finnes også i mange andre sykdommer kjent som tauopatier . Det er lite kjent om deres eksakte forhold til de forskjellige patologiene.

Dannelse

Nevrofibrillære floker dannes ved hyperfosforylering av et mikrotubuli- assosiert protein kjent som tau , og får det til å aggregere eller gruppere seg i en uoppløselig form. (Disse aggregeringene av hyperfosforylert tau-protein blir også referert til som PHF, eller " sammenkoblede spiralformede filamenter "). Den presise mekanismen for flokerdannelse er ikke helt forstått, og det er fortsatt kontroversielt om floker er en primær årsaksfaktor i sykdom eller spiller en mer perifer rolle.

Endringer i skjelettet

Tre forskjellige modningstilstander av NFT er definert ved bruk av anti-tau og anti- ubiquitin immunfarging . På trinn 0 er det morfologisk normale pyramideceller som viser diffus eller fin granulær cytoplasmatisk farging med anti-tau. Med andre ord, celler er sunne med minimal tau-tilstedeværelse; på trinn 1 farges noen delikate langstrakte inneslutninger av tau- antistoffer (dette er tidlige floker); trinn 2 er representert av den klassiske NFT-demonstrasjonen med anti-tau-farging; trinn 3 er eksemplifisert med spøkelsesfloker (floker utenfor celler der vertsneuronet har dødd), som er preget av redusert anti-tau, men markert anti-ubiquitin immunfarging.

Årsaker

Diagram over hvordan mikrotubuli oppløses med Alzheimers sykdom

Muterte tau

Den tradisjonelle forståelsen er at tau binder seg til mikrotubuli og hjelper med dannelsen og stabiliseringen. Imidlertid når tau hyperfosforyleres, klarer den ikke å binde seg, og mikrotubuli blir ustabile og begynner å gå i oppløsning. Den ubundne tau klumper seg sammen i formasjoner som kalles nevrofibrillære floker. Mer eksplisitt utvikler intracellulære lesjoner kjent som pretangles når tau fosforyleres for mye og på upassende aminosyrerester . Disse lesjonene utvikler seg over tid til filamentøse nevrofibrillære tangles (NFT) som forstyrrer mange intracellulære funksjoner. På jakt etter en pålitelig dyremodell for tau-relaterte patologier, uttrykte forskere det humane mutante P301L tau- genet i voksne mus. Dette eksperimentet resulterte i dannelsen av nevrofibrillære sammenflettinger og forvirrende formasjoner. Det humane mutante P301 tau genet er assosiert med frontotemporal demens med parkinsonisme, en annen tauopati assosiert med NFT. Det ble funnet at graden av taupatologi var avhengig av tid og nivået av genuttrykk. Grupper som mottok en kombinasjon av en promotor og en enhancer i vektoren så økt tau-ekspresjon, så tidlig som 3 uker etter vektorinjeksjon, som ble målt ved hjelp av en Western blot . Disse gruppene viste også en større patologi sammenlignet med de med mindre uttrykk for den mutante tau. I tillegg ble NFTs tydelig oppdaget ved immunoelektronmikroskopi etter 4 måneder, men ikke etter 2 måneder. Imidlertid ble det observert forvanskelignende strukturer både 2 og 4 måneder, noe som antyder at NFT-formasjonen ikke er fullført etter 4 måneder og vil fortsette å utvikle seg med tiden.

Traumatisk hjerneskade

Foreløpige undersøkelser tyder på at jernavsetninger på grunn av blødning , etter traumatisk hjerneskade (TBI), kan øke tau patologi . Selv om TBI ikke rutinemessig fører til akselerert NFT-dannelse, kan videre arbeid avgjøre om andre blodkomponenter eller faktorer som ikke er relatert til blødninger er involvert i denne TBI-induserte forsterkningen av tau-patologien. NFT er oftest sett assosiert med repeterende mild TBI i motsetning til en forekomst av alvorlig traumatisk hjerneskade. For eksempel er den nevrodegenerative sykdommen kronisk traumatisk encefalopati (CTE), tidligere kalt demens pugilistica , sterkt assosiert med NFT og neuropiltråder .

Aluminium

Tanken om at det er en sammenheng mellom eksponering av aluminium og dannelsen av nevrofibrillære floker, har svevet rundt i det vitenskapelige samfunnet i noen tid uten å ha blitt definitivt bevist eller ignorert. Nylig viste en studie som undersøkte hippocampus CA1- celler fra individer med og uten Alzheimers sykdom, at en liten del av pyramidecellene inneholder cytoplasmatiske bassenger i somaene deres som inneholdt tidlige NFT-er. Disse cytoplasmatiske bassengene er aggregater av et aluminium / hyperfosforyleret tau-kompleks som ligner på modne NFT. (Walton) Mens en forbindelse mellom aluminium og NFT og AD opprettholdes, er det bevis for at aluminium ikke direkte forårsaker dannelsen av NFT eller AD. Det hevdes imidlertid at kronisk inntak av aluminium kan forårsake Alzheimers ved å forstyrre mikrotubuli i filamentene.

Patologi

Det er vist at graden av kognitiv svikt i sykdommer som AD er signifikant korrelert med tilstedeværelsen av nevrofibrillære floker.

Skadelig eller beskyttende?

Det har vært noen antydninger om at dannelsen av NFT ikke har en årsakssammenheng med sykdom. Snarere at NFT kan produseres som respons på en rekke forhold og faktisk kan være en kompenserende respons mot oksidativt stress og tjener en beskyttende funksjon. Flere poeng er gjort for å argumentere for at NFT kanskje er beskyttende i stedet for skadelig. Først ser det ut til å være en tvist om innvirkningen av nevrofibrillære floker på nevronens levedyktighet fordi noen nevroner som inneholder NFT overlever i flere tiår. Videre er NFT-er funnet hos tilsynelatende friske individer, noe som indikerer at NFT-er ikke er direkte relatert til nevral degenerasjon . Det er blitt foreslått at dannelsen av NFT er en del av en mangesidig kompenserende respons hvor oksidativ fornærmelse aktiverer flere kinaser , som da er i stand til å fosforylere tau. Dette ber deretter om tidlig dannelse av NFT, som reduserer oksidativ skade og forlenger funksjonen til nevronet. Mens teorien er spennende, har forskere ikke kommet til en fast konklusjon om hvilken rolle NFT spiller i nevrodegenerative sykdommer.

Resultatene fra den nye studien antyder at en spesifikk fosforylering av tau (ved treonin-205) har en beskyttende effekt på nevroner i en musemodell for eksitotoksisk, amyloid beta-toksisitet. Forfatterne antyder at grunnen til at tau blir modifisert, er å beskytte mot skader forårsaket av aggregering av amyloidproteiner. Et protein kalt kinase p38y fosforylerer tau ved treonin-205 aminosyren. Aktiviteten til dette gammakinaseenzymet går tapt når Alzheimers sykdom utvikler seg, noe som tyder på tap av denne beskyttende effekten. Å introdusere p38γ på nytt og øke aktiviteten hindret hukommelsesunderskudd i musemodellen, noe som antyder dette enzymet som et potensielt mål for fremtidige behandlinger. Å øke aktiviteten til kinaser har imidlertid vist seg å være vanskelig).

Nevron tap

Tradisjonelt antas å spille en viktig rolle i tap av nevroner, er NFT-er en tidlig hendelse i patologier som Alzheimers sykdom, og etter hvert som flere NFT-er dannes, er det vesentlig mer nevrontap. Imidlertid har det blitt vist at det er betydelig nevrontap før dannelsen av nevrofibrillære floker, og at NFTs utgjør bare en liten andel (rundt 8,1%) av dette nevrontapet. Sammen med levetiden til nevroner som inneholder NFT, er det sannsynlig at en annen faktor først og fremst er ansvarlig for mesteparten av nevrontap i disse sykdommene, ikke dannelsen av nevrofibrillære floker.

Primær aldersrelatert tauopati vs. klassisk Alzheimers

Det er foreløpig uklart om primær aldersrelatert tauopati (PART), et begrep som inkluderer noen tilfeller som tidligere ble referert til som nevrofibrillær floke-dominerende demens (NFTPD) eller tangle-only demens, er en variant av den tradisjonelle Alzheimers sykdom. , eller en tydelig enhet. Karakterisert av senere utbrudd og mildere kognitiv svikt, er fordelingen av NFT-patologi nærmere knyttet til den som finnes hos hundreåringer som ikke viser noen eller begrenset kognitiv svikt. NFT er generelt begrenset til allokortiske / limbiske regioner i hjernen med begrenset progresjon til neokortex, men med større tetthet i den allokortiske / hippocampale regionen. Plakk er generelt fraværende.

Alzheimers sykdom med samtidig demens med Lewy-legemer (AD + DLB)

Graden av NFT-involvering i AD er definert av Braak-iscenesettelse . Braak-trinn I og II brukes når NFT-involvering hovedsakelig er begrenset til den trans entorhinal regionen i hjernen. Trinn III og IV er indikert når det er involvering av limbiske regioner som hippocampus, og V og VI når det er omfattende neokortisk involvering. Dette skal ikke forveksles med graden av senil plakkinnblanding , som utvikler seg annerledes.

Nevrofibrillært floke og modifiserte Braak-score var lavere i AD + DLB, men neokortiske NFT-score viser markant forskjellige mønstre mellom AD + DLB og klassisk Alzheimers. I ren AD er NFT hovedsakelig funnet med høy frekvens: I AD + DLB ble fordelingen av NFT-frekvens funnet å være bimodal: NFT var enten hyppige eller få fraværende. I tillegg hadde neokortisk NFT-frekvens i AD + DLB-gruppen en tendens til å parallelle alvorlighetsgraden av andre typer tau- cytopatologi .

Kobling til aggresjon og depresjon hos mennesker som lever med Alzheimers sykdom

En nylig studie så etter sammenheng mellom de kvantitative aspektene ved Alzheimers sykdom (nevrontap, nevritt plakk og nevrofibrillær floke belastning) og aggresjon ofte funnet hos Alzheimers pasienter. Det ble funnet at bare en økning i nevrofibrillær floke belastning var assosiert med alvorlighetsgraden av aggresjon og kronisk aggresjon hos Alzheimers pasienter. Selv om denne studien indikerer en sammenheng mellom NFT-belastning og alvorlighetsgraden av aggresjon, gir den ikke et årsaksargument .

Forskning har også indikert at pasienter med AD og comorbid depresjon viser høyere nivåer av nevrofibrillær floke dannelse enn personer med AD men ingen depresjon. Komorbid depresjon økte oddsen for avansert nevropatologisk sykdomsstadium, selv når man kontrollerte alder, kjønn, utdannelse og kognitiv funksjon.

Behandling

Oversikt over RNA-interferens.

Statiner

Statiner har vist seg å redusere den neurofibrillære virvarbelastningen i musemodeller, sannsynligvis på grunn av deres antiinflammatoriske kapasitet.

Syklinavhengig kinase 5

Syklinavhengig kinase 5 (CDK5) er en kinase som tidligere har blitt antatt å bidra til tau-patologier. RNA-interferens (RNAi) -mediert demping av CDK5-genet har blitt foreslått som en ny terapeutisk strategi mot tau-patologi, slik som nevrofibrillære floker. Knockdown av CDK5 har vist seg å redusere fosforylering av tau i primære nevronkulturer og i musemodeller. Videre viste denne lyddempingen en dramatisk reduksjon i antall nevrofibrillære floker. Imidlertid, under tilstander som Alzheimers sykdom , er bare ca 1% arvelig, og derfor kan RNAi-behandling være utilstrekkelig for å dekke behovene til de fleste av dem som lider av denne sykdommen.

Litium

Litium har vist seg å redusere fosforylering av tau. Litiumbehandling har vist seg å redusere tettheten av nevrofibrillære floker i transgene modeller i hippocampus og ryggmargen . Til tross for reduksjonen i tetthet av NFT-er, ble motor- og hukommelsesunderskudd ikke sett til å forbedre seg etter behandlingen. I tillegg er det ikke sett noen forebyggende effekter hos pasienter som gjennomgår litiumbehandling.

Curcumin

Curcumin (som Longvida) har vist seg å redusere minneunderskudd og tau-monomerer i dyremodeller, men ingen kliniske studier har vist at curcumin fjerner tau fra hjernen.

Andre forhold

Se også

Referanser

Eksterne linker