Peroksisom proliferator -aktivert reseptor alfa - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Peroksisomproliferator-aktivert reseptor alfa ( PPAR-α ), også kjent som NR1C1 ( atomreseptor -underfamilie 1, gruppe C, medlem 1), er et kjernefysisk reseptorprotein som hos mennesker er kodet av PPARA- genet . Sammen med peroxisome proliferator-aktivert reseptordelta og peroxisome proliferator-aktivert reseptor gamma , er PPAR-alfa en del av underfamilien til peroxisome proliferator-aktiverte reseptorer . Det var det første medlemmet av PPAR -familien som ble klonet i 1990 av Stephen Green og har blitt identifisert som kjernefysisk reseptor for en mangfoldig klasse av gnagerhepatokreftfremkallende stoffer som forårsaker spredning av peroksisomer .
Uttrykk
PPAR-α aktiveres først og fremst gjennom ligandbinding. Endogene ligander inkluderer fettsyrer som arakidonsyre så vel som andre flerumettede fettsyrer og forskjellige fettsyreavledede forbindelser, slik som visse medlemmer av 15-hydroksyikosatetraensyrfamilien til arakidonsyremetabolitter, f.eks. 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE, og 15 (S) -HpETE og 13-hydroxyoctadecadienoic acid , en linolsyre metabolitt. Syntetiske ligander inkluderer fibratmedisinene , som brukes til å behandle hyperlipidemi , og et mangfoldig sett med insektmidler, ugressmidler, myknere og organiske løsningsmidler som kollektivt kalles peroksisomproliferatorer.
Funksjon
PPAR-α er en transkripsjonsfaktor og en viktig regulator av lipidmetabolismen i leveren. PPAR-alfa aktiveres under energimangel og er nødvendig for ketogenese , en viktig adaptiv respons på langvarig faste. Aktivering av PPAR-alfa fremmer opptak, utnyttelse og katabolisme av fettsyrer ved oppregulering av gener som er involvert i fettsyretransport, fettsyrebinding og aktivering, og peroksisomal og mitokondriell fettsyre β-oksidasjon .
Fordeling av vev
Uttrykk av PPAR-α er høyest i vev som oksiderer fettsyrer med en rask hastighet. Hos gnagere finnes de høyeste mRNA- ekspresjonsnivåene av PPAR-alfa i lever og brunt fettvev, etterfulgt av hjerte og nyre. Lavere PPAR-alfa ekspresjonsnivåer finnes i tynne og tykktarmen, skjelettmuskulaturen og binyrene. Human PPAR-alfa ser ut til å bli uttrykt mer likt blant forskjellige vev, med høyt uttrykk i lever, tarm, hjerte og nyre.
Knockout -studier
Studier med mus som mangler funksjonell PPAR-alfa indikerer at PPAR-α er avgjørende for induksjon av peroksisomproliferasjon av et mangfoldig sett med syntetiske forbindelser referert til som peroksisomproliferatorer. Mus som mangler PPAR-alfa har også en nedsatt respons på faste, preget av store metabolske forstyrrelser, inkludert lave plasmanivåer av ketonlegemer , hypoglykemi og fettlever .
Farmakologi
PPAR-α er det farmasøytiske målet for fibrater , en klasse medisiner som brukes i behandlingen av dyslipidemi. Fibrerer senker effektivt triglyserider i serum og øker serum HDL -kolesterolnivået. Selv om kliniske fordeler med fibratbehandling er observert, er de samlede resultatene blandede og har ført til forbehold om den brede anvendelsen av fibrater for behandling av koronar hjertesykdom , i motsetning til statiner . PPAR-alfa-agonister kan ha terapeutisk verdi for behandling av alkoholfri fettleversykdom . PPAR-alfa kan også være et virkested for visse antikonvulsiva midler .
Målgener
PPAR-α styrer biologiske prosesser ved å endre uttrykket for et stort antall målgener. Følgelig er den funksjonelle rollen til PPAR-alfa direkte relatert til den biologiske funksjonen til dens målgener. Studier av profilering av genuttrykk har indikert at PPAR-alfa-målgener teller i hundrevis. Klassiske målgener av PPAR-alfa inkluderer PDK4 , ACOX1 og CPT1 . Analyse av genuttrykk med lav og høy gjennomstrømning har gjort det mulig å lage omfattende kart som illustrerer PPAR-alfas rolle som hovedregulator for lipidmetabolisme via regulering av mange gener som er involvert i ulike aspekter av lipidmetabolismen. Disse kart som er konstruert for muselever og human lever , sette PPAR-alfa i sentrum av et regulatorisk nav påvirker fettsyreopptak og intracellulær binding, mitokondrial β-oksidasjon og peroksisom fettsyre oksidasjon, ketogenese , triglyceride turnover, glukoneogenese , og galle syntese /sekresjon.
Interaksjoner
PPAR-α har vist seg å samhandle med:
Se også
Referanser
Videre lesning
- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Sammenlignende analyse av genregulering av transkripsjonsfaktoren PPARalpha mellom mus og menneske" . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . doi : 10.1371/journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
- Berger J, Moller DE (2002). "Handlingsmekanismene til PPAR". Annu. Pastor Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146/annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). "Peroxisome proliferator-aktiverte reseptorer i kutan biologi". Br. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046/j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
- Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). "Peroxisome proliferator-aktiverte reseptor alfa-målgener". Celle. Mol. Life Sci . 61 (4): 393–416. doi : 10.1007/s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
- van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). "Peroxisome proliferator-active receptor (PPAR) -alfa: et farmakologisk mål med en lovende fremtid". Pharm. Res . 21 (9): 1531–8. doi : 10.1023/B: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
- Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). "Sortering av rollene til PPAR alfa i energimetabolisme og vaskulær homeostase" . J. Clin. Invester . 116 (3): 571–80. doi : 10.1172/JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
- Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Menneskelige og rotteperoksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) viser lignende vevsdistribusjon, men ulik respons på PPAR -aktivatorer". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 51 (3–4): 157–66. doi : 10.1016/0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
- Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). "Den foreldreløse atomhormonreseptoren LXR alfa samhandler med den peroksisomproliferatoraktiverte reseptoren og hemmer peroksisomproliferatorsignalering" . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189–92. doi : 10.1074/jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
- Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Kloning og identifisering av rotte deoksyuridintrifosfatase som en hemmer av peroksisomproliferator-aktivert reseptor alfa" . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074/jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
- Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). "Peroxisome proliferator-aktiverte reseptorer: strukturer og funksjon". Ann. NY Acad. Sci . 804 : 252–65. doi : 10.1111/j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
- Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, en steroid/nukleær reseptorassosiert koaktivator som er relatert til SRC-1 og TIF2" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (16): 8479–84. Bibcode : 1997PNAS ... 94.8479L . doi : 10.1073/pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
- Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 fungerer som en koaktivator for den peroksisomproliferatoraktiverte reseptoren alfa" . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074/jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
- Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Uttrykk for peroksisomproliferator-aktivert reseptor alfa (PPAR alfa) i primære kulturer av humane vaskulære endotelceller". Biochem. Biofys. Res. Kommun . 246 (2): 370–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "En regulerende rolle for RIP140 i aktivering av kjernefysiske reseptorer" . Mol. Endokrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210/reparasjon.12.6.0123 . PMID 9626662 .
- Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Karakterisering av Brx, et nytt Dbl -familiemedlem som modulerer østrogenreseptorvirkning" . Onkogen . 16 (19): 2513–26. doi : 10.1038/sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
- Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). "TRAP220-komponenten i et skjoldbruskhormonreseptorassosiert protein (TRAP) koaktivatorkompleks interagerer direkte med kjernefysiske reseptorer på en ligandavhengig måte" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (14): 7939–44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . doi : 10.1073/pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
- Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). "Aktivering av proliferatoraktiverte reseptorer alfa og gamma induserer apoptose av humane monocyttavledede makrofager" . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074/jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
- Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Peroksisom proliferator-aktivert reseptor alfa-isoformmangel fører til progressiv dyslipidemi med seksuelt dimorf fedme og steatose" . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577–85. doi : 10.1074/jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
- Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Kjernefysisk reseptorbindingsfaktor-1 (NRBF-1), et protein som interagerer med et bredt spekter av nukleære hormonreseptorer". Gene . 221 (2): 225–33. doi : 10.1016/S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Omfattende analyse av PPARalfa-avhengig regulering av hepatisk lipidmetabolisme ved uttrykksprofilering" . PPAR Res . 2007 : 1–13. doi : 10.1155/2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Denne artikkelen inneholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i offentlig regi .