PDE5-hemmer - PDE5 inhibitor

Kjemisk struktur av sildenafil (Viagra), den prototypiske PDE5-hemmeren

En fosfodiesterase type 5-hemmer ( PDE5-hemmer ) er et vasodilaterende medikament som virker ved å blokkere den nedbrytende virkningen av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5) på syklisk GMP i glatte muskelcellene i blodårene som forsyner forskjellige vev. Disse stoffene utvider corpora cavernosa av penis , noe som letter ereksjon med seksuell stimulering, og brukes i behandlingen av erektil dysfunksjon (ED). Sildenafil var den første effektive orale behandlingen tilgjengelig for ED. Fordi PDE5 også er til stede i glatt muskulatur i veggene i arterioles i lungene , er sildenafil og tadalafil FDA-godkjent for behandling av pulmonal hypertensjon . Fra og med 2019 blir de bredere kardiovaskulære fordelene med PDE5-hemmere verdsatt.

Medisinsk bruk

Fosfodiesterase-5 (PDE5) -hemmere som sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) og vardenafil (Levitra) er klinisk indisert for behandling av erektil dysfunksjon . Sildenafil og tadalafil er også indisert for behandling av noen undertyper av pulmonal hypertensjon , mens tadalafil også er lisensiert for behandling av godartet prostatahyperplasi .

PDE5-hemmere har blitt brukt som andrelinjebehandling i alvorlige tilfeller av Raynaud-fenomen når det er relatert til systemisk sklerose i henhold til retningslinjene for European Society for Vascular Medicine.

Sildenafil, den prototypiske PDE5-hemmeren, ble opprinnelig oppdaget under søket etter en ny behandling for angina . Studier i 2002 utforsket potensialet for å øke neurogenesen etter hjerneslag , men kliniske bevis for fordel ved cerebrovaskulære sykdommer mangler for tiden.

Kontraindikasjoner

PDE5-hemmere er kontraindisert innen 24 timer (eller 48 timer med tadalafil) etter inntak av alfablokkere , oppløselig guanylatcyklasestimulatorer eller nitratmedisiner som isosorbidmononitrat eller isosorbiddinitrat . Samtidig bruk av disse medisinene kan føre til livstruende lavt blodtrykk . PDE5-hemmere er også kontraindisert hos pasienter med tidligere ikke -arteritisk anterior iskemisk optisk nevropati og arvelige øyesykdommer.

Til tross for innledende bekymringer for uønskede kardiovaskulære hendelser hos pasienter som foreskrev PDE5-hemmere, har flere langtidsstudier fastslått sikkerheten til legemidlene hos både friske pasienter og pasienter med kardiovaskulære risikofaktorer.

Bivirkninger

Alle PDE5-hemmere tolereres generelt godt. Forekomsten av bivirkninger eller bivirkninger med PDE5-hemmere avhenger av dose og type middel. Hodepine er en svært vanlig bivirkning, som forekommer hos> 10% av pasientene. Andre vanlige bivirkninger inkluderer: svimmelhet, rødme, dyspepsi , nesestopp eller rhinitt. Ryggsmerter og muskelsmerter er også vanligere hos pasienter som tar tadalafil.

I 2007 kunngjorde den amerikanske mat- og medikamentadministrasjonen (FDA) at en advarsel om mulig plutselig hørselstap vil bli lagt til stoffetiketter av PDE5-hemmere.

Siden 2007 har det vært bevis som tyder på at PDE5-hemmere kan forårsake fremre optisk nevropati , selv om den absolutte risikoøkningen er liten.

Til slutt er det bekymringer for at PDE5-hemmere kan øke risikoen for nyfødtedødelighet hos gravide kvinner, og studier som undersøker bruk av legemidlene for fosterets vekstbegrensning er suspendert.

Narkotikahandel

PDE5-hemmere metaboliseres primært av cytokrom P450- enzymsystemet, spesielt CYP3A4 . Potensialet eksisterer for uønskede legemiddelinteraksjoner med andre legemidler som hemmer eller induserer CYP3A4, inkludert hiv-proteasehemmere , ketokonazol og itrakonazol , selv om samtidig administrering ikke har vært knyttet til endringer i sikkerhet eller effekt av begge midlene. Kombinasjon med nitrovasodilatorer som nitroglyserin og PETN er kontraindisert fordi potensielt livstruende hypotensjon kan forekomme. PDE5-hemmere interagerer ikke synergistisk med andre antihypertensiva .

Eksempler

Tadalafil STADA Pharma - T20 - 20 mg

PDE5-hemmerhistorien begynner med arbeidet til den britiske legen og fysiologen Henry Hyde Salter, som i 1886 la merke til at hans astmasymptomer ble lettere etter å ha drukket en sterk kopp kaffe. Vi vet nå at dette skyldtes bronkodilatatoregenskapene til koffein , en ikke-selektiv, om enn svak, PDE5-hemmer. I 1986 startet Pfizer- forskere ved Sandwich, Storbritannia , preklinisk arbeid med utvikling av en PDE5-hemmer (senere kjent som sildenafilcitrat ) for behandling av angina .

Sildenafil , tadalafil , vardenafil og avanafil er de viktigste agentene som markedsføres globalt, selv om mirodenafil , udenafil og lodenafil er tilgjengelig i noen land. Andre midler med svake PDE5-hemmende egenskaper inkluderer Zaprinast og icariin .

Selv om alle PDE5-hemmere har samme virkningsmekanisme, har hvert middel ulik farmakokinetikk og farmakodynamikk som påvirker hvor raskt den virker, hvor lenge effekten varer og bivirkningene. Spesielt, selv om alle PDE5-hemmere fortrinnsvis hemmer PDE5, påvirker graden de også hemmer andre fosfodiesteraser deres bivirkningsprofil. For eksempel hemmer sildenafil også PDE6 som er tilstede i øyets netthinne ; denne reaksjonen antas å være ansvarlig for de midlertidige visuelle endringene som noen pasienter som bruker sildenafil opplever. Tilsvarende hemmer tadalafil også PDE11 som er tilstede i prostata, selv om det ikke er rapportert noen effekter på fertilitet. Selv om midler mer selektive for PDE5 var under utvikling, har disse studiene blitt suspendert, sannsynligvis på grunn av metning av markedet med introduksjon av midler med store kardiovaskulære fordeler, som SGLT2-hemmere og endotelinreseptorantagonister .

Ikke desto mindre gjennomgår PDE5-hemmere som allerede er markedsført for erektil dysfunksjon og pulmonal arteriell hypertensjon under flere forhold som resistent hypertensjon , hjerteinfarkt , hjertesvikt , intermitterende claudication , Raynauds fenomen , kronisk nyresykdom og diabetes mellitus på grunn av vår større forståelse av deres brede fysiologiske egenskaper.

Virkningsmekanismen

En del av den fysiologiske prosessen med vasodilatasjon involverer frigjøring av nitrogenoksid (NO) av vaskulære endotelceller som deretter diffunderer til nærliggende vaskulære glatte muskelceller. Der aktiverer NO løselig guanylatsyklase som omdanner guanosintrifosfat (GTP) til syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), den viktigste effektoren til systemet. I penis fører for eksempel NO-frigjøring ved høye nivåer fra endotelceller og penisnerver under seksuell stimulering til avslapning av den glatte vaskulaturen i corpus cavernosum , forårsaker vasokongestion og en vedvarende ereksjon.

PDE5-hemmere forlenger virkningen av cGMP ved å hemme nedbrytningen av enzymet PDE5, som finnes i hele kroppen. I penis potenserer PDE5-hemmere effekten av cGMP for å forlenge ereksjon og øke seksuell tilfredshet. Imidlertid forårsaker PDE5-hemmere ikke ereksjoner uten seksuell stimulering.

I tillegg til deres hemodynamiske effekter, har det også vist seg at PDE5-hemmere har antiinflammatoriske, antioksidante, antiproliferative og metabolske egenskaper i flere eksperimenter. Imidlertid er det behov for større og langsiktige studier for å fastslå effektiviteten og sikkerheten sammenlignet med andre medisiner ved andre sykdommer.

Se også

Referanser

Videre lesning