Nondisjunction - Nondisjunction

1. Meiose I
2. Meiose II
3. Befruktning
4. Zygote

Det venstre bildet ved den blå pilen er ikke -kobling som finner sted under meiose II. Det høyre bildet ved den grønne pilen er ikke -kobling som finner sted under meiose I. Nondisjunksjon er når kromosomer ikke skiller seg normalt, noe som resulterer i en gevinst eller tap av kromosomer.

Nondisjunction er at homologe kromosomer eller søsterkromatider ikke skiller seg ordentlig under celledeling . Det er tre former for ikke -skille: mangel på separasjon av et par homologe kromosomer i meiose I , svikt av søsterkromatider under meiose II og svikt av søsterkromatider under mitose . Nondisjunction resulterer i datterceller med unormale kromosomtall ( aneuploidi ).

Calvin Bridges og Thomas Hunt Morgan får æren for å ha oppdaget ikke -kobling i Drosophila melanogaster sex -kromosomer våren 1910, mens de jobbet i Zoological Laboratory ved Columbia University.

Typer

Generelt kan ikke -skille forekomme i enhver form for celledeling som innebærer ordnet fordeling av kromosomalt materiale. Høyere dyr har tre forskjellige former for slike celledelinger: Meiose I og meiose II er spesialiserte former for celledeling som oppstår under generering av kjønnsceller (egg og sæd) for seksuell reproduksjon, mitose er formen for celledeling som brukes av alle andre celler i kropp.

Meiose II

Eggløs egg blir arrestert i metafase II til befruktning utløser den andre meiotiske divisjonen. I likhet med segregeringshendelsene for mitose , separeres parene med søsterkromatider som følge av separasjonen av bivalenter i meiose I ytterligere i anafase av meiose II . I oocytter skilles den ene søsterkromatiden inn i det andre polare legemet, mens den andre holder seg inne i egget. Under spermatogenese er hver meiotisk divisjon symmetrisk slik at hver primær spermatocytt gir opphav til 2 sekundære spermatocytter etter meiose I, og til slutt 4 spermatider etter meiose II.
Meiose II-nondisjunction kan også resultere i aneuploide syndromer, men bare i mye mindre grad enn segregeringsfeil i meiose I.

Ikke -skille av søsterkromatider under mitose:
Venstre: Metafase av mitose. Kromosom står i midten i planet, den mitotiske spindelen dannes og kinetokorene til søsterkromatider fester seg til mikrotubuli.
Høyre: Anafase av mitose, hvor søster -kromatider skiller seg og mikrotubuli trekker dem i motsatte retninger.
Kromosomet vist med rødt skiller seg ikke skikkelig, søsterkromatidene henger sammen og trekkes til samme side, noe som resulterer i mitotisk ikke -kobling av dette kromosomet.

Mitose

Deling av somatiske celler gjennom mitose foregår med replikasjon av det genetiske materialet i S -fase . Som et resultat består hvert kromosom av to søsterkromatider holdt sammen på sentromeren . I anafase av mitose , søster kromatidene separere og migrere til motsatte poler celle før cellen deler seg. Nondisjunction under mitose fører til at en datter mottar begge søsterkromatider av det berørte kromosomet mens den andre får ingen. Dette er kjent som en kromatinbro eller en anafase -bro. Mitotisk nondisjunksjon resulterer i somatisk mosaikk , siden bare datterceller som stammer fra cellen der nondisjunction -hendelsen har skjedd, vil ha et unormalt antall kromosomer . Nondisjunksjon under mitose kan bidra til utvikling av noen former for kreft , f.eks. Retinoblastom (se nedenfor). Kromosomutskillelse ved mitose kan tilskrives inaktivering av topoisomerase II , kondensin eller separase . Meiotisk nondisjunksjon har blitt godt studert i Saccharomyces cerevisiae . Denne gjæren gjennomgår mitose på samme måte som andre eukaryoter . Kromosombroer oppstår når søsterkromatider holdes sammen etter replikasjon av topologisk DNA-DNA-sammenfiltring og kohesjonskomplekset . Under anafase, cohesin spaltes ved separase. Topoisomerase II og kondensin er ansvarlige for å fjerne koblinger .

Molekylære mekanismer

Sentral rolle for spindelmontasjepunktet

Den spindelenheten kontrollpunktet (SAC) er en molekylær safe-vokter mekanisme som styrer riktig kromosom segregering i eukaryote celler. SAC hemmer progresjon til anafase til alle homologe kromosomer (bivalenter eller tetrader) er riktig justert til spindelapparatet . Først da frigjør SAC sin inhibering av anafasefremmende kompleks (APC), som igjen utløser irreversibelt progresjon gjennom anafase.

Kjønnsspesifikke forskjeller i meiose

Undersøkelser av tilfeller av menneskelige aneuploidysyndromer har vist at de fleste av dem er maternelt avledet. Dette reiser spørsmålet: Hvorfor er kvinnelig meiose mer utsatt for feil? Den mest åpenbare forskjellen mellom kvinnelig oogenese og mannlig spermatogenese er langvarig arrestering av oocytter i sene stadier av profase I i mange år opptil flere tiår. Mannlige kjønnsceller derimot går raskt gjennom alle stadier av meiose I og II. En annen viktig forskjell mellom mannlig og kvinnelig meiose angår frekvensen av rekombinasjon mellom homologe kromosomer: Hos hannen er nesten alle kromosompar forbundet med minst én crossover , mens mer enn 10% av menneskelige oocytter inneholder minst en bivalent uten noen crossover -hendelse . Feil ved rekombinasjon eller upassende plassering av crossover har blitt godt dokumentert som bidragsytere til forekomsten av ikke -kobling hos mennesker.

Aldersrelatert tap av kohesinbånd

På grunn av langvarig arrestering av menneskelige oocytter kan svekkelse av sammenhengende bånd som holder sammen kromosomer og redusert aktivitet av SAC bidra til mors aldersrelaterte feil i segregeringskontroll . Den cohesin Komplekset er ansvarlig for å holde sammen søsterkromatider og gir bindingssteder for spindel vedlegg. Cohesin lastes på nylig replikerte kromosomer i oogonia under fosterutvikling. Eldre oocytter har bare begrenset kapasitet for omlasting av kohesin etter at S -fasen er fullført . Den langvarige arrestasjonen av menneskelige oocytter før meiosen er fullført, kan derfor føre til betydelig tap av kohesin over tid. Tap av kohesin antas å bidra til feil mikrotubuli - kinetokor vedlegg og kromosomsegregeringsfeil under meiotiske divisjoner.

Konsekvenser

Resultatet av denne feilen er en celle med ubalanse i kromosomer. En slik celle sies å være aneuploid . Tap av et enkelt kromosom (2n-1), der dattercellen (e) med defekten vil ha et kromosom som mangler fra et av parene, omtales som en monosomi . Å få et enkelt kromosom, der dattercellen (e) med defekten vil ha ett kromosom i tillegg til sine par, blir referert til som en trisomi . I tilfelle en aneuploidic gamete blir befruktet, kan det oppstå en rekke syndromer.

Monosomi

Den eneste kjente monosomien som er overlevende hos mennesker er Turners syndrom , der det berørte individet er monosomisk for X -kromosomet (se nedenfor). Andre monosomier er vanligvis dødelige under tidlig fosterutvikling, og overlevelse er bare mulig hvis ikke alle cellene i kroppen påvirkes i tilfelle mosaikk (se nedenfor), eller hvis det normale antallet kromosomer gjenopprettes via duplisering av det enkelt monosomiske kromosom ("kromosomredning").

Turners syndrom (X monosomi) (45, X0)

Karyotype av X -monosomi (Turners syndrom)
Denne tilstanden er preget av tilstedeværelsen av bare ett X -kromosom og ingen Y -kromosom (se nederst til høyre).

Fullstendig tap av et helt X -kromosom utgjør omtrent halvparten av tilfellene av Turners syndrom . Betydningen av begge X -kromosomer under embryonal utvikling understrekes av observasjonen at det overveldende flertallet (> 99%) av fostre med bare ett X -kromosom ( karyotype 45, X0) spontant blir avbrutt.

Autosomal trisomi

Begrepet autosomal trisomi betyr at et annet kromosom enn kjønnskromosomene X og Y er tilstede i 3 kopier i stedet for det normale tallet 2 i diploide celler.

Downs syndrom (trisomi 21)

Karyotype av trisomi 21 (Downs syndrom)
Legg merke til at kromosom 21 er tilstede i 3 kopier, mens alle andre kromosomer viser den normale diploide tilstanden med 2 kopier. De fleste tilfeller av trisomi av kromosom 21 er forårsaket av en ikke -koblingshendelse under meiose I (se tekst).

Downs syndrom , en trisomi av kromosom 21, er den vanligste uregelmessigheten av kromosomnummer hos mennesker. Flertallet av tilfellene skyldes ikke -kobling under mors meiose I. Trisomi forekommer hos minst 0,3% av nyfødte og i nesten 25% av spontane aborter . Det er den viktigste årsaken til svangerskapssvinn og er den vanligste kjente årsaken til mental retardasjon . Det er godt dokumentert at avansert morsalder er forbundet med større risiko for at meiotisk ikke -ledd kan føre til Downs syndrom. Dette kan være forbundet med langvarig meiotisk arrestasjon av menneskelige oocytter som potensielt varer i mer enn fire tiår.

Edwards syndrom (trisomi 18) og Patau syndrom (trisomi 13)

Menneskelige trisomier som er kompatible med levende fødsel, annet enn Downs syndrom (trisomi 21), er Edwards syndrom (trisomi 18) og Patau syndrom (trisomi 13). Komplette trisomier av andre kromosomer er vanligvis ikke levedyktige og representerer en relativt hyppig årsak til spontanabort. Bare i sjeldne tilfeller av mosaikk kan tilstedeværelsen av en normal cellelinje, i tillegg til den trisomiske cellelinjen, støtte utviklingen av en levedyktig trisomi av de andre kromosomene.

Kjønnskromosom aneuploidi

Begrepet sexkromosom -aneuploidi oppsummerer tilstander med et unormalt antall sex -kromosomer, dvs. andre enn XX (hunn) eller XY (mann). Formelt kan X -kromosommonosomi ( Turners syndrom , se ovenfor) også klassifiseres som en form for kjønnskromosomaneuploidi.

Klinefelters syndrom (47, XXY)

Klinefelters syndrom er den vanligste kjønnskromosomaneuploidien hos mennesker. Det representerer den hyppigste årsaken til hypogonadisme og infertilitet hos menn. De fleste tilfellene er forårsaket av feilfrihet ved paternal meiose I. Omtrent åtte prosent av individer med dette syndromet har ett ekstra X -kromosom som resulterer i karyotypen XXY. De resterende tilfellene har enten flere ekstra kjønnskromosomer (48, XXXY; 48, XXYY; 49, XXXXY), mosaikk (46, XY/47, XXY) eller strukturelle kromosomavvik.

XYY Mann (47, XYY)

Forekomsten av XYY syndrom er omtrent 1 av 800-1000 mannlige fødsler. Mange tilfeller forblir udiagnostisert på grunn av deres normale utseende og fruktbarhet, og fraværet av alvorlige symptomer. Det ekstra Y -kromosomet er vanligvis et resultat av ikke -kobling under paternal meiose II.

Trisomi X (47, XXX)

Trisomi X er en form for kjønnskromosom -aneuploidi der hunner har tre i stedet for to X -kromosomer. De fleste pasientene er bare mildt påvirket av nevropsykologiske og fysiske symptomer. Studier som undersøkte opprinnelsen til det ekstra X-kromosomet observerte at om lag 58-63% av tilfellene var forårsaket av ikke -junksjon i mors meiose I, 16-18% ved ikke-sammenslåing i mors meiose II, og de resterende tilfellene av post-zygotisk, dvs. mitotisk, ikke -skille.

Uniparental disomi

Uniparental disomi betegner situasjonen der begge kromosomene i et kromosompar arves fra samme forelder og er derfor identiske. Dette fenomenet er mest sannsynlig et resultat av en graviditet som startet som en trisomi på grunn av ikke -kobling. Siden de fleste trisomier er dødelige, overlever fosteret bare fordi det mister ett av de tre kromosomene og blir disomisk. Uniparental disomi av kromosom 15 er for eksempel sett i noen tilfeller av Prader-Willi syndrom og Angelman syndrom .

Mosaisme syndromer

Mosaisme syndromer kan skyldes mitotisk nondisjunksjon i tidlig fosterutvikling. Som en konsekvens utvikler organismen seg som en blanding av cellelinjer med ulik ploidi (antall kromosomer). Mosaisme kan være tilstede i noen vev, men ikke i andre. Berørte personer kan ha et ujevn eller assymmetrisk utseende. Eksempler på mosaicism syndromer inkluderer Pallister-Killian syndrom og Hypomelanosis of Ito .

Mosaisme i ondartet transformasjon

Tap av et tumorundertrykkende genlokus i henhold til to-treffsmodellen :
I det første treffet blir tumorsuppressorgenet på et av de to kromosomene påvirket av en mutasjon som gjør genproduktet ikke-funksjonelt. Denne mutasjonen kan oppstå spontant som en DNA -replikasjonsfeil eller kan være indusert av et DNA -skadelig middel. Det andre treffet fjerner det gjenværende kromosomet av villtype, for eksempel gjennom en mitotisk ikke-skillehendelse . Det er flere andre potensielle mekanismer for hvert av de to trinnene, for eksempel en ekstra mutasjon, en ubalansert translokasjon eller en gen -sletting ved rekombinasjon. Som et resultat av den doble lesjonen kan cellen bli ondartet fordi den ikke lenger er i stand til å uttrykke det tumorundertrykkende proteinet.

Utvikling av kreft innebærer ofte flere endringer av cellens genom ( Knudson -hypotese ). Menneskelig retinoblastom er et godt studert eksempel på en krefttype hvor mitotisk ikke -kobling kan bidra til ondartet transformasjon: Mutasjoner av RB1 -genet, som ligger på kromosom 13 og koder for tumorundertrykkende retinoblastomprotein , kan påvises ved cytogenetisk analyse i mange tilfeller av retinoblastom. Mutasjoner av RB1-locus i en kopi av kromosom 13 er noen ganger ledsaget av tap av det andre villtype-kromosomet 13 gjennom mitotisk ikke-kobling. Ved denne kombinasjonen av lesjoner mister berørte celler fullstendig uttrykket for fungerende tumorundertrykkende protein.

Diagnose

Preimplantasjon genetisk diagnose

Pre-implantasjon genetisk diagnose (PGD eller PIGD) er en teknikk som brukes til å identifisere genetisk normale embryoer og er nyttig for par som har en familiehistorie med genetiske lidelser. Dette er et alternativ for folk som velger å formere seg gjennom IVF . PGD ​​anses som vanskelig på grunn av at det er både tidkrevende og har suksessrater som bare kan sammenlignes med rutinemessig IVF.

Karyotyping

Karyotyping innebærer å utføre en fostervannsprøve for å studere cellene til et ufødt foster under metafase 1. Lysmikroskopi kan brukes til visuelt å avgjøre om aneuploidi er et problem.

Polarkroppsdiagnose

Polarkroppsdiagnose (PBD) kan brukes til å påvise maternelt avledede kromosomale aneuploidier samt translokasjoner i oocytter. Fordelen med PBD fremfor PGD er at den kan oppnås på kort tid. Dette oppnås gjennom soneboring eller laserboring.

Blastomerbiopsi

Blastomerbiopsi er en teknikk der blastomerer fjernes fra zona pellucida . Det brukes ofte til å oppdage aneuploidi. Genetisk analyse utføres når prosedyren er fullført. Ytterligere studier er nødvendig for å vurdere risikoen forbundet med prosedyren.

Livsstil/miljøfarer

Eksponering av spermatozoer for livsstils-, miljø- og/eller yrkesfare kan øke risikoen for aneuploidi. Sigarettrøyk er en kjent aneugen ( aneuploidi -induserende middel). Det er assosiert med økninger i aneuploidi fra 1,5 til 3,0 ganger. Andre studier indikerer faktorer som alkoholforbruk, yrkesmessig eksponering for benzen og eksponering for insektmidler fenvalerat og karbaryl øker også aneuploidien.

Referanser