Noonan syndrom - Noonan syndrome

Noonan syndrom
Andre navn	Mannlig Turners syndrom, Noonan – Ehmke syndrom, Turner-lignende syndrom, Ullrich – Noonan syndrom
En 12 år gammel jente med Noonan syndrom. Typisk hals med netting . Dobbel strukturell kurve med ribbeformasjon.
Spesialitet	Medisinsk genetikk , pediatri
Symptomer	Svakt uvanlige ansiktstrekk, kort høyde, medfødt hjertesykdom , blødningsproblemer, skjelettmisdannelser
Komplikasjoner	Leukemi
Vanlig start	Tilstede ved fødselen
Typer	Type 1 til 6
Årsaker	Genetisk mutasjon ( autosomal dominant )
Diagnostisk metode	Mistenkes basert på symptomer, bekreftet med genetisk testing
Differensialdiagnose	Kardiofaciokutant syndrom , Turners syndrom , Costellosyndrom , nevrofibromatose type 1
Behandling	Basert på symptomene
Medisinering	Veksthormon
Prognose	Avhenger av alvorlighetsgraden av hjerteproblemer
Frekvens	1 av 100 (1 av 2000 alvorlig sykdom)

Noonan syndrom ( NS ) er en genetisk lidelse som kan ha mildt uvanlige ansiktstrekk, kort høyde, medfødt hjertesykdom , blødningsproblemer og skjelettmisdannelser. Ansiktsfunksjoner inkluderer øyne med store mellomrom , lyse øyne, svake ører , en kort nakke og en liten underkjeven . Hjerteproblemer kan omfatte lungeklaffstenose . Den brystbenet kan enten rage ut eller bli senket , mens ryggraden kan være unormalt buet . Intelligens i syndromet er ofte normalt. Komplikasjoner av NS kan omfatte leukemi .

En rekke genetiske mutasjoner kan resultere i Noonan syndrom. Tilstanden kan arves fra en persons foreldre som en autosomal dominerende tilstand eller oppstå som en ny mutasjon. Noonan syndrom er en type RASopati , den underliggende mekanismen som innebærer overaktivering i RAS/MAPK cellesignalveien . Diagnosen kan mistenkes basert på symptomer, medisinsk bildebehandling og blodprøver. Bekreftelse kan oppnås med genetisk testing .

Ingen kur mot NS er kjent. Behandlingen er basert på symptomene og de underliggende problemene, og ekstra støtte i skolen kan være nødvendig. Veksthormonbehandling i barndommen kan øke den berørte personens siste høyde. Langsiktige resultater avhenger vanligvis av alvorlighetsgraden av hjerteproblemer.

Anslagsvis 1 av 1000 mennesker er mildt rammet av NS, mens omtrent 1 av 2000 har en mer alvorlig form for tilstanden. Hanner ser ut til å bli rammet oftere enn kvinner. Tilstanden ble først beskrevet i 1883 og ble oppkalt etter amerikanske pediatrisk kardiolog Jacqueline Noonan , som beskrevet flere tilfeller i 1963.

Tegn og symptomer

Unormale trekk ved Noonan syndrom i en alder av 3 måneder: Legg merke til øyenbrynets skrå og venstre øyelokk som faller.

Unormale trekk ved Noonan syndrom i en alder av 3 måneder: Legg merke til det lavt sett, bakre roterte og unormalt formede øret.

De vanligste tegnene som fører til diagnosen Noonan syndrom er unike ansiktsegenskaper og muskuloskeletale trekk. Ansiktsegenskapene er mest fremtredende i barndommen, og blir mindre synlige med alderen hos mange mennesker med Noonan syndrom.

Hode

Noen av de karakteristiske trekk ved Noonan syndrom inkluderer et stort hode med overflødig hud på baksiden av nakken, lav hårlinje i nakken, høy hårfeste foran på hodet, trekantet ansiktsform, bred panne og en kort , vevet hals.

I øynene er hypertelorisme (vidt sett øyne) en avgjørende egenskap som finnes hos 95% av mennesker med Noonan syndrom. Dette kan være ledsaget av epicanthal folder (ekstra hudfold i det indre øyehjørnet), ptosis (hengende øyelokk), proptosis (bulende øyne), strabismus (innover eller utadvendt øyne), nystagmus (rykende bevegelse) av øynene) og brytningsfeil.

Nesen kan være liten, bred og vendt opp.

Utviklingen av ørene og hørselssystemet kan påvirkes hos mennesker med Noonans syndrom. Dette kan resultere i lav-sett ører (i over 90%), bakover rotert ører (over 90%), tykk helix (ytre kant) av øret (over 90%), ufullstendig bretting av ører, kronisk otitis media (øreinfeksjoner ) og hørselstap.

Munnutvikling kan også påvirkes ved Noonan syndrom. Dette kan resultere i dypt rillet philtrum (toppleppelinje) (over 90%), mikrognathia (underdimensjonert underkjeven), høy buet gane, artikulasjonsvansker (tennene står ikke i kø) som kan føre til tannproblemer. I likhet med de muskulære manifestasjonene ovenfor, kan det observeres dårlig tunge kontroll i munnen.

Hud

Hudtegn og symptomer ved Noonan syndrom inkluderer lymfødem (lymfehevelse i ekstremiteter), dannelse av keloider , overdreven arrdannelse, hyperkeratose (overutvikling av ytre hudlag), pigmentert nevi (mørkt pigmenterte hudflekker) og bindevevssykdom .

Muskel -skjelett

Unormaliteter i lemmer og ekstremiteter kan forekomme ved Noonan syndrom. Dette kan manifestere seg som fingre med en stump ende, ekstra polstring på fingre og tær, ødem på baksiden av hendene og føttene og cubitus valgus (bred bærevinkel på albuene).

For kort vekst, er veksthormon noen ganger kombinert med IGF-1 (eller som et alternativ, IGF-1 som frittstående) kan brukes for å oppnå en økt høyde/slutthøyde raskere. Den endelige voksenhøyden til personer med Noonan syndrom er ca 161–167 cm hos menn og 150–155 cm hos kvinner, som nærmer seg den nedre grensen for det normale.

Spinal abnormiteter kan være tilstede opptil 30% av tiden, og dette kan kreve kirurgi for å korrigere i over 60% av disse tilfellene. Andre muskuloskeletale manifestasjoner ved Noonan syndrom er assosiert med udifferensierte bindevevsforstyrrelser som kan være forbundet med leddkontrakturer (tetthet) eller felles hypermobilitet (løshet). Ytterligere faktorer kan forekomme i form av vinging av skulderbladet, skoliose, brystbenprominens (pectus carinatum), brystbendepresjon (pectus excavatum). Muskelavvik kan oppstå som hypotoni (lav muskeltonus), noe som kan føre til lordose (økt hule i ryggen) på grunn av dårlig magemuskeltonus.

Hjerte

Noonan syndrom er den nest vanligste syndromiske årsaken til medfødt hjertesykdom. Dette innbefatter pulmonal klaffestenose (50-60%), atrial septumdefekter (10-25%), ventrikulær septumdefekter (5-20%) og hypertrofisk kardiomyopati (12-35%).

Lunger

Begrensende lungefunksjon er rapportert hos noen mennesker.

Mage -tarm

En rekke forskjellige gastrointestinale (GI) symptomer har vært assosiert med Noonan syndrom. Disse inkluderer svelgevansker , lav tarmmotilitet, gastroparese (forsinket tømming av magen), tarmmalrotasjon og hyppig eller kraftig oppkast . Disse fordøyelsesproblemene kan føre til redusert appetitt , manglende evne til å trives fra barndommen til puberteten (75%), og noen ganger behovet for et fôringsrør.

Genitourinary system

Hos noen menn med Noonan syndrom faller ikke testikler ned ( kryptorkidisme ).

Sirkulasjon

Lymfatiske anomalier, inkludert posterior cervical hygroma ( webbed hals) og lymfødem, kan forekomme hos mennesker med Noonan syndrom.

En rekke blødningsforstyrrelser har vært assosiert med Noonan syndrom, disse inkluderer trombocyttdysfunksjon, blodproppsforstyrrelser , delvis mangel på faktor VIII : C, delvis mangel på faktor XI : C, delvis mangel på faktor XII : C og ubalanse i plasminogen aktivatorinhibitor type-1 (PAI-1) og vevsplasminogenaktivator (t-PA) aktivitet. Det har vært assosiert med Von Willebrands sykdom , amegakaryocytisk trombocytopeni (lavt antall blodplater), forlenget aktivert delvis tromboplastintid , kombinerte koagulasjonsdefekter . Når de er tilstede, kan disse Noonan-syndromene som følger med lidelser være assosiert med en disposisjon for lett å få blåmerker eller blødning.

Nevrologisk

Noen ganger kan Chiari misdannelse (type 1) forekomme, noe som kan føre til hydrocephalus . Beslag er også rapportert.

Årsaker

NS arves vanligvis i et autosomalt dominant mønster med variabelt uttrykk.

Tilbakefall hos søsken og tilsynelatende overføring fra foreldre til barn har lenge antydet en genetisk defekt med autosomal dominant arv og variabelt uttrykk. Mutasjoner i Ras / mitogenaktiverte proteinkinase -signalveier er kjent for å være ansvarlig for omtrent 70% av NS -tilfellene.

Personer med NS har opptil 50% sjanse for å overføre det til sine avkom. Det faktum at en berørt forelder ikke alltid er identifisert for barn med NS, antyder flere muligheter:

1. Manifestasjoner kan være så subtile at de ikke blir gjenkjent ( variabel ekspressivitet )
2. NS er heterogen , og består av mer enn én lignende tilstand av forskjellige årsaker, og noen av disse er kanskje ikke arvelige.
3. En høy andel tilfeller kan representere nye, sporadiske mutasjoner .

Heterozygote mutasjoner i NRAS , HRAS , BRAF , SHOC2 , MAP2K1 , MAP2K2 og CBL har også vært assosiert med en mindre prosentandel av NS og relaterte fenotyper.

En tilstand kjent som " neurofibromatosis - Noonan syndrom " er assosiert med neurofibromin .

Diagnose

NS kan bekreftes genetisk ved tilstedeværelse av noen av de kjente mutasjonene som er oppført ovenfor. Til tross for identifisering av 14 årsakssammenhengende gener, vil fraværet av en kjent mutasjon ikke utelukke diagnosen, da flere ennå-uoppdagede gener kan forårsake NS. Dermed er diagnosen NS fortsatt basert på kliniske trekk. Med andre ord, det lages når en lege føler at en person har nok av funksjonene til å garantere etiketten. De viktigste verdiene for å stille en genetisk diagnose er at det veileder ytterligere medisinske og utviklingsmessige evalueringer, det utelukker andre mulige forklaringer på funksjonene, og det tillater mer nøyaktige gjentagelsesrisikoestimater. Når flere genotype-fenotype-korrelasjonsstudier blir utført, vil en positiv genetisk diagnose hjelpe klinikeren til å være klar over mulige anomalier som er spesifikke for den bestemte genmutasjonen. For eksempel ses en økning i hypertrofisk kardiomyopati hos mennesker med en mutasjon av KRAS og det er økt risiko for juvenil myelomonocytisk leukemi for en mutasjon av PTPN11 . I fremtiden kan studier føre til en målrettet behandling av NS -symptomer som avhenger av hvilken genetisk mutasjon en person har.

Før fødselen

Fødselsfunksjoner som kan få leger til å vurdere en diagnose av Noonan syndrom inkluderer cystisk hygrom, økt nukal transluens, pleural effusjon og ødem.

Differensialdiagnose

Selv om Turners syndrom har likheter med nyre -anomalier og utviklingsforsinkelse, finnes Turners syndrom bare hos kvinner og uttrykker ofte annerledes. Ved Turners syndrom er det en lavere forekomst av forsinkelser i utviklingen, venstresidige hjertefeil er konstante og forekomsten av nyrefunksjoner er mye lavere.

Andre RASopatier

• Watson syndrom - Watson syndrom har en rekke lignende egenskaper med Noonans syndrom som kort statur, lungeventilstenose, variabel intellektuell utvikling og hudpigmentendringer.
• Kardiofaciokutant (CFC) syndrom - CFC syndrom er veldig likt Noonans syndrom på grunn av lignende hjerte- og lymfatiske egenskaper. Imidlertid er intellektuell funksjonshemming og gastrointestinale problemer ved CFC -syndrom ofte mer alvorlige og uttalte.  
• Costellosyndrom - I likhet med CFC -syndrom har Costellos syndrom overlappende funksjoner med Noonans syndrom. Tilstandene kan imidlertid skille seg ut fra deres genetiske årsak.
• Neurofibromatosis 1 (NF1)
• Williams syndrom

Ledelse

Behandlingen varierer avhengig av komplikasjoner, men har en tendens til å være ganske standard, noe som gjenspeiler behandlingen av befolkningen generelt. Retningslinjer for ledelse, delt på systemer, inkludert generelle, utviklingsmessige, tannlege, vekst og fôring, kardiovaskulære, audiologiske, hematologiske, nyre- og skjelettmessige, som redegjør for handlinger som skal utføres ved diagnose, etter diagnose og hvis symptomatiske, har blitt publisert av en amerikaner konsortium.

Spesielt ligner behandling av kardiovaskulære komplikasjoner den for den generelle befolkningen, og behandling av blødningsdiatese styres av den spesifikke faktormangel eller blodplateaggregering.

• Nevropsykologisk testing anbefales for å finne styrker og utfordringer for å skreddersy støtte som trengs for skole og karriere.
• Tilpasning av utdanningen, for eksempel en individualisert utdanningsprogram, er noen ganger nødvendig for barn i skolealder.
• Logopedi hvis tale- og artikulasjonsproblemer er tilstede
• Fysioterapi og ergoterapi for grov- og finmotoriske forsinkelser
• Hypotoni og motoriske vansker påvirker ofte håndskriften. Tilpasninger for å redusere krav til håndskrift vil forbedre ytelsen og spare langsiktig håndfunksjon.
• Periodisk oppfølging og livslang overvåking av abnormiteter som finnes i ethvert system, spesielt det kardiovaskulære systemet, anbefales.

Anestesi risiko

Selv om noen få mennesker med Noonan syndrom har blitt rapportert å utvikle ondartet hypertermi , er genmutasjonen av sykdommer som er kjent for å være assosiert med ondartet hypertermi forskjellig fra Noonans syndrom.

Prognose

Levetiden til mennesker med Noonans syndrom kan være lik befolkningen generelt, men Noonan syndrom kan være forbundet med flere helsemessige forhold som kan bidra til dødelighet. Den største bidragsyteren til dødelighet hos personer med Noonan syndrom er komplikasjoner av kardiovaskulær sykdom. Prognosen er derfor i stor grad avhengig av tilstedeværelse eller fravær av hjertesykdom, samt type og alvorlighetsgrad av sykdommen (hvis sykdom er tilstede). Spesielt er Noonan syndrom med hypertrofisk kardiomyopati assosiert med økt dødelighet.

Historie

Det eldste kjente tilfellet av NS, beskrevet i 1883 av Kobylinski

Jacqueline Noonan praktiserte som pediatrisk kardiolog ved University of Iowa da hun la merke til at barn med en sjelden type hjertefeil, valvulær pulmonal stenose , ofte hadde et karakteristisk fysisk utseende, med kort vekst , halssnekke , brede øyne og lavt mellomrom -satte ører . Både gutter og jenter ble påvirket. Disse egenskapene ble noen ganger sett kjøre i familier, men var ikke forbundet med grove kromosomavvik . Hun studerte 833 mennesker med Noonan syndrom på klinikken for medfødt hjertesykdom, på jakt etter andre medfødte abnormiteter, og presenterte i 1963 en artikkel: "Assosierte ikke-hjerte misdannelser hos barn med medfødt hjertesykdom". Dette beskrev 9 barn som i tillegg til medfødt hjertesykdom hadde karakteristiske ansiktstrekk, deformiteter i brystet og kort statur.

Dr. John Opitz, en tidligere student ved Dr. Noonan, begynte først å kalle tilstanden "Noonan syndrom" da han så barn som så ut som de som Dr. Noonan hadde beskrevet. Dr. Noonan produserte et papir med tittelen "Hypertelorism with Turner Phenotype" i 1968 hvor hun studerte 19 pasienter som viste symptomer som indikerer Noonans syndrom. I 1971, på Symposium of Cardiovascular defects, ble navnet 'Noonan syndrom' offisielt anerkjent.

Referanser

Eksterne linker